Tratamiento actual de las dislipemias

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1 Tratamiento actual de las dislipemias Autor Dr. José Luis Cacharrón Médico Especialista en Cardiología. Jefe de la Sección Eco-Doppler-Cardíaco. Policlínica Bancaria. III Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Profesor Adjunto de Cardiología. Universidad del Salvador

2 Tratamiento actual de las dislipemias INDICE INTRODUCCIÓN ESTATINAS: Propiedades farmacodinámicas Propiedades farmacocinéticas Reacciones adversas Precauciones Indicaciones terapéuticas RESINAS DE INTERCAMBIO Propiedades farmacodinámicas Propiedades farmacocinéticas Reacciones adversas Indicaciones terapéuticas FIBRATOS Propiedades farmacodinámicas Propiedades farmacocinéticas Reacciones adversas Interacciones Farmacológicas: Indicaciones terapéuticas Indicaciones terapéuticas ACIDO NICOTÍNICO: Propiedades farmacodinámicas Propiedades farmacocinéticas Reacciones adversas Indicaciones terapéuticas EZETIMIBE: Propiedades farmacodinámicas Propiedades farmacocinéticas Reacciones adversas Indicaciones terapéuticas NUEVOS FRONTERAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS CONCLUSIONES: BIBLIOGRAFÍA SUGERIDA

3 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 INTRODUCCIÓN Las dislipemias son alteraciones cualitativas y cuantitativas en los diversos grupos de lipoproteínas plasmáticas. Cada grupo de ellas participa en distintos pasos del transporte sanguíneo de lípidos y se caracteriza por su diferente contenido relativo de colesterol libre o esterificado, triglicéridos y fosfolípidos, y por su constitución proteica. La importancia del estudio de los fármacos que modifican el metabolismo lipídico radica en el mayor conocimiento actual sobre la relación entre el colesterol plasmático y la aparición de enfermedad ateroesclerótica coronaria. Los resultados de los ensayos clínicos, de prevención primaria y secundaria, han demostrado que el uso de fármacos hipolipemiantes se asocia con una reducción significativa del riesgo de eventos coronarios, lo que produce una disminución de la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Las dislipemias primarias son aquellas que se deben a alteraciones genéticas que afectan a las apoproteínas, a las enzimas que intervienen en su metabolismo (Lipoproteina Lipasa LPL, Lipasa Hepática LH, Lecitina colesterol aciltransferasa LCAT) o a los receptores celulares de las lipoproteínas circulantes. Las dislipemias secundarias se producen por alteraciones adquiridas en la funcionalidad de algunos de estos componentes, por efecto del tipo de alimentación o bien de patologías subyacentes. Durante el período postprandial, el catabolismo de los quilomicrones (Q) se realiza por la LPL del endotelio vascular y requiere de apoc-ii que adquiere de la circulación proveniente de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). El aumento de quilomicrones por déficit genético es muy raro, pero más raro aún es la que se debe a un déficit de apoc-ii. Es más frecuente, en cambio, el descenso en la actividad de la LPL, por hipoinsulinemia o por resistencia insulínica, hechos que se asocian con aumento de los triglicéridos en forma menos severa. Cuando la LPL degrada los quilomicrones, se producen partículas remanentes que recibieron apoe de las HDL circulantes. Estos remanentes son reconocidos por receptores específicos hepáticos, en forma variable en función de la isoforma de apoe que presenta el paciente (homocigotos para apo E2, E3 o E4). En los homocigotos para apo E2, suele presentarse una muy marcada acumulación de lipoproteínas remanentes ante situaciones clínicas asociadas a mayor producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (obesidad y diabetes) o con una actividad reducida de los receptores hepáticos que reconocen las IDL o proteínas intermedias y lipoproteínas de baja densidad (LDL) (hipotiroidismo). La producción de las VLDL depende de la tasa de secreción de su apoproteína estructural y del aporte al hepatocito de ácidos grasos, glucosa, colesterol endógeno y exógeno y del alcohol. La hiperproducción de VLDL es una forma común en algunas dislipemias primarias o secundarias como diabetes y alcoholismo

4 Tratamiento actual de las dislipemias Los triglicéridos de las VLDL son hidrolizados por la LPL, formándose las IDL, la mayoría de las cuales son eliminadas por el hígado. Normalmente, una fracción de IDL sufre una hidrólisis adicional de sus triglicéridos por la lipasa hepática, generando las LDL. Estas partículas son reconocidas por los receptores hepáticos con menor afinidad que las IDL, lo que prolonga su vida media plasmática, hecho similar al observado en la menopausia. Los trastornos genéticos (Hipercolesterolemia familiar homocigota o heterocigota) o funcionales (hipotiroidismo) del receptor hepático, se caracterizan por elevaciones importantes de LDL y enfermedad vascular precoz. Las partículas de LDL, son muy heterogéneas en tamaño y contenido lipídico, además de su baja afinidad por sus receptores fisiológicos, por lo que son tomadas por los monocitos-macrófagos del endotelio vascular y son elementos importantes en el proceso aterogénico. Las lipoproteínas HDL, responsables del transporte reverso del colesterol al hígado desde los tejidos periféricos para su eliminación, se forman por la degradación de VLDL. Ante un déficit en el catabolismo de las VLDL, el pool de HDL será menor y por lo tanto el colesterol-hdl estará disminuido. Por alguno de estos mecanismos o por alteraciones genéticas de su proteína específica estructural, la mayor parte de los pacientes con hipertrigliceridemia, presentan concentraciones bajas de colesterol-hdl, condición epidemiológicamente ligada a un aumento del riesgo cardiovascular. Las dislipemias son trastornos comunes de observar en diferentes edades. Las más frecuentes son la elevación del colesterol-ldl y de la liporoteínas de muy baja densidad (VLDL) o de ambas, originadas por una combinación de tendencias familiares y excesos dietéticos. Varios síndromes hiperlipidémicos tienen mecanismos patogénicos específicos, pero sólo subyacen en una minoría de los pacientes hipercolesterolémicos. Estos son: - Receptores de LDL defectuosos (Hipercolesterolemia familiar). - Déficit de lipoproteina lipasa LPL (Hiperlipidemia Tipo I, Hipertrigliceridemia primaria). - Aclaramiento deficiente de las partículas residuales (Hiperlipidemia Tipo III, disbetalipoproteinemia familiar). La clasificación de Frederickson de las hiperlipidemias se utiliza a menudo para agrupar estos trastornos

