Úlcera péptica CAPÍTULO 11

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1 CAPÍTULO 11 Úlcera péptica Dr. Carlos Rodríguez Ulloa INTRODUCCIÓN Desde hace más de un siglo la enfermedad ulcerosa péptica constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Raramente mencionada como motivo de hospitalización o muerte en el siglo XIX, es a inicios del siglo XX que tuvo un brote de tipo epidémico seguido por una disminución paulatina y constante de su incidencia en las últimas cuatro décadas, cambios relacionados con variación de la prevalencia de los factores que intervienen en la enfermedad. Clásicamente se ha considerado que la úlcera péptica es consecuencia de un desequilibrio entre factores agresores y defensores de la mucosa gastroduodenal, desbalance que permite la acción lesiva o injuria provocada por el ácido y la pepsina sobre esta mucosa. Han transcurrido a la fecha ya más de 20 años desde que los investigadores australianos Warren y Marshall descubrieron la relación existente entre la bacteria inicialmente denominada Campylobacter pylori, hoy Helicobacter pylori (HP) y la úlcera péptica. Ellos demostraron una altísima correlación entre infección por este microorganismo, gastritis activa y úlcera péptica. Esta relación fue también observada y descrita precozmente en nuestro país. En la actualidad existe mucha evidencia a favor de que la infección por HP es un prerequisito para la formación de la mayoría de úlceras, vale decir, esta bacteria constituye el más importante factor determinante en la génesis de esta enfermedad. Si bien, la incidencia de la úlcera péptica ha disminuido paulatinamente a nivel mundial a partir de la década de los años 50, se ha podido notar, paradójicamente, sobre todo en pacientes de edad geriátrica, un incremento en la incidencia de las complicaciones de la misma: sangrado, perforación y obstrucción. Este cambio es debido a la mayor tasa de enfermedades comórbidas y mayor uso de medicamentos tales como los antiinflamatorios no esteroides (AINES) y aspirina en este grupo etáreo en particular. Aunque la indicación de una cirugía electiva para úlcera péptica intratable (dolor intratable, inefectiva cicatrización) ha disminuido dramáticamente, el número de operaciones de emergencia o de urgencia realizadas anualmente debido a complicaciones de esta enfermedad ha permanecido relativamente constante o incluso en algunas estadísticas ha aumentado. Nos proponemos revisar en este artículo la definición, etiología, manifestaciones clínicas, el diagnóstico, y el tratamiento, así como también las principales complicaciones de la úlcera péptica. DEFINICIÓN DE ÚLCERA Desde el punto de vista morfológicohistológico, la úlcera péptica es la solución de continuidad de la superficie de la mucosa gastroduodenal debido a la exposición al 162

2 ácido y a la pepsina, que se extiende en profundidad hasta alcanzar o penetrar la muscularis mucosae. Desde una perspectiva clínica, una úlcera es la pérdida de la superficie de la mucosa, visible por endoscopía o radiología, que, además de tener una profundidad inequívoca o visible y una extensión mayor que 5 mm en diámetro, se acompaña de un conjunto de síntomas o signos que indican su presencia. El término enfermedad ulcerosa péptica se refiere a la tendencia a desarrollar úlceras en lugares expuestos a la acción del jugo péptico (ácido y pepsina). La úlcera puede ocurrir también en un estómago aclorhídrico, lo cual sugiere que otros mecanismos asociados, como por ejemplo la acción de los antiinflamatorios no esteroides (AINES), ácido acetil salicílico, sales biliares, nicotina, son también importantes factores determinantes de esta patología. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA ÚLCERA PÉPTICA Aunque actualmente se considere que la gran mayoría de las úlceras duodenales y gástricas son debidas a infección por Helicobacter pylori y/o por el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINES), la vía final común para la formación de úlcera es la agresión de la barrera de mucosa gastroduodenal por la secreción acido-péptica. Así, el adagio «no hay úlcera sin ácido» es tan cierto en nuestros días como cuando fue enunciado por Schwartz en Dado que la importancia del factor ácido y pepsina es diferente ya sea que se trate de úlcera gástrica o duodenal, vamos a describir en forma separada los factores implicados en la etiología de cada una de éstas. La úlcera duodenal (UD) ha sido vista históricamente como una enfermedad en la que existe un incremento de los factores agresivos dependientes de ácido y pepsina sobre la mucosa duodenal. En la contraparte, la úlcera gástrica se consideró como una enfermedad de debilitamiento Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa de las defensas de la mucosa frente a una agresión ácido-péptica relativamente normal. En la actualidad se sabe que una mucosa debilitada es importante en ambos tipos de lesiones, sea úlcera duodenal o gástrica (UD en pacientes HP- que toman AINES), en tanto que la agresión ácido-péptica puede resultar en úlcera gástrica o duodenal en un contexto de defensa mucosa normal (pacientes con Zollinger Ellison, úlcera gástrica en obstrucción pilórica, estasis antral). El término úlcera idiopática se adjudica a los casos en los se ha investigado exhaustivamente, con resultado negativo, la presencia de HP, el antecedente de ingesta de AINES o aspirinas. Este grupo de pacientes tendría una mayor predisposición genética, un vaciamiento gástrico más rápido, defectuosos mecanismos de defensa mucosa al estrés y tabaco. Representa un especial riesgo pues parece ser más resistente a la terapia estándar, se asociaría a mayor número de complicaciones, y requieren mayor tiempo de terapia de mantenimiento para evitar las recaídas Úlcera duodenal Se produce por un desequilibrio entre la secreción ácida que llega al duodeno y la incapacidad de la mucosa del mismo para neutralizar esta sobrecarga. La importancia de este mecanismo se nota claramente al observar el efecto benéfico de la supresión terapéutica de ácido que rápidamente induce la cicatrización de úlceras duodenales, lo cual permite concluir que en el caso de éstas, es claro el rol de la hipersecreción ácida. ROL DEL HELICOBACTER PYLORI La prevalencia de la infección por HP en la úlcera duodenal se sitúa entre el 95 y 100% en la mayoría de las series publicadas, y el promedio en un metaanálisis realizado por Dixon es del 93%. Este alto porcentaje evidenciado desde el descubrimiento de la bacteria ha sufrido en los últimos años una tendencia declinante. 163

3 Grupos de investigadores han identificado las alteraciones fisiológicas que se producen en las úlceras duodenales asociadas a Helicobacter pylori: 1. Aumento de la secreción gástrica basal y estimulada. 2. Reducción del efecto inhibitorio de la somatostatina sobre la secreción de la gastrina. 3. Defectuosa inhibición de la secreción gástrica en respuesta a la distensión antral. 4. Insensibilidad de las células D al ácido inhibiéndose la secreción de somatostatina, efecto atribuido al amonio producido por la acción de la ureasa bacteriana. 5. El proceso inflamatorio generado por HP en la mucosa gástrica, con producción de interleukinas y TNF-alfa produce una alteración del mecanismo de interacción entre células D productoras de somatostatina y las células G productoras de gastrina., alterando el control o inhibición de las gastrina producida por la somatostatina. El resultado neto de todas esta alteraciones es un incremento en la producción de ácido lo cual genera la producción de úlceras en el duodeno. Pero quizás el punto más importante en donde se puede notar el peso de la influencia de la infección por Helicobacter pylori en la úlcera péptica es la alteración del curso de la enfermedad. Antes del descubrimiento de esta bacteria se consideraba que la enfermedad ulcerosa era una enfermedad crónica, y con frecuentes recidivas. En nuestros días sabemos que en la mayoría de los casos tratar la infección por HP en pacientes que tienen úlcera garantiza una marcada disminución de la tasa de recurrencia de esta enfermedad. Son numerosos los trabajos científicos a nivel mundial que avalan esta posición. El hecho de haberse observado una baja en la incidencia de esta enfermedad en diversas poblaciones del mundo, incluido el Perú, coincide con una disminución paulatina, pero constante, de los índices de infección por HP en las mismas poblaciones de estudio. En el Perú, Ramírez Ramos y col. han reportado una disminución de la prevalencia de infección por HP en la úlcera duodenal y gástrica de 89,5% y 84,8% respectivamente a 71,9% y 77,3% respectivamente entre los años 1981 a 2002, datos que se han reportado en otras áreas geográficas a nivel mundial. Importancia de la metaplasia gástrica Se considera que la metaplasia gástrica en el duodeno es una respuesta adaptativa de la mucosa duodenal al incremento persistente del flujo ácido proveniente del estómago. Este fenómeno se observa con menor frecuencia en poblaciones que tienen gastritis atrófica y por ende menor secreción gástrica. La aparición de epitelio gástrico en el duodeno lo hace susceptible a la colonización por Helicobacter pylori. Cuando se produce colonización por HP de áreas de metaplasia gástrica en el duodeno sobreviene duodenitis y si el proceso inflamatorio continúa posteriormente se puede producir ulceración. Sin embargo, no existe un consenso aceptando esta secuencia como la causa de la aparición de úlceras duodenales. Parecería que la modulación de la secuencia metaplasia gástrica-duodenitis depende de otros factores entre ellos, nutricionales, geográficos, tipos cepa de HP, pues en contraposición a lo reportado en países sajones, otros investigadores no encuentran diferencia significativa en la incidencia de metaplasia gástrica del bulbo duodenal entre pacientes con úlcera duodenal y gastritis por HP. Secreción del bicarbonato duodenal Los pacientes con úlcera duodenal tienen una secreción deficiente de bicarbonato en el duodeno proximal, alteración que revierte luego de erradicación del HP. A diferencia de otras alteraciones, ésta parece corresponder sólo a pacientes con úlcera duodenal. En estudios realizados en animales 164

4 parecería ser un efecto mediado a través de alteración del óxido nítrico. Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa factores que podría estar implicado en esta localización preferente. Factor virulencia bacteriana del Helicobacter pylori Tipos de Helicobacter pylori con toxina Cag A o Vac C Los pacientes infectados con cepas de HP que poseen la toxina Cag-A tienen una reacción inflamatoria mucho más intensa, una mayor concentración de interleukina 8 y también son más susceptibles de tener ulceración que aquellos pacientes infectados con cepas Cag- A negativos. La toxina Vac-A también está ligada a virulencia, sin embargo la asociación no es tan fuerte como ocurre con la toxina Cag-A. El factor de adherencia de Lewis, está ligado en algunos reportes a mayor incidencia de úlcera duodenal o adenocarcinoma de estómago. Úlcera gástrica Mucho antes que se conociera el rol del HP en la génesis de la enfermedad ulcerosa, se conocía que el patrón de gastritis asociada a esta enfermedad, era diferente sea el caso de una úlcera duodenal o gástrica. La UD se asocia a gastritis que afecta predominantemente el antro. En cambio la UG se asocia mayormente a una gastritis difusa o corporal atrófica que se acompaña de hipoclorhidria, fenotipo gástrico relacionado con atrofia gástrica y adenocarcinoma gástrico. Otro hallazgo ligado a la úlcera gástrica es la intrigante predilección por aparecer en la zona de transición antro-corporal, también conocida como zona de transición donde la mucosa antral súbitamente aparece en la mucosa secretoria. Es la zona de mayor colonización por la bacteria, donde la atrofia y la metaplasia intestinal es más severa, especialmente en pacientes con baja acidez. La disrupción de la defensa de la mucosa gástrica por la intensa inflamación originada por la infección bacteriana es uno de los Rol de los antiinflamatorios no esteroides: Un estudio publicado en 1969 descubrió que el ácido acetil salicílico (aas) inducía injuria tópica a la mucosa de perros. Se evidenció que la acumulación en forma ionizada de aas provocaba esta injuria tópica por atrapamiento iónico. Sin embargo al demostrarse que aún en la forma de medicamentos con cubierta entérica, en la forma de pro-droga, o por la administración sistémica también se provocaba daño, la importancia del rol de la injuria tópica para el daño fue minimizada. Vane descubrió que los antiinflamatorios actuaban por medio de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Esto sirvió para sustentar por medio de esta acción el mecanismo ulcerogénico provocado por este tipo de medicamentos. Las prostaglandinas endógenas regulan el flujo sanguíneo de la mucosa, la proliferación celular epitelial, la función inmunocitaria de la mucosa, la secreción de moco y bicarbonato, y la secreción basal de ácido. La inhibición de las prostaglandinas no parece ser el único factor en juego y últimamente se ha prestado mucha atención al rol del óxido nítrico (NO), que es un mediador que mantiene un adecuado flujo sanguíneo de la mucosa. Además este importante mediador estimula la secreción de moco e inhibe la adherencia de los neutrófilos. Estudios realizados en animales permiten demostrar incluso que AINES de última generación, liberadores de NO producen menos daño que sus precursores e incluso protegen contra la aparición de úlceras. Los principales factores de riesgo para la producción de úlceras asociadas a este tipo de medicamentos son : Dosis altas. Uso concomitante de 2 ó más AINES. Enfermedad co-mórbida. 165