5 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 Clasificación de Frederickson de las hiperlipidemias Tipo Concentraciones de colesterol y Lipoproteínas triglicéridos (TG) en suero específicas I TG muy elevados quilomicrones Colesterol ligeramente elevado VLDL normal IIa Colesterol elevado LDL TG normales IIb Colesterol y TG elevados LDL y VLDL III Colesterol y TG leevados Exceso de IDL residuales IV TG elevados, colesterol normal de VLDL, LDL normal V TG muy elevados quilomicrones Colesterol ligeramente elevado VLDL Está demostrada la relación entre el colesterol LDL y HDL y el riesgo de enfermedad coronaria. Cuanto más alto es el valor del colesterol-ldl y más bajo el de colesterol-hdl mayor es el riesgo, y los dos factores actúan en forma independiente. Sin embargo, hasta ahora, no está tan claro el riesgo planteado por un nivel elevado de triglicéridos ya que estos tienen una estrecha relación inversa con el C-HDL, a tal punto que no ha sido claro separar los dos factores cuando se intenta analizar el riesgo de los triglicéridos aisladamente, aunque en la actualidad hay evidencias muy claras de que la hipertrigliceridemia aislada aumenta el riesgo cardiovascular. Además, los triglicéridos dependen de cuán rápidamente se miden después de las comidas y si el paciente ha aumentado o perdido peso recientemente, por lo que para estandarizar su medición, estos deben medirse luego de un ayuno de horas. En prevención primaria, los puntos de corte lipídicos, ignorando los efectos de la edad y el sexo del paciente, son los siguientes: Colesterol total: menor de 193 mg/día; colesterol-ldl: menor de 116 mg/día; colesterol-hdl: mayor de 50 mg/día; triglicéridos: menor de 77 mg/día. En los pacientes con enfermedad ateroesclerótica (prevención secundaria) o en pacientes con diabetes mellitus, el colesterol-ldl no debe exceder los 100 mg/día. Es deseable una relación C-LDL/C

6 Tratamiento actual de las dislipemias HDL menor de 2,5 y si esta es mayor de 3 ya es considerada elevada. Los puntos de corte para el colesterol-hdl y los triglicéridos son similares a los de la prevención primaria. Estos puntos de corte necesariamente son arbitrarios debido a que la relación entre los niveles de colesterol y la enfermedad coronaria es continua en la población general. Lo mismo se aplica para los niveles de triglicéridos. Los valores anormales son más significativos en los jóvenes, hombres y cuando se asocian a otros factores de riesgo tales como la diabetes, tabaquismo, hipertensión arterial y obesidad, especialmente de tipo abdominal o bien antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura. Una vez que se confirmó el grado y tipo de dislipemia y que se buscaron y trataron las causas de dislipemia secundaria, se deben iniciar las medidas dietéticas y cambios en el estilo de vida. Estas medidas deben ser siempre el primer paso en el tratamiento para regular los lípidos. Si la dieta, el control del peso, la interrupción del hábito de fumar, beber menos alcohol y aumentar la actividad física no reducen adecuadamente los niveles de lípidos hasta valores normales dentro de los 3-6 meses, o antes en los pacientes con enfermedad coronaria conocida, y si el paciente sigue teniendo riesgo elevado, se debe asociar al tratamiento previamente mencionado el farmacológico, como aditivo a una dieta intensificada. Sin embargo, puede ser necesario utilizar fármacos hipolipemiantes, además de la dieta, al comienzo en algunos pacientes con hipercolesterolemia primaria grave o en aquellos con concentraciones plasmáticas de triglicéridos mayores de 10 mmol/l. En los pacientes con enfermedad coronaria conocida y formas familiares de dislipemias es particularmente adecuada la indicación precoz de fármacos. En la mayoría de los casos se debe establecer el nivel de colesterol-ldl por lo menos en dos oportunidades en ayunas antes de iniciar el tratamiento farmacológico. Las drogas hipolipemiantes destinadas a corregir un factor de riesgo permanente (hipercolesterolemia) deben ser utilizadas por períodos prolongados, muchas veces durante toda la vida, por lo que debe monitorizarse periódicamente su eficacia y su tolerancia. En la República Argentina nos guiamos por el programa nacional de colesterol, que en el último Update el panel de expertos, han propuesto una meta de tratamiento, para estos pacientes de alto riesgo, de menos de 70mg de colesterol de LDL. Debemos plantearnos como médicos, como hacer para lograr ese objetivo de tratamiento tan bajo como es tener menos de 70mg de colesterol de LDL. Par lograrlo hay unas variantes farmacológicas que no son muchas. El panel de expertos basados en estudios, como el viejo TNT (Treating to New Targets), donde se trataron pacientes con infarto de miocardio, demostró que los pacientes tratados con Atorvastatina 80mg lograban ese descenso a valores bien bajos de LDL. Demostrando una premisa fundamental que es cuanto más bajo el LDL mejor. El otro punto, nos enseña que con la primer dosis que prescribimos de nuestro fármaco hipolipemiante, debemos reducir el colesterol LDL basal de nuestro paciente por lo menos un 50%

7 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 La pregunta que surge es como hacemos para logralo. Algunos estudio utilizaron 80mg Atorvastaina, única dosis que me garantiaza bajar un 50% el colesterol de LDL. Otra forma de lograrlo es con la Inhibición Dual, la combinación de unas estatina, habitualmente la Sinvastatina (inhibe la síntesis hepática de colesterol), mas ezetimibe (bloquea la absorción de colesterol). De la conjunción de estas 2 drogas, 10mg de ezetimibe, que es la única dosis aceptada, y distintas dosis de Sinvastatina, la más común de 20mg, me da un descenso del colesterol de LDL del 51%. O puedo utilizar una droga novedosa, la ultima estatina aparecida, la Rosuvastatina 20mg, produce también ese descenso esperado. En el American Heart del año pasado se presento el Estudio JUPITER donde se utilizó esta dosis de Rosuvastatina. Este estudio trató un grupo de pacientes aparentemente de bajo riesgo porque su colesterol LDL estaba en 108mg, valor casi normal, pero hubo pacientes con síndrome metabólico, hipertensos, etc., es decir tenían alto riesgo desde el punto de vista e las patologías asociadas. Este ensayo clínico nos demostró que aquellos pacientes que parecían tener colesterol normal, cuando ese colesterol se logro bajar por debajo de 50-54mg y además bajaron mas del 50% de su colesterol LDL basal, existía un muy bajo riesgo cardiovascular. Nos confirma lo que veníamos afirmando, cuanto más bajo el colesterol LDL mejor y por supuesto respetando lo mencionado en referencia con la primer dosis prescripta ese 50% del descenso del colesterol de LDL basal, que lo logramos de las tres maneras mencionadas. Existen muchas formas de clasificar este tipo de fármacos, pero desde un punto de vista farmacológico pueden ser clasificadas según su acción sobre los lípidos en tres grupos: A. Drogas que reducen principalmente el colesterol total y el C-LDL: 1. Estatinas: Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina y Rosuvastatina. 2. Resinas de intercambio (Drogas no absorbibles): Colestiramina, Colestipol. B. Drogas que reducen principalmente los triglicéridos: 1. Fibratos: Gemfibrozil, Fenofibrato, Bezafibrato y Ciprofibrato. 2. Acido Nicotínico. C. Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimibe

8 Tratamiento actual de las dislipemias ESTATINAS: Son en la actualidad los fármacos más eficaces para reducir los valores de colesterol total y del colesterol-ldl en la prevención primaria y/o secundaria de la enfermedad ateroesclerótica coronaria y vascular periférica, como así también en la hipercolesterolemia familiar heterozigota y homozigota. Las estatinas presentan además, de sus efectos hipolipemiantes, otra serie de acciones, llamadas pleiotrópicas, que demostraron disminuir la progresión de la enfermedad vascular arterial coronaria y periférica nativa, como así también en los injertos de pacientes que han sido sometidos a revascularización miocárdica con implante de vena safena, arteria mamaria interna y radial. Por estos efectos pleiotrópicos, también contribuirían a la estabilización de la placa de ateroma, transformando la placa ateroesclerótica vulnerable en una placa estable. Son también de amplia utilización en pacientes sometidos a angioplastía transluminal con balón y colocación de stent a nivel arterial coronario o periférico, donde han demostrado una tasa menor de oclusiones tempranas y tardías, relacionadas a estos procedimientos. Propiedades farmacodinámicas El mecanismo de acción de este grupo de drogas es la inhibición competitiva de la enzima 3-hidroxi- 3metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que impide la formación de ácido mevalónico, un paso limitante de la velocidad de biosíntesis de colesterol (Figura 1). Así la concentración plasmática de ácido mevalónico es un buen indicador del ritmo de producción de colesterol in vivo. Dosis de 80 mg/día de atorvastatina, 40 mg/día de pravastatina y 40 mg/día de simvastatina han obtenido una reducción de las cifras de ácido mevalónico en ayunas del 59 %, 32 % y el 49 %, respectivamente, en diferentes estudios de 6 semanas de duración en pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar heterozigota. Además dosis únicas de atorvastatina han provocado la supresión de las cifras plasmáticas de ácido mevalónico durante períodos más prolongados que dosis equivalentes de simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigota. El efecto resultante de este mecanismo de acción es una reducción del colesterol intracelular de aproximadamente un 60 %, que a su vez determina un aumento en el número de receptores para las lipoproteínas de baja densidad LDL y un aumento de la depuración plasmática del colesterol-ldl. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa también pueden disminuir las cifras plasmáticas de colesterol disminuyendo la producción hepática de colesterol-ldl y del colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Con respecto a los triglicéridos, la eficacia de la estatinas tiene relación directa con el nivel basal de - 8 -

9 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 triglicéridos del paciente y con la eficacia del fármaco para reducir el colesterol-ldl y es posible alcanzar una reducción del 25 % al 30 %. Para explicar la reducción de los triglicéridos se han sugerido 2 mecanismos indirectos; en primer lugar la intensa inhibición del colesterol interferiría con el acoplamiento y secreción de partículas VLDL, de las que el colesterol es un componente esencial, provocando así las reducciones en las concentraciones de triglicéridos; y en segundo lugar, las reducciones de las cifras de colesterol de los hepatocitos causados por la importante inhibición de la síntesis de colesterol, podrían determinar aumentos en la expresión de los receptores LDL, con lo que aumentaría la unión a partículas VLDL y de LDL. La consecuencia final sería la reducción de colesterol y triglicéridos. El ascenso del colesterol-hdl con las estatinas no es muy significativo y oscila alrededor del 10 %. Este grupo de fármacos, también provoca una inhibición de la proliferación y/o migración de las células musculares lisas de las paredes arteriales, explicando así sus efectos antiaterogénicos. En especial la atorvastatina en altas dosis, en pacientes dislipémicos ha demostrado una reducción de la viscosidad plasmática (10 %), de la actividad del factor VII (8 %), de la velocidad de sedimentación globular (33 %) y de la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico (11 %), lo que le ha convalidado a este grupo de drogas ser denominadas por algunos autores como la nueva aspirina? En resumen, podríamos decir que hay, además de la disminución directa del colesterol, cuatro mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares: Mejorando la función endotelial. Modulando la respuesta inflamatoria. Estabilizando la placa de ateroma. Previniendo la formación del trombo