5 Historia de úlcera sangrante previa. Cotratamiento con esteroides o anticoagulantes. Probablemente, la infección concurrente por HP. La causa de este efecto tóxico se debe a la supresión de las prostaglandinas endógenas gástricas. La reducción en las prostaglandinas lleva a la disminución del moco epitelial, de la secreción de bicarbonato, de la perfusión de la mucosa, de la proliferación celular epitelial y por último de la resistencia mucosa a la injuria. El riesgo de contraer úlceras en usuarios de AINES por largo plazo varía de 1 al 4%. Helicobacter pylori se encuentra en aproximadamente el 50% de pacientes con ulceras inducidas por AINES. Es la población adulta la que está más en riesgo para la infección por HP así como también las complicaciones inducidas por AINES, sin embargo el rol del HP es aún especulativo. Se ha reportado resultados que difieren. Al parecer la presencia de erosiones antes de empezar el tratamiento con los AINES predisponen a la formación de úlceras comparado con los pacientes HP negativos. La adherencia de los neutrófilos al endotelio de la microvasculatura gástrica es un factor muy importante en la producción de la injuria. La adherencia de los neutrófilos daña la mucosa liberando radicales libres de oxígeno, así como proteasas, y obstruyendo las capilares sanguíneos. Los AINES inducen la síntesis de factor alfa de necrosis tumoral y también de leucotrienos que estimulan la adherencia de neutrófilos por medio de proteínas de adhesión. Las prostaglandinas endógenas, el óxido nítrico, inhibidores de leucotrienos y del factor de necrosis tumoral alfa inhiben la adherencia con lo cual tienen un rol protector contra el efecto ulcerogénico de los AINES. Tabaco Estudios epidemiológicos indican que los fumadores tienen doble prevalencia de úlceras que aquellos que no lo son. 166 El tabaco incrementa la producción de ácido gástrico e incrementa el reflujo duodenogástrico. También disminuye la producción de prostaglandinas gastroduodenales y disminuye la producción de bicarbonato pancreático-duodenal, favoreciendo así la producción de la lesión ulcerosa. Rol del stress Stress es una amenaza aguda contra la homeostasis de un organismo. Provoca respuestas adaptativas para mantener la estabilidad del medio interno y asegurar la supervivencia del organismo. El uso frecuente de estos mecanismos por exposición a stress crónico, excesivo o frecuente puede llevar a desadaptación y predispone a enfermedad. Existen múltiples observaciones que remarcan la relación entre el stress y la aparición de la enfermedad ulcerosa, considerándose de manera clásica como un importante factor determinante de esta enfermedad. La primera descripción de la relación entre stress y ulcera péptica fue la observación de que personas que ejercían labor de supervisores tenían mayor prevalencia de úlceras que empleados comunes. Ulceras duodenales han sido descritas con más frecuencia en veteranos de guerra que han sido prisioneros que en aquellos que no lo fueron durante un seguimiento a largo plazo después de su participación bélica. Feldman y cols. observaron que los pacientes ulcerosos sentían sus eventos de vida de modo más negativo que la población general. Alp y Ellard describieron que elementos estresantes de la vida se asociaron con el inicio o recaída de la úlcera. El stress social puede afectar a gran parte de la población, observaciones realizadas en personas que viven en zonas devastadas por terremotos muestran una mayor incidencia de úlceras gástricas que similares poblaciones no sometidas a tal riesgo, controladas ambas por endoscopía.

6 Igualmente la observación de que complicaciones ulcerosas como la perforación fueron más frecuentes en la población inglesa bombardeada durante la segunda guerra mundial da una idea del rol del stress social. De este modo se puede decir que el stress puede explicar muchas de aquellas úlceras descritas en pacientes que son negativos a infección por HP o que no reciben tratamiento con AINES. CUADRO CLÍNICO Presentación típica de la úlcera péptica La presencia de dolor de tipo urente, ardor o quemante localizado en el epigastrio, a menudo referido como dolor de hambre, con ritmo horario, es decir que se presenta a determinada hora del día que generalmente coincide con ayunos y que calma parcial o totalmente con la ingesta de alimentos, leche o antiácidos pero retorna entre 1 a 4 horas después de la ingesta, que aparece también en relación con situación de stress, y puede despertar al paciente en la noche, se ha considerado como el síntoma clásico de la enfermedad ulcerosa péptica. Algunas veces el dolor se irradia a la espalda, o hipocondrio derecho sugiriendo esto la aparición de una úlcera de la cara posterior del bulbo duodenal, incluso si pierde las características de ritmo y se vuelve contínuo e intenso se considera que pueda haber una complicación penetrante hacia el páncreas. Otra característica típica del dolor ulceroso es su periodicidad, es decir, que tiende a recurrir o exacerbar sucesivamente por periodos de semanas o meses hasta que remiten. Las variaciones en este patrón clásico de dolor podrían ser índices clínicos de una complicación de la úlcera. Náuseas y vómitos que alivien el dolor pueden aparecen en los casos crónicos como signos de obstrucción. Difícilmente ocurren en casos no complicados. Sin embargo, se ha sugerido que no existe una presentación clínica típica de la UP. En un estudio realizado por León Barúa y cols. Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa en nuestro medio acerca del clásico dolor de hambre como predictor de úlcera, al realizarse el examen endoscópico sólo se encontró que ésta existía en un 11% de los casos estudiados, concluyendo que era un mal predictor de úlcera. Presentación atípica de la úlcera péptica Es común que la UP tenga una presentación atípica, en la cual el dolor puede estar ausente o puede ser de presentación más vaga, como dispepsia o como una simple indigestión. Muchos pacientes presentan sólo molestia abdominal inespecífica que aumenta las consideraciones del diagnóstico diferencial incluyendo enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad vesicular, trastornos pancreáticos, cáncer de estómago, páncreas o del sistema biliar; insuficiencia vascular mesentérica o síndrome de intestino irritable. Sólo una pequeña proporción de pacientes debuta con sangrado digestivo, pérdida de peso o vómitos; el vómito puede ser secundario a obstrucción pilórica. En pacientes asintomáticos usuarios de AINEs sometidos a endoscopia, la UP es un hallazgo común. Más del 50% de las complicaciones ocurren sin presentar síntomas previos y la mayoría en pacientes usuarios de AINEs. DIAGNÓSTICO El diagnóstico está basado en la obtención de una buena historia clínica, con hincapié en la obtención de datos acerca de los síntomas denominados clásicos de la úlcera, pese a la inespecificidad de los mismos. De todas las características clínicas del dolor parece que la presentación nocturna sería la de mayor especificidad. En otras ocasiones la referencia de hematemesis o melena, vómito de tipo retencionista pueden alertar sobre la presencia de una complicación de esta enfermedad. Además es importante la información obtenida en la historia clínica que registre el uso de alcohol, medicamentos como los 167

7 antiinflamatorios, tabaquismo y un diagnóstico previo de úlcera péptica. El método radiológico utilizando papilla de sustancia baritada brinda un adecuado medio diagnóstico, mediante la secuencia de imágenes por relleno y a doble contraste bajo visión fluoroscópica. Sin embargo, la endoscopía de fibra es el método de diagnóstico más eficaz, pues es seguro y permite la toma de biopsias para estudio histológico. Es un examen que se practica a nivel mundial, y se le considera como el estándar de oro para el diagnóstico de esta enfermedad, debiendo efectuarse cuando clínicamente se sospeche de una úlcera. Brinda información sobre el tamaño, localización, etapa de la evolución de la úlcera, y permite además tomar muestra de la mucosa para un correcto diagnóstico diferencial. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es necesario diferenciar la enfermedad ulcerosa péptica, particularmente la úlcera gástrica, del cáncer gástrico. Así mismo con aquellos casos de dispepsia no ulcerosa y con la gastritis. El diagnóstico de certeza se logra mediante la radiografía a doble contraste de estómago y duodeno y en especial con el estudio endoscópico mediante instrumento flexible. En la actualidad se considera que el estudio endoscópico es el examen diagnóstico de elección para la úlcera péptica. Una esófagogastroduodenoscopía realizada en todo paciente con dispepsia crónica es lo más indicado, lo que además permitirá detectar casos de cáncer gástrico en etapa curable pues en 80% de los casos esta es una de sus manifestaciones. Como sabemos el clásico dolor de hambre no es exclusivo de la úlcera péptica y un buen porcentaje de ulcerosos presentan síntomas atípicos o dispepsia, por lo que la única forma de determinar las causa de las molestias dispépticas es mediante la endoscopía. Con la aplicación de la radiografía de doble contraste propugnada por Shirakabe se llegó 168 a establecer que con la combinación de los métodos radiológicos y endoscópicos, la certidumbre diagnóstica de las lesiones ulceradas gástricas era de cerca del 100% y de cada uno aislado entre 95 y 96%. Con el advenimiento de la endoscopía de fibra para el examen del tracto gastrointestinal superior se establecieron y aclararon una serie de conceptos erróneamente aceptados en el pasado, tales como: «una úlcera benigna siempre cicatriza» y «una úlcera maligna nunca cicatriza», los que fueron desestimados después de las observaciones de Murakami, quien describió el «ciclo de la úlcera benigna», el «ciclo de la úlcera maligna» y la «cicatrización en santuario». Se recomienda el seguimiento endoscópico, con biopsias de las lesiones ulceradas gástricas, ya que una úlcera maligna podría simular ser benigna y viceversa. La aparición de úlceras en lugares que no son frecuentes como duodeno distal, yeyuno ó de múltiples úlceras con frecuente recurrencia sugiere el diagnóstico de Zollinger Ellison, que se asocia a una alta concentración de gastrina e hipersecreción gástrica. Linfoma gástrico, tuberculosis, enfermedad de Crohn de estómago o duodeno también son otras enfermedades en las que se puede observar la presencia de úlceras generalmente múltiples en estómago o duodeno y en las que la biopsia ayuda a obtener el diagnóstico definitivo. TRATAMIENTO El tratamiento de la úlcera péptica debe estar dirigido a controlar todos los factores implicados en la génesis de la misma, sea factor ácido pepsina, bacteriano, uso concomitante de medicación como aas o AINEs. Stres, tabaco, alcohol. A la luz del actual conocimiento de todos los factores etiopatogénicos determinantes de la úlcera péptica (gástrica o duodenal) y de la gravitante importancia del rol del Helicobacter pylori dentro de la multifactoriedad causal de esta enfermedad, resulta impracticable tratar

8 la enfermedad ulcerosa péptica sin considerar el tratamiento antibacteriano contra HP en los casos positivos. En vista que la terapia específica contra la bacteria será tratada con amplitud en otro capítulo de esta publicación nos eximimos de considerar la misma en esta oportunidad. Sólo diremos que la terapia anti HP debe estar sustentada por la confirmación que el paciente se encuentre infectado, que los mejores resultados de erradicación se logran con terapia múltiple que incluye 2 antibióticos y un bloqueador de la bomba de protones por un mínimo de 7 días y máximo de 14 días, que en nuestro medio se reportan niveles muy altos de resistencia bacteriana al metronidazol por lo que no sería conveniente su uso para este fin y que la tasa de recurrencia bacteriana difiere según las condiciones sanitarias de donde proviene el paciente. Los objetivos generales que persigue el tratamiento integral de la úlcera péptica son: 1. Alivio del dolor. 2. Estimular el proceso de cicatrización. 3. Prevenir la aparición de complicaciones y 4. Evitar las recidivas. Antes del conocimiento de la importancia de la infección por HP en la génesis de la úlcera péptica, con el empleo de los alcalinos y anticolinérgicos se lograron los dos primeros objetivos y luego, con la prescripción de los antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones se obtuvo, de un lado, mejores porcentajes en la cicatrización de la úlceras y una disminución significativa en el porcentaje de las complicaciones. Posteriormente, después de la aceptación del rol del Helicobacter pylori en la patogenia de la úlcera péptica, principalmente en las recidivas, con la erradicación de esta bacteria se logró una significativa disminución y casi desaparición del porcentaje de recurrencias. El impacto del tratamiento de la infección por HP en la reducción de la incidencia de la recurrencia ulcerosa sin complicaciones se ha documentado en diversos estudios. Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa Van Der Hulst estudió 247 pacientes con infección por HP histológicamente demostrada. 186 tuvieron documentación de erradicación de infección y cicatrización ulcerosa (141 con UD y 45 con UG) sin terapia antiácida posterior. Los 186 pacientes fueron chequeados y vigilados por endoscopía durante un año sin evidenciarse una recidiva ulcerosa. Noventiséis pacientes (64 con UD y 32 con UG) tuvieron seguimiento endoscópico durante una media de 2.5 años (rango de 0.5 a 9.8 años) sin ulterior ulceración y sin evidencia de reinfección por HP. En otro estudio realizado por Graham y col., 109 pacientes con úlcera duodenal o gástrica cicatrizadas, positivos a HP, fueron asignados aleatoriamente a tratamiento contra HP vs antagonistas de histamina solamente. El tratamiento fue descontinuado a las 16 semanas y la erradicación de la infección por HP fue documentada en aquellos tratados. La vigilancia endoscópica fue realizada por 2 años. El 95% de aquellos con úlcera duodenal que no recibieron tratamiento contra HP tuvieron recurrencia documentada versus 12% que recibieron terapia médica erradicadora. Las tasas correspondientes para las ulceras gástricas son 74% y 13% respectivamente. Dieta y estilo de vida Pese a no haberse reportado ventaja terapeútica en cuanto a la tasa de cicatrización y prevención de recidivas o complicaciones de la úlcera péptica por la limitación en la dieta y cambios en el estilo de vida, en la práctica clínica, la mayoría de pacientes logra ventajas en el control de los síntomas con el consumo de dieta sin irritantes, aderezos excesivos, horario adecuado, excepción de licor, cafeína y tabaco. Tratamiento anti-secretor Antagonistas de los receptores H2 de histamina La identificación en 1960 por Black de los receptores H2 de histamina y el subsiguiente 169