10 Tratamiento actual de las dislipemias ESTATINAS. Mecanismo de acción Figura 1: Síntesis del Colesterol. Mecanismo de acción de las estatinas. Propiedades farmacocinéticas La lovastatina y la simvastatina son administradas como prodrogas y son muy lipofílicas, en cambio la pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y la rosuvastatina, son administradas como drogas activas y son hidrofílicas. La vía de administración de elección es la vía oral, la unión a proteínas es del 98 %, con excepción de la pravastatina que es del 45 %. La biodisponibilidad es variable, de este modo, en presencia de alimentos en el tubo digestivo la biodisponibilidad de la atorvastatina disminuye en un 13 %, de la fluvastatina y la pravastatina entre un 15 % y un 30 %, no se modifica con la simvastatina y aumenta casi un 50 % con la lovastatina. Las prodrogas, que son formas lactónicas, una vez absorbidas en el intestino, sufren un efecto del primer paso hepático variable (70 %-90 %), transformándose en una forma ácida, que es la farmacológicamente activa, detectándose en concentraciones muy bajas, alrededor del 15 % de la dosis administrada, en tejidos extrahepáticos; al ser muy liposolubles atraviesan la barrera hematoencefálica llegando al sistema nervioso central. La pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, al ser una forma ácida abierta son farmacológicamente activas per se, son menos liposolubles y sufren un efecto del primer paso hepático menor (15 %-30 %), tampoco atraviesan en forma significativa la barrera hematoencefálica. La dife

11 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 Principales características farmacocinéticas de las estatinas Figura 2: Características farmacocinéticas de las diferentes estatinas. rencia en la liposolubilidad de este grupo de fármacos no ha demostrado una menor incidencia de efectos adversos. La vida media de las estatinas es variable, por ejemplo la atorvastatina posee una vida media de eliminación de 14 horas pero la vida media de inhibición de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas, por la presencia de metabolitos activos de acción prolongada. El resto de las estatinas posee una vida media de eliminación que varía entre 2 y 3 horas. Su principal vía de eliminación es la oral, la excreción renal es variable según la estatina utilizada, en el caso de la pravastatina es del 60 %, lovastatina el 30%, simvastatina el 13 %, fluvastatina el 6 %, la atorvastatina y la rosuvastatina el 2 %. Dado que el hígado es el principal lugar de síntesis del colesterol endógeno, se ha sugerido que la inhibición exclusiva del la HMG-CoA reductasa hepática podría considerarse el objetivo principal de la intervención de las estatinas y que la inhibición de la HMG-CoA reductasa de la síntesis extrahepática de colesterol, podría ser la causa de algunos efectos adversos asociados a estos fármacos. Sin embargo, estos extremos son discutibles, ya que todavía no se ha establecido la relevancia de la selectividad hepática respecto a la eficacia clínica y tolerabilidad (Figura 2)

12 Tratamiento actual de las dislipemias Las dosis de estatinas varían para los diferentes compuestos: lovastatina 10 a 80 mg/día, pravastatina 10 a 40 mg/día, fluvastatina 20 a 80 mg/día, simvastatina 5 a 80 mg/día, atorvastatina 10 a 80 mg/día, rosuvastatina 10 a 30 mg/día. Es importante puntualizar que a cada duplicación de la dosis corresponde un descenso aproximado adicional del 6 % del colesterol-ldl (llamada en forma empírica la regla del 6). Si bien el estado de equilibrio se logra a los 5 a 7 días, el descenso de los valores de laboratorio tarda aproximadamente 4 semanas, por lo que el ajuste de la dosis debe realizarse siempre después de este período de tiempo. Reacciones adversas. Las estatinas son drogas bien toleradas, como se demuestran en varios estudios clínicos de una duración de aproximadamente 52 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes son las de tipo gastrointestinal como flatulencia, dispepsia, constipación y dolor abdominal, en el 2 % de los pacientes tratados. Cefaleas y astenia en el 1,5 %. Los problemas de tolerabilidad más graves asociados a las estatinas son disfunción hepática caracterizada por aumentos de las transaminasas de aspartato (AST) o alanina (ALT). Estos muchas veces son leves y asintomáticos. En otras más graves, con aumento de las transaminasas hepáticas a más de tres veces su valor de referencia, por lo general son dosis dependientes y varían según la estatina utilizada entre el 1,5 % al 5 %, regresando a valores normales luego la suspensión del tratamiento. En relación a este efecto adverso se recomienda suspender el uso de estatinas si las transaminasas se elevan más de tres veces el valor normal. La miopatía, caracterizada por mialgias y por cifras elevadas de creatinfosfokinasa (CPK) de más de 10 veces de su valor normal, es poco frecuente, dosis dependiente y con una frecuencia menor al 1,5 %. Si bien esta reacción adversa es poco frecuente es la más preocupante y deben suspenderse estos fármacos, cuando el nivel de CPK es superior a 10 veces su valor normal en pacientes asintomáticos, o bien en presencia de dolores musculares, sobre todo a nivel de la cintura escapular aunque el valor de CPK no supere 5 veces su valor normal. De todos modos, son frecuentes las mialgias, pero con cifras levemente aumentadas de CPK (3 %). Los efectos adversos a nivel del tejido muscular son mayores cuando las estatinas se asocian con ácido nicotínico o fibratos. También se ha observado rabdomiolisis e insuficiencia renal más frecuentemente cuando se administran en forma conjunta los inhibidores de la HMG-CoA reductasa con inmunosupresores (ciclosporina), antibióticos imidazólicos (fluconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (azitromizina, claritromicina), antirretrovirales, verapamilo, diltiazem y cisapride, problablemente porque estos fámacos interfieren con la eliminación hepática de las estatinas