9 desarrollo de los antagonistas de los receptores H2 revolucionaron el tratamiento de los desórdenes ácido pépticos. La histamina inicia la secreción ácida estimulando los receptores del subtipo H2 en las células parietales. La cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina son los antagonistas de los receptores H2, reducen la secreción gástrica ácida y su concentración tanto en condiciones basales como estimuladas. Debido a su efectividad y baja incidencia de efectos colaterales, los antagonistas de los receptores H2 reemplazaron a los regimenes anti-ulcerosos más tradicionales en base a antiácidos y anticolinérgicos Actualmente su uso para el tratamiento de la enfermedad acido-péptica ha sido desplazado por la mayor efectividad lograda por los medicamentos que actúan sobre la bomba de protones de la célula parietal. Bloqueadores de bomba Existen 5 inhibidores de la bomba de protones que se usan en la práctica clínica: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, mezclas racémicas de sus dos formas enantiomericas R y S, y esomeprazol, enantiomero S del omeprazol. Deben tal denominación al efecto inhibitorio de la enzima adenosineotrifosfatasa H+, (K)+ de la célula parietal del estómago, lo que da como resultado una potente y duradera supresión de la secreción ácida basal y estimulada. Aproximadamente un billón de células parietales revisten la mucosa gástrica y secretan ácido ante diversos estímulos neurocrinos, endocrinos y paracrinos. El paso final de la secreción ácida involucra una enzima de transporte gástrico denominada trifosfatasa adenosina potásica, conocida como bomba de protones. Los bloqueadores de la bomba de protones (BBPs) inhiben solamente las unidades que están activas. Siguiendo a una ingesta de 170 comida, sólo el 70 a 80% de bombas se activarán. Por ello, sólo el 70 al 80% de las bombas son bloqueadas a la primera dosis de este tipo de fármacos, y en 3 a 4 días se logra un efecto máximo y sostenido de control de la acidez. Son compuestos metabolizados por el sistema citocromo p 450, específicamente por cyp2c19 y cyp3a4. Sus metabolitos son inactivos y no demuestran actividad ácidosupresora, siendo excretados principalmente en la orina y en menor cantidad por las heces. CYP2c19 exhibe un polimorfismo genético. Mientras la mayoría de pacientes metabolizan rápidamente, un 3% de afro-americanos y 17 a 23% de asiáticos son metabolizadores pobres. En ellos la droga se degrada más lentamente, la vida media puede ser de 10 horas, por lo cual ejercen una acción más duradera. Los BBPs exhiben también un metabolismo selectivo a su constitución estereo-selectiva. En el caso del omeprazol el enantiómero R es metabolizado más rápidamente que su respectivo enantiomero S. Este, el enantiomero S, esomeprazol es metabolizado más lentamente y por lo tanto ejerce una mayor potencia inhibitoria a igual dosis que el omeprazol. Presentan una hipersecreción ácida de rebote, debido al efecto prolongado de bloqueo de la bomba de protones que ocurre en las semanas siguientes a la descontinuación de este tipo de fármacos La eficacia de los BBPs depende de la cantidad de bomba de protones bloqueadas. Por ello deben usarse cuando existan la mayor cantidad posible de bomba de protones, que ocurre cuando el sujeto se encuentra en ayunas, especialmente 30 minutos antes del desayuno, y en caso de requerirse una mayor acción puede doblarse la dosis siempre con este concepto. No deberían usarse sólo con el objetivo de lograr solamente una mejoría sintomática, pues es recién al tercer o cuarto día de uso que se logra un bloqueo completo.

10 La absorción de digoxina, nifedipina, metadona y enzimas pancreáticas es incrementada con el uso de este tipo de drogas. En contraste algunos antimicóticos como el ketoconazol o itraconazol y antivíricos como el indinavir tienen una disminución de su absorción por lo que no se recomienda su uso concomitante. Omeprazol y esomeprazol inhiben el sistema de citocromo p-450, por lo que disminuyen el metabolismo de algunas drogas como el diazepam o la fenitoína y la R-warfarina. Lansoprazol inhibe el sistema cyp1a2 por lo que altera el metabolismo de la teofilina. No se ha reportado interacciones con rabeprazol y pantoprazol Omeprazol Es el primero en descubrirse y usarse para la terapia antiulcerosa de una nueva clase de drogas antisecretoras, denominada inhidores de la bomba de protones. Se les considera más potentes que los antagonistas de los receptores H2 de histamina para el efecto de lograr una más rápida y completa cicatrización de la úlcera duodenal o gástrica. Los pacientes que responden pobremente a antagonistas de los receptores H2 de histamina responden bien a omeprazol, las úlceras cicatrizan en 4 a 8 semanas de tratamiento con una dosis de 40 mg/día. También ha sido administrado a una dosis de 20 a 40 mg por una media de 5,5 años como tratamiento de mantenimiento con muy poca recurrencia ulcerosa. Es considerado como la mejor opción terapeútica al síndrome de Zollinger Ellison a una dosis de 20 a 360 mg/día (media de 60 a 70 mg diarios), la cual reduce en forma adecuada los niveles de secreción gástrica basal. Lanzoprazol En una revisión mediante meta-análisis se considera que el lanzoprazol es equi-efectivo Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa como otros bloqueadores de bomba de protones y es más efectivo que los antagonistas de los receptores H2 de histamina para el tratamiento y prevención de la úlcera péptica. Es tan efectivo como omeprazol o rabeprazol en la terapia combinada con antibióticos para erradicar HP, se recomienda su uso sobre todo en ancianos y niños. Previene las complicaciones relacionadas a AINES o en la cicatrización de la úlcera y mejoría de los síntomas. Efectos colaterales principales incluyen diarrea dependiente de dosis, nausea-vómitos, cefalea y dolor abdominal y son menores al 5% de los casos. Lanzoprazol es una útil y segura opción de tratamiento en el manejo de los trastornos asociados al ácido Las úlceras gástricas son también cicatrizadas por 30 mg diarios de lansoprazol durante 4 a 8 semanas, con tasas de cicatrización después de 8 semanas de aproximadamente 85 a 95% Es útil en cicatrizar úlceras refractarias a los antagonistas H2 de histamina y en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison. Por virtud de su capacidad para cicatrizar úlceras y el alivio sintomático rápido lansoprazol representa una útil alternativa para el tratamiento de los transtornos asociados al ácido. La biodisponibilidad de lansoprazol es de 85% y de omeprazol es de 54%. Aunque lansoprazol y omeprazol tienen una vida media de dos horas su duración de acción es mayor de 24 horas. Prevención de las úlceras inducidas por AINEs prostaglandinas Aunque los análogos de la prostaglandina E1 y E2 (misoprostol, emprostil y rioprostil) ofrecen una buena alternativa al tratamiento médico de la úlcera péptica pues combinan propiedades antisecretoras y citoprotectoras, se ha limitado su utilidad a la prevención de las úlceras inducidas por AINEs o aas, pues en 171