13 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 Si bien dosis altas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han asociado a opacidades lenticulares en estudios con animales, no se ha demostrado esta reacción adversa en estudios clínicos a largo plazo, por lo que no es necesario realizar exámenes oftalmológicos de rutina. A nivel del sistema nervioso central pueden provocar disminución de la atención y del alerta, trastornos del sueño, etc. con mayor frecuencia las lipofílicas como la lovastatina y la simvastatina. Sobre el metabolismo esteroide, pueden causar una disminución del cortisol plasmático y de la testosterona con disminución de la libido sexual, hecho observado especialmente con la simvastatina. Se ha discutido el riesgo de desarrollar cáncer asociado al bajo nivel de LDL-C alcanzado con el tratamiento con estatinas. En un metaanálisis (J Am Coll Cardiol.2008;52(14): ), se incluyeron estudios que hayan evaluado al menos 1000 pacientes. El total de pacientes analizados fue analizado fue de pacientes en el grupo estatinas y de pacientes en el grupo control con un seguimiento promedio de 4,4 ± 1,4 años. Se observó una relación inversa entre el nivel de LDL- C y riesgo de desarrollar cáncer en ambas ramas del estudio. Estos hallazgos se observaron tanto en el análisis univariado como en el análisis multivariado luego del ajuste por edad, sexo, tabaquismo, diabetes, hipertensión arterial y el índice de masa corporal (IMC). Los pacientes que recibieron estatinas tuvieron valores más bajos de LDL-C que el grupo control pero la incidencia de cáncer fue igual en ambos grupos. Existiría un factor protector del tratamiento con estatinas sobre el riesgo de desarrollar cáncer? Se podría pensar que la mayor incidencia de cáncer es independiente del tratamiento con estatinas? Serían necesarios nuevos estudios prospectivos diseñados a tal fin para corroborar los hallazgos comentados. Todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados en el embarazo y la lactancia. En referencia a la Diabetes Mellitas, los análisis de subgrupos observó riesgos de aparición de diabetes fue muy similar en los ensayos de estatinas hidrofílicas o lipofílicas, y no hay diferencias claras entre las estatinas individuales. Los resultados también fueron similares tras la exclusión de esta prueba. Desde el ensayo clínico JUPITER, se había planteado la mayor parte de la preocupación acerca de la diabetes y las estatinas, con los resultados del estudio JUPITER, se concluyó que la mayor probabilidad de intolerancia a la glucosa en este meta-análisis se debieron a la casualidad. Parece probable que el tratamiento con estatinas confiere un pequeño aumento del riesgo de desarrollar diabetes. Sobre el metabolismo esteroide, pueden causar una disminución del cortisol plasmático y de la testosterona con disminución de la libido sexual, hecho observado especialmente con la simvastatina

14 Tratamiento actual de las dislipemias Sin embargo, resulta conveniente tener en cuenta algunos reportes de efectos secundarios que resulta necesario conocer al evaluar un paciente anciano con dislipidemia antes de indicar tratamiento. De estos reportes resulta más notorio el efecto de incrementar la actividad sérica de transaminasas y de creatín fosfoquinasa. La afectación de la función hepática en una frecuente manifestación del envejecimiento. Por otro lado, el daño muscular que se expresa por el aumento de actividad de la Creatínfosfoquinasa en el suero, puede tener especial importancia en la edad avanzada por la sarcopenia que se describe en algunos casos durante el proceso de envejecimiento. Por otro lado, se ha reportado que el uso de estos medicamentos puede ocasionar hipospermia, ginecomastia e impotencia en el hombre, con el uso de simvastatina. Este efecto deletéreo sobre la función sexual pudiera resultar particularmente importante en los pacientes ancianos. Como parte del proceso de envejecimiento es frecuente la aparición en el anciano de una disminución de la inmunocompetencia, con aumento de la severidad de las infecciones y otros procesos tales como reumatismo, lupus eritematoso, miastenia gravis, miocarditis aguda y esclerosis múltiple. Reportes de la aplicación clínica de las estatinas señalan la aparición de un síndrome lupiforme en pacientes tratados con estos fármacos. Sería recomendable por tanto el análisis del estado inmunológico del paciente anciano antes de la aplicación de esta terapia. La opacificación del cristalino es también un fenómeno asociado al proceso de envejecimiento. Por esta razón hay que tomar en consideración la observación de que esta patología se ha relacionado con el tratamiento hipolipemiante con estatinas. Precauciones Interacciones medicamentosas: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa de esta clase es mayor con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos-azólicos o niacina. La combinación con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa y con fibratos deberá ser evitada. Antiácidos: La administración conjunta con antiácidos locales que contengan hidróxido de magnesio y/o aluminio disminuye la concentración plasmática de las estatinas aproximadamente en un 35%, sin afectar la reducción de LDL-colesterol. Colestiramina: La administración conjunta reduce la concentración plasmática de estatinas hasta en un 25 % aunque los efectos sobre la reducción de lípidos plasmáticos son mayores con la asociación que cuando se administra cada droga por separado

15 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 Digoxina: La concentración de Digoxina puede aumentar en alrededor de un 20 % con la administración conjunta. Deberán monitorearse la dogoxinemia y la kalemia. Eritromicina: La administración concomitante de Eritromicina se asoció con concentraciones plasmáticas de Atorvastatin más elevadas, probablemente debido a la inhibición del Citocromo P450. Anticonceptivos orales: La Biodisponibilidad de los anticonceptivos que contienen Noretindrona y Etinilestradiol puede incrementarse entre un 20 y 30 %. Estos incrementos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que este recibiendo Atorvastatin. Otros tratamientos concomitantes: No se observaron interacciones clínicamente significativas de Atorvastatin con Warfarina y Cimetidina ni con agentes antihipertensivos ni tratamiento de reemplazo estrogénico. Carcinogenesis, mutagenesis, alteraciones de la fertilidad: En estudios experimentales en ratas Atorvastatin no resultó ser carcinogénico. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis más alta para humanos. En un estudio de dos años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras fue mayor cuando se usó una dosis 250 veces más alta que la dosis máxima recomendada en humanos. Las estatinas no demostraron potencial mutagénico o clastogénico en pruebas in vitro con y sin activación metabólica, ni en un ensayo in vivo. No se observaron efectos adversos sobre fertilidad ni la reproducción en ratas macho a las que se les administró estatinas o en ratas hembra que recibieron dosis 100 a 140 veces la dosis máxima recomendada. Las estatinas no causaron efectos adversos sobre el esperma o sobre los órganos reproductores en perros. Uso en Gerontes: Los mayores de 70 años presentan concentraciones plasmáticas más elevadas que individuos jóvenes; aunque esto no representa diferencia clínica. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste posológico en la insuficiencia renal. Hemodiálisis: Las estatinas no son removibles por hemodiálisis debido a la alta unión proteica de la droga. Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin aumentan significativamente (aproximadamente 16 veces para la Cmáx y 11 veces para la Área Bajo la Curva) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica

16 Tratamiento actual de las dislipemias Indicaciones terapéuticas En la actualidad los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están indicados en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria, donde demostraron reducción significativa de la morbimortalidad coronaria y de la mortalidad global. Además, son fármacos de elección para la estabilización de la placa ateroesclerótica (placa vulnerable). También están indicados en la Hipercolesterolemia primaria, en Hipertrigliceridemia o Hiperlipemia combinada, en la Hipercolesterolemia o Hiperlipemia combinada a diabetes mellitus no insulinodependiente. Varias estatinas han demostrado a través de la evidencia en ensayos clínicos multicéntricos, su beneficio en la prevención primaria y secundaria, con un significativo aumento de la sobrevida: LOVASTATINA: AFCAPS/TexCAPS, The Air Force Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Jama En este estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo donde se reclutaron 5608 varones y 997 mujeres, con un seguimiento a 5,2 años, con una dosis de 10 a 40 mg/día de lovastatina, se concluyó que esta droga redujo el riesgo de eventos coronarios agudos en pacientes sin historia previa de enfermedad coronaria, con normalización de los niveles de triglicéridos, colesterol-ldl y colesterol-hdl. SIMVASTATINA: Scandinavian Simvastatin Survival Study. 4S. Circulation Este estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, donde se reclutaron 4444 pacientes con antecedentes de angina de pecho, infarto de miocardio, con colesterol total y triglicéridos elevados, con un seguimiento por 5-6 años, con una dosis de Simvastatina de 20 a 40 mg/día. Se concluyó que: - La simvastatina es segura y efectiva en mejorar la sobrevida y en la reducción de la tasa de eventos coronarios. - La simvastatina reduce el riesgo relativo de eventos coronarios mayores en hombres vs mujeres y en jóvenes vs. adultos

17 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 - El efecto beneficioso de la simvastatina en eventos coronarios mayores, depende de la magnitud de reducción del colesterol-ldl. - La disminución del colesterol plasmático con simvastatina en dosis de mg/día retrasa la progresión de la enfermedad arterial ateroesclerótica. Posteriormente se publicó el estudio Heart Protection (JAMA 2002) que incluyó pacientes con alto riesgo de muerte cardiovascular a los 5 años (pacientes con vasculopatía periférica, enfermedad coronaria o cerebrovascular o diabetes) demostrando beneficio del uso de simvastatina 40 mg/día con una reducción estadísticamente significativa en la aparición de eventos mayores independientemente del valor de LDL inicial. ESTUDIO MASS: Estudio Multicéntrico Anti-Ateroma. Efectos de la simvastatina en el ateroma coronario: Estudio Multicéntrico Anti-Ateroma (MASS). Lancet 1884; 344 : Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, en donde se estudiaron 404 pacientes con enefermedad coronaria conocida y un valor ce colesterol total entre 212 y 300 mg/dl. La dosis de simvastatina utilizada fue de 20 mg/día y los resultados obtenidos fueron: 1. La simvastatina vs. placebo disminuyó los niveles de colesterol total y LDL, en un 23 y un 31 % respectivamente, durante los 4 años de duración del estudio. 2. Hubo una tendencia a la disminución de la mortalidad global. 3. Redujo el número de pacientes que requirieron cirugía ó angioplastía, en total los eventos se redujeron en un 20 %, con una reducción del 23 % en la mortalidad por infarto agudo de miocardio y del 35 % de todos los accidentes cardíacos. 4. Se observó una muy significativa reducción de la progresión de la ateroesclerosis coronaria (27 %) y de un 42 % de aparición de nuevas lesiones coronarias y una disminución del 55 % en el número de nuevas oclusiones. 5. Se observó que la progresión de las estenosis fue casi completamente prevenida en los pacientes tratados con simvastatina