11 estos casos no se observa una respuesta adecuada a los bloqueadores de los receptores H2 de histamina. Se ha demostrado que las prostaglandinas inhiben la secreción gástrica, estimulan la secreción de bicarbonato e incrementan el volumen de sangre en el estómago. El pretratamiento con prostaglandinas promueve la restitución del epitelio superficial de la mucosa gástrica y preserva las capas más profundas. También son de utilidad para pacientes fumadores que no cicatrizan sus úlceras y en consumidores crónicos de AINEs o alcohol. La diarrea es su mayor efecto adverso limitado a la dosis. Evidencia de efectos estimulantes sobre el útero en el primer trimestre del embarazo ha dado como resultado su contraindicación durante el embarazo. Furazolidona Es un antimicrobiano perteneciente al grupo de los nitrofuranos y su uso como tratamiento para la úlcera péptica se ha reportado durante más de 20 años. Experimentos clínicos y de laboratorio confirman que su efecto es satisfactorio a corto y largo plazo. La tasa de cicatrización está relacionada a la dosis y al curso del tratamiento. La tasa de cicatrización con dosis alta en un curso de 2 semanas es alrededor de 70 a 75% y la tasa de recaída a 3 años es 9,5%. Los efectos adversos no son serios y en general son bien tolerados por los pacientes. El mecanismo de acción no está bien comprendido y quizás sea debido a la reacción inhibitoria de la monoaminoxidas y en parte a la acción antibacteriana contra Helicobacter pylori. Otros agentes terapeúticos Sucralfato y otros agentes no antisecretorios (bismuto) Así como el subcitrato de bismuto coloidal y también probablemente el subsalicilato de bismuto, el sucralfato es efectivo en el tratamiento de la úlcera péptica. Las tasas de cicatrización son equipares a las de los antagonistas de los receptores H2 de histamina. Sus efectos colaterales son raros, transitorios y generalmente leves. La terapia con bismuto debe restringirse a 4 a 8 semanas pues puede producir una encefalopatía. El sucralfato ejerce un rol protector en la prevención de las úlceras inducidas por AINEs. Las propiedades cicatrizantes del bismuto (CBS) sobre la úlcera péptica han sido bien establecidas y varios estudios han demostrado que esta cicatrización se asocia a una más baja tasa de recaída ulcerosa que la producida por los antagonistas de los receptores H2 de histamina. Efecto atribuible a la resolución de la infección por Helicobacter pylori. COMPLICACIONES DE LA ÚLCERA Perforación La evidencia sugiere que el tratamiento médico dirigido a erradicar el HP da como resultado una permanente resolución de una futura diátesis ulcerosa sin la necesidad de una terapia antiácida de largo plazo o de intervención quirúrgica, disminuyendo el riesgo de la perforación. La etiología de las úlceras duodenales perforadas parece ser multifactorial pero más a menudo se asocia con infección por HP. Los reportes a la fecha sugieren que en la mayoría de pacientes el cierre primario de la perforación con evaluación posterior de infección por HP sería suficiente. Puesto que un pequeño porcentaje de pacientes tendrán otras etiologías de enfermedad ulcerosa (Zollinger-Ellison, enfermedad de Crohn, ingesta de AINES) es importante documentar la infección por HP y no tratar empíricamente. La fisiopatología de las ulceras duodenales perforadas en consumidores de cocaína permanece especulativa. Lo más probable es que la perforación se produzca por una 172