18 Tratamiento actual de las dislipemias Se concluye de esta manera que la simvastatina redujo en forma significativa la mortalidad y la incidencia de infarto agudo de miocardio en pacientyes coronarios y con hipercolesterolemia moderada, además de un enlentecimiento de la progresión de las placas ateromatosas coronarias. PRA PRAVASTATINA: WOSCOPS. Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men With Hypercolesterolemia. The West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation En este estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, se reclutaron 6595 varones con un seguimiento a 5 años, utilizando pravastatina en dosis de 40 mg/día. Se demostró que: - La prevención primaria en varones con hipercolesterolemia moderada utilizando pravastatina redujo la incidencia de infarto de miocardio y muertes de causa cardíaca. - La disminución del colesterol-ldl del 24 % respecto del basal fue suficiente para provocar efectos beneficiosos en pacientes que recibieron pravastatina. Una reducción mayor del colesterol no estuvo asociada a una reducción en el riesgo de enfermedad coronaria. CARE. Cholesterol and Recurrent Events. Circulation En este estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, se reclutaron 4159 pacientes, con un seguimiento a 5 años, tomando pravastatina 40 mg/día. Se demostró que: - La pravastatina redujo la mortalidad cardíaca, la necesidad de revascularización miocárdica y la aparición de accidentes vasculares cerebrales, en hombres y mujeres, con enfermedad coronaria previa, con un colesterol total plasmático de menos de 240 mg/día y un colesterol- LDL mayor de 125 mg/día. - La disminución del colesterol-ldl a valores inferiores a 125 mg/día, fue asociada a una reducción de eventos coronarios. - La pravastatina disminuyó la tasa de accidentes vasculares cerebrales y ataques isquémicos cerebrales transitorios. LIPID. Estudio de largo plazo de intervención con Pravastaina en enfermedad coronaria. N. Engl. J. Med

19 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 En este estudio de prevención secundaria multicéntrico, randomizado, doble ciego, utilizando pravastatina en dosis de 40 mg/día, que fue interrumpido precozmente por el efecto beneficioso en el grupo de pravastatina se estudiaron pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho. Se demostró que: - Una disminución significativa del 18 % en la concentración plasmática de colesterol total. - Una disminución del 25 % en la concentración plasmática de colesterol-ldl. - Disminución de los triglicéridos plasmáticos del 12 %. - Reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria (objetivo primario) del 24 %. - Reducción de la mortalidad global del 22 %. - Reducción de la tasa del revascularización miocárdica del 20 %. PROSPER: Prospective study of pravastatin in the elderly at risk. Lancet En este estudio multicéntrico, randomizado, controlado, se estudiaron 5804 pacientes añosos (70-82 años), con colesterol de más de 160 mg/día y enfermedad coronaria o vascular ateroesclerótica no coronaria o diabetes o hipertensión arterial o tabaquismo, se utilizó pravastatina en dosis de 40 mg/día, demostrándose una significativa disminución de los eventos vasculares y la mortalidad coronaria en pacientes añosos. Cabe destacar que no hubo efectos beneficiosos en la prevención de los accidentes cerebrovasculares en este grupo etario. ESTUDIO REVERSAL. Reversal of Atherosclerosis with Aggresive Lipid Lowering. Jama 2004;291: Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego para comparar el efecto de un tratamiento hipolipemiante intenso versus uno moderado sobre la progresión de la ateroesclerosis coronaria. Se estudiaron 657 pacientes con indicación clínica de angiografía coronaria y al menos una obstrucción coronaria, con un colesterol LDL entre 125 y 210 mg/dl. Fueron tratados al azar dos grupos, uno con 40 mg/día de pravastatina y otro con 80 mg/día de paravastatina, con un seguimiento de 18 meses; el punto final primario fue el porcentaje de cambio del volumen del ateroma coronario

20 Tratamiento actual de las dislipemias Así se demostró que: 1. Los niveles de colesterol LDL se redujeron significativamente en ambos grupos. 2.- La proteína C reactiva disminuyó 5,2 % en el grupo de Pravastatina y 36,4% en el grupo Atorvastatina. 3.- La tasa de progresión de la ateroesclerosis fué significativamente menor en el grupo de Atorvastatina. En el grupo con Pravastatina el cambio en el volumen del ateroma fué positivo, lo que indica una neta progresión (p= 0,001 comparada con el basal). Por el contarario, en el grupo de Atorvastatina, el cambio en el volumen del ateroma fué negativo, no demostrando progresión de la enfermedad (p= 0,98 comparado con el basal) Resultados: En los pacientes con enfermedad arterial coronaria el tratamiento intenso con Atorvastatina redujo la progresión de la enfermedad arterial coronariacomparada con la Pravastatina. ATORVASTATINA: ATORVASTATINA: MIRACL. Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Jama Este estudio randomizado, doble ciego, donde se estudiaron un total de 3086 pacientes, con angina inestable o infarto agudo de miocardio no Q, se realizó para determinar si el tratamiento con atorvastatina 80 mg/día, iniciado 24 a 96 horas después de un síndrome coronario agudo, reduce la muerte y los eventos isquémicos no fatales. Se concluyó que (Figura 3): En los pacientes con síndrome coronario agudo, el tratamiento agresivo hipolipemiante con 80 mg/día de Atorvastatina, reduce los eventos isquémicos recurrentes en las primeras 16 semanas, principalmente la recurrencia de isquemia sintomática que requiere reinternación. ASCOT-LLA. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Lancet En este estudio multicéntrico, randomizado y controlado se estudiaron pacientes con un colesterol mayor de 250 mg/día e hipertensión arterial más uno de los siguientes factores: diabetes, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, tabaquismo, accidente vascular cerebral y microalbuminuria. Se concluyó que el empleo de atorvastatina en dosis de 10 mg/día disminuye un 36 % los eventos cardiovasculares combinados y un 27 % el accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con niveles de colesterol-ldl menor de 130 mg/día, demostrando el efecto del tratamiento en los pacientes hipertensos y con niveles sólo levemente elevados de colesterol (Figura 4)

21 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 También, este estudio confirma el beneficio de emplear estatinas en pacientes con un riesgo global elevado y refuerza la tendencia de alcanzar en estos pacientes niveles de colesterol más bajos que en los pacientes sin hipertensión arterial. Figura 3: MIRACL: Resultados y Ocurrencia de eventos finales primarios ASCOT-LLA. Primary End Point??????? Figura 4: ASCOT-LLA Puntos finales primarios: IAM no fatal y Cardiopatía coronaria fatal

22 Tratamiento actual de las dislipemias ESTUDIO TNT: Treatment to new targets. N Engl J Med. 2005;352: El objetivo de este estudio fue demostrar la eficacia y seguridad de la disminución de los niveles de colesterol LDL por debajo de 100 mg/dl en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable y niveles de colesterol LDL levemente elevados. Es un estudio randomizado, doble ciego con grupo paralelo, en un total de pacientes de con valores de TG < ó = 600 mg/dl y LDL entre 130 y 250 mg/dl. Los mismos fueron randomizados a 10 mg/día de atorvastatina ó a 80 mg/día del mismo fármaco. El Punto final de eficacia primario: eventos cardiovasculares mayores definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, resucitación luego de un paro cardíaco y stroke fatal y no fatal, con un seguimiento a 4.9 años. Hubo una reducción significativa del punto final de eficacia primario en el grupo de 80 mg/día de atorvastatina (8,7%), respecto a los que recibieron 10 mg/día de atorvastatina (10,9%). No hubo diferencias significativas en la tasa de mortalidad cardiovascular y no cardiovascular entre los dos grupos. Los pacientes que recibieron 80 mg/día de atorvastatina presentaron una reducción significativa del riesgo de eventos coronarios mayores, de cualquier evento coronario y de todos los eventos cardiovasculares. También se demostró una mayor tasa de eventos adversos en los pacientes que recibieron 80 mg/día de atorvastatina (aumento de las aminotranferasas hepáticas). ESTUDIO VYVA: Ezetimibe más Simvastatina versus Atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia. Am Heart Journal 2005;149: Es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego con grupos paralelos, donde se estudiaron 1850 pacientes con hipercolesterolemia, tratados con diferentes dosis de Ezetimibe/Simvastatina versus diferentes dosis de Atorvastatina. El Punto final de eficacia primario fue el porcentaje de cambio del colesterol LDL a las 6 semanas. El Punto final de seguridad fue cualquier evento adverso. En todas las dosis los pacientes tratados con Simvastatina/Ezetimibe demostraron una mayor reducción del colesterol LDL comparados con los pacientes tratatdos solo con Atorvastatina en diferentes dosis. También los pacientes tratados con Simvastatina/Ezetimibe demostraron un significativo aumento del colesterol HDL comparado con el grupo de Atorvastatina

23 Separata Montpellier Vol. 19 N 2 Hubo un mayor aumento de las transaminasas hepáticas en el grupo tratado con Atorvastatina. Prevención primaria y secundaria con estatinas - Ensayos recientes ROSUVASTATINA: ESTUDIO MERCURY I y II: Se estudiaron 3140 pacientes con cardiopatía coronaria, ateroesclerosis ó diabetes Tipo II, para evaluar la eficacia y seguridad de la Rosuvastatina en relación a otras estatinas, Atorvastatina mg, Simvastatina 20 mg y Pravastatina 40 mg, sobre el logro de las metas lipídicas, colesterol total < a 116 mg/dl. Los resultados de este estudio se explican en la Figura 5. Resultados: Rosurvastatina MERCURY I Mejoría significativa en las metas del LDC-C Rosurvastatina 10 mg vs ATV 10 mg (86% vs 80%, p<0.05) Rosurvastatina 10 mg vs SMV 20 mg (86% vs 72%, p<0.0001) Rosurvastatina 10 mg vs Pravastatina 40 mg (88% vs 66%, p<0.0001) Buena tolerancia a todas las estatinas Figura 5: Estudio Mercury. Resultados

24 Tratamiento actual de las dislipemias ESTUDIO METEOR Measuring Effects of Intima-Media Thickness: An Evaluation of Rosuvastatin La meta de este ensayo clínico fue evaluar el efecto de la Rosuvastatina comparada con placebo sobre el grosor íntima-media carotideo (GIMC) en un periodo de 2 años, en pacientes asintomáticos de bajo riesgo para enfermedad cardiovascular. Los resultados previos de A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound ASTEROID demostraron que la intensa disminución del nivel de lípidos con Rosuvastatina en un período de 24 meses resultó en una significantiva regresión de la ateroesclerosis coronaria al evaluarse por medio de ultrasonido intravascular. Sin embargo, el Estudio ASTEROID no fue un estudio controlado con placebo y no contó en su diseño con objetivos clínicos. En el Estudio METEOR se estudiaron 984 pacientes asintomáticos con niveles de colesterol moderadamente elevados y con bajo de riesgo para enfermedad coronaria. De acuerdo a los criterios de las guías de manejo de National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (factor de riesgo 0-1 risk y LDL mg/dL o factores de riesgo > 2 y LDL 120 to <160mg/dL con enfermedad coronaria por 10 años y un riesgo < 10%); HDL-C <60mg/dL; trigliceridos <500mg/dL; evidencia de engrosamiento de las paredes de las arterias carotidas extracraneales por mediciones por ultrasonido B-mode (max GIMC entre 1.2 and <3.5mm) Estudio Aleatorizado. Doble ciego. Controlado por placebo. Promedio de edad = 57 años. 40% Mujeres. El objetivo primario fue el porcentaje de cambio analizado en el máximo grosor íntima-media carotídeo (GIMC). El objetivo secundario fue el porcentaje de cambio analizado en el máximo grosor íntima-media carotídeo (GIMC) derivadas de las paredes cercanas y lejanas de las arterias carotida común derecha e izquierda; el bulbo carotideo derecho e izquierdo; arterias carotida interna derecha e izquierda; y porcentaje de cambio analizado promedio (GIMC) para las paredes lejanas y cercanas de las arterias carotida común izquierda y derecha. Los resultados se explican en la Figura 6, Figura 7 y Figura 8. En resumen, las conclusiones del Estudio METEOR son que en pacientes asintomáticos de bajo riesgo para enfermedad cardiovascular, el tratamiento con Rosuvastatina fue asociado con una reducción en el grosor íntima-media carotideo comparado con placebo a los 2 años