12 vasoconstricción localizada o por trombosis vascular. Se ha descrito que en estos casos la mayor parte (40%) mayormente es yuxtapilórica. En estos casos se usó la sutura con omento. En los últimos años el estudio encontró que en cuatro de 5 casos se encontró infección por HP, de modo que se especula el rol que HP puede ejercer sobre la perforación gastroduodenal que ocurre en adictos a cocaína. SANGRADO La incidencia de sangrado gastro-duodenal secundario a enfermedad ácido-péptica y las admisiones hospitalarias por esta complicación no han cambiado significativamente en las dos últimas décadas. El sangrado se correlaciona con la edad, a mayor edad mayor frecuencia de sangrado. La mortalidad por úlceras sangrantes se mantiene en 10%. A pesar de los progresos en el tratamiento médico y de los diversos métodos de terapia endoscópica, las operaciones por sangrado han permanecido casi constantes. Estas operaciones se realizan entre un 10 a 20% de pacientes hospitalizados por hemorragia del tracto gastrointestinal. La necesidad quirúrgica en estos casos permanece igualmente importante y se realiza generalmente en las primeras 48 horas del episodio. Puede la terapia endoscópica obviar la necesidad de cirugía y debe considerarse más de una vez? El análisis de los autores revela que la hipotensión antes de la segunda endoscopía y una úlcera más grande que 2cm se correlacionan con falla de la terapia endoscópica. La mortalidad en los pacientes que requieren una segunda endoscopía no difiere de los que requirieron cirugía. Lau y col., en un estudio de 4 años de seguimiento, aproximadamente un tercio de pacientes admitidos por sangrado digestivo por UP recibieron terapia endoscópica. Diecisiete (1,5%) fueron directamente a cirugía luego de la primera endoscopía de control. Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa El sangrado recurrió en 100 pacientes, vale decir 8,7% de la población entera. La media de transfusiones fue de 5 unidades, sugiriendo hemorragia significativa. De los 48 pacientes randomizados para repetir endoscopía, 27% fueron sometidos a endoscopía fallida y requirieron cirugía de emergencia con una tasa de complicaciones de 46%. En aquellos con una segunda endoscopía exitosa ocurrió en 14%. En contraste, 93% de pacientes que fueron directamente a cirugía sin repetir endoscopía alcanzó hemostasia permanente con una tasa de complicaciones postoperatoria de 36%. El método más apropiado para el diagnóstico en el contexto de una hemorragia aguda es la prueba de aliento. De diversos estudios practicados llega a ser claro que la incidencia de la infección por HP en una cohorte de pacientes quirúrgicos con sangrado significativo es mucho más baja variando entre 39,1% y 55% que en aquellos con úlceras no complicadas o con menor grado de sangrado. Y esta incidencia es menor en pacientes mayores que sangran masivamente Esta disminución no puede explicarse en base a un exceso en el consumo de AINEs, pues otras poblaciones similares lo consumen por igual. No hay sustento para tratar empíricamente contra HP, a un paciente con sangrado digestivo masivo y menos aún diferir el tratamiento quirúrgico. OBSTRUCCIÓN Representa aproximadamente el 5 al 8% de las complicaciones relativas a la úlcera, que en EEUU representa unos casos al año. La estenosis pilórica lleva a ectasia, que aumenta el ph gástrico lo cual da como resultado una pronunciada liberación de gastrina y excesiva producción de ácido, que ayuda a perpetuar el cuadro. Además hay una dilatación gástrica excesiva que incrementa la liberación de gastrina. El rol del HP no ha sido bien definido en este tipo de población. 173

13 El tratamiento de esta complicación puede ser quirúrgico o endoscópico. La intervención quirúrgica dirigida a un procedimiento formal para reducir el ácido ha sido históricamente principal medio de terapia con reiterados buenos resultados asociados a baja morbilidad y mortalidad. El manejo no quirúrgico incluye la dilatación neumática con o sin tratamiento anti HP. En muchos casos, la dilatación neumática es usada primariamente y con frecuencia en forma repetida, antes de considerar la referencia a cirugía. Este procedimiento (dilatación pilórica) para estrechez péptica benigna fue reportada por primera vez en 1982 y continúa siendo usada como terapia de primera línea, sin embargo adolece de falta de datos publicados especialmente con períodos libres de síntomas de largo plazo. El tratamiento quirúrgico para este tipo de complicación continúa ofreciendo una mejoría definitiva y duradera de los síntomas en este tipo de población. TRATAMIENTO MÉDICO DE LAS COMPLICACIONES DE ÚLCERA PÉPTICA El sangrado recurrente ocurre en 15 a 20% de pacientes contribuyendo a la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La acidez del estómago puede contribuir a la recurrencia de este sangrado. Estudios in vitro han permitido establecer que un ph alto ayuda a la agregación plaquetaria y a disminuir la actividad del pepsinógeno lo cual mejora la estabilidad del coágulo. La eficacia de los bloqueadores de los receptores H2 de histamina es conflictiva. El resultado de meta-análisis de 27 estudios dice que los brh2 redujeron el sangrado, la necesidad de cirugía y el riesgo de muerte. Esto se ha observado principalmente en pacientes con úlcera gástrica. El primer estudio randomizado que demostró el beneficio de omeprazol para prevenir la recurrencia del sangrado por úlceras fue realizado por Khuroo y cols. quienes demostraron que una dosis alta de omeprazol por vía oral (40 mg cada 12 horas) fue asociada con una reducción significativa del sangrado y de la necesidad de cirugía comparado con placebo. (9 vs 35% y 7 vs 24% respectivamente). El análisis de subgrupos permitió definir que este beneficio alcanzaba sólo a los pacientes que no tenían vaso visible o coágulo adherido. En este estudio no se realizó terapia endoscópica inicial.otro estudio realizado en la misma institución reveló que la adición de omeprazol a la terapia endoscópica disminuyó el riesgo de resangrado (7 vs 21%), la estancia hospitalaria (4,6 vs 6 días) y el requerimiento de transfusión sanguínea (35 vs 73%). Ensayos clínicos randomizados han demostrado disminución del resangrado con tratamiento adyuvante con omeprazol endovenoso al tratamiento endoscópico con otros métodos como probeta caliente, electrocoagulación multipolar, o combinación de inyección con adrenalina y probeta caliente, cuando se comparó con placebo (6,7 vs 22,5%) o con cimetidina (4 vs 24%). Sin embargo el tratamiento con omeprazol no se asoció con una reducción significativa de las tasas de mortalidad o de la necesidad de cirugía. Otros estudios han demostrado el beneficio de la somatostatina y el octeotride en el tratamiento de la HDA no variceal (en particular úlcera péptica). Aunque la evidencia es conflictiva, los metaanálisis han demostrado que tienen efecto benéfico en comparación con placebo y ranitidina o incluso que omeprazol. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS COMPLICACIONES DE LA ÚLCERA PÉPTICA Las complicaciones de la UP que requieren tratamiento quirúrgico han disminuido en números absolutos. Las razones son de tipo multifactorial y múltiples: una efectiva terapia antiácida, la terapia endoscópica, el tratamiento antihelicobacter. Todos estos factores han contribuído a un efectivo tratamiento no quirúrgico. Con respecto a la ulcera complicada, el tratamiento y erradicación del HP han desviado la 174

14 opción de tratarlas quirúrgicamente. Este cambio en el manejo ha ocurrido pese a una relativa disminución en relación a los datos de incidencia y a la contribución de la infección por HP a la etiología de la UP complicada. La segunda mitad del siglo XX fue notable por el aporte de técnicas quirúrgicas basadas en principios fisiológicos que dieron como resultado tratamiento efectivo de la EUP complicada. La vagotomía y piloroplastía, la vagotomía altamente selectiva, vagotomía combinada con drenaje son los procedimientos más comúnmente usados. En tanto que complicaciones como dumping, reflujo biliar y atonía gástrica han sido descritos, la morbilidad a largo plazo ha permanecido muy baja. Estas operaciones han probado ser seguras y efectivas con muy baja tasa de recurrencia. BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA 2. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; Ramírez-Ramos A, Recavarren S, Leon-Barúa R, et al. Campylobacter pilórico, gastritis crónica, duodenitis crónica, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Arq Gastroenterol Sao Paulo 1987; 24(1): Chan Frances KL, Leung WK. Peptic-ulcer disease. Lancet 2002; 360: McKay AJ, McArdel CS. Ciimetidine and perforated peptic ulcer. Br J Surg. 1982; 69: McCownell DB; Baba GC, Deveney CW. Changes in surgical treatment of peptic ulcer disease within a Veterans Hospital in the 1970s and the 1980s. Arch Surg. 1989; 124: Recavarren-Arce S, León-Barúa R, Cok J, et al. Low prevalence of gastric metaplasia in the duodenal mucosa in Peru. J Clin Gastroenterol 1992; 15: Davenport HW. Gastric mucosal hemorrhage in dogs. Effects of acid, aspirin and alcohol. Gastroenterol 1969; 56: Elliot SN, McKnight W, Cirino G, Wallace JL. A nitricoxide nonsteroidal anti-inflammatory drug acelérate gastric ulcer healing in rats. Gastroenterol 1995; 109: ) 12. Behrman Stephen. Management of complicated peptic ulcer disease. Arch Surg, 140, Feb 2005: Dunn JP, Nov S. Frequency of peptic ulcer among executives, craftsmen and foreman. J.Occup Med. 1962; 4: Úlcera Péptica - Dr. Carlos Rodríguez Ulloa 14. Bhatia V, Tandon R. Stress and the gastrointestinal tract. Journal of gastroenterol and Hepatol 2005; 20: Richard J. Saad, James M. Scheiman. Diagnosis and management of peptic ulcer disease. Clin family practice. September León Barúa y cols: Hunger pain a poor predictor of peptic ulcer disease, J Clin Gastroenterol. 1989; 11: Del Valle J. Acid peptic disorders. In: Yamada T, Alpers DH, editors. Textbook of gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p ) 18. Hilton D, Iman N, Burke GJ, Moore A, O Mara G, Signorini D, et al. Absence of abdominal pain in older persons with endoscopic ulcers: a prospective study. Am J Gastroenterol 2001;96: Ramírez Ramos A. Diagnóstico endoscópico. Diagnóstico. 1982; 10(1): Ramírez Ramos A. Terapia en la úlcera y el Helicobacter pylori, publicado en Libro Conmemorativo al 25 aniversario de la Revista de Gastroenterología del Perú, Van Der Hulst RW, Rauws EAJ, Koycu B. et al. Prevention of ulcer recurrence after eradication of Helicobacter pylori, a prospective long-term followup study. Gastroenterol 1997; 113: Graham DY, Lew GM, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long term recurrenci of gastric or duodenal ulcer. Ann Int. Med. 1992; 116: Keithley JK. Histamine H2-receptor antagonists. Nurs Clin North Am Jun; 26(2): Welage LS. Pharmacologic properties of proton pumps inhibitors and their potencial relevance to clinical practice. Gastroenterol Clin NA, 32 (2003): s25-s Falk GW: Omeprazole: a new drug for the treatment of acid-peptic diseases. Clev Clin J Med Sep- Oct; 58(5): Mc Tavish D, Buckley MM, Heel RC. Omeprazole: An updated review of its pharmacology and therapeutic use in acid-related disorders. Drugs 1991 Jul, 42(1): Dobrilla G, Capurso L. Lansoprazole: an análisis of the clinical trials in the 3 years of Recenti Prog Med Apr; 91(4): Matheson AJ, Jarvis B. Lansoprazole: an update of its place in the managemente of acid-related disorders. Drugs. 2001; 61(12): Barradell LB, Faulds D, McTavish D. Lansoprazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic efficacy in acid-related disorders. Drugs. 1992; Aug; 44(2):

15 30. Blum RA. Lansoprazole and omeprazole in the treatment of acid peptic disorders. Am J Health Syst Pharm Jun 15; 53(12): Lauritsen K, Rask-Madsen J. Prostaglandins and clinical experience in peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1986; 125: Walt RP. Scand J Gastroenterol. Suppl. 1988; 146: Monk JP, Clissold SP. Misoprostol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the treatment of peptic ulcer disease. Drugs 1987 Jan; 33 (1): May B: Sucralfate and other non-anti-secretory agents in the treatment of peptic ulcer diseased. Methods Fin Exp Clin Pharmacol. 1989; 11: Rokkas T, Salden GE: Bismuto: effects on gastritis and peptic ulcer. Scand J Gastroenterol Suppl 1988; 142: Zheng ZT, Wang YB. Treatment of peptic ulcer disease with furazolidone. J Gastroenterol Hepatol 9l 1992, Sep-Oct; 7(5): Behrman Stephen W. Management of complicated peptic ulcer disease. Arch Surg, 140, feb 2005: Feliciano DV, Ojukwo JC, Rozycki GS, et al. The epidemia of cocaine-related juxtapyloric perforations. Ann Surg. 199; 229: Lau JY, Sung JJY, Lam Y. et al. Endoscopic retreatment compared with surgery in patients with recurrent bleeding alter inicial endoscopic control of bleeding ulcers. N Eng J Med. 1999;340: Tokunaga Y, Hata K, Ryo J, et al. Density of Helicobacter pylori infection in perforation in patients with peptic ulcer perforation. J Am Coll Surg. 1998: 186: Callicutt CS, Behrman SW. Incidente of Helicobacter pyloori in operatively manager acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding. J Gastrointest Surg. 2001; 5: Huang CS, Lichtenstein DR. Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin N Am : Khuroo MS, Yattoo GN, David G, Khan BA, et al. A comparison of omeprazol and placebo for bleeding peptic ulcer. NEJM 1997; 336: David G, Masoodi I, Zargar SA, et al. Omeprazol as adjuvant therapy to endoscopio combination injectio sclerotherapy for treating bleeding peptic ulcer. Am JMed 2001; 111: Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et al. Effect of intravenous omeprazol on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. NEJM 2000; 343: Behrman Stephen W. Management of complicated peptic ulcer disease. Arch Surg, 140, feb 2005: Ramírez-Ramos A, Chinga Alayo E, Mendoza Requejo D, et al. Variación de la prevalencia de H. pylori en el Perú, período Nivel socioeconómico medio y alto. Rev. de Gast. del Perú. 2003; 23: