Hipotiroidismo congénito

Transcripción

1 Hipotiroidismo congénito E. Mayayo, B. Puga 1, J.I. Labarta, A. Ferrández Longás Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. 1Centro Andrea Prader. Zaragoza 54 HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO El hipotiroidismo congénito se define como la situación resultante de una disminución congénita de la actividad biológica tisular de las hormonas tiroideas, bien por producción deficiente, ya sea a nivel hipotálamo-hipofisario (hipotiroidismo central), o a nivel tiroideo (hipotiroidismo primario), o bien por resistencia a su acción o alteración de su transporte en los tejidos diana (hipotiroidismo periférico). El hipotiroidismo congénito tiene una importancia extraordinaria en el niño por su potencial repercusión sobre su desarrollo intelectual, dado que las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo cerebral durante las etapas prenatal y postnatal. Durante la primera mitad de la gestación las hormonas tiroideas son de procedencia exclusivamente materna a través de su transferencia placentaria. Durante la segunda mitad, a partir de la semana 20 de gestación, que es cuando el tiroides fetal empieza a sintetizar hormonas tiroideas, su procedencia es mixta, materna y fetal. Si el feto padece un hipotiroidismo las hormonas tiroideas maternas siguen protegiendo el desarrollo cerebral de la mayoría de los fetos hasta el nacimiento, momento este, en que desaparece la protección materna. La ausencia de sintomatología clínica en la mayoría de los niños hipotiroideos durante los primeros meses de vida impide su sospecha y, en consecuencia, el diagnóstico clínico es sinónimo de diagnóstico tardío, ya que el tratamiento con L-tiroxina no logra evitar el retraso mental. Uno de los avances más importantes en el manejo del hipotiroidismo congénito ha sido la puesta en marcha de los programas de cribaje neonatal del hipotiroidismo primario, a partir de la segunda mitad de la década de los 70, ya que está permitiendo instaurar el tratamiento precozmente y evitar el retraso mental de los niños detectados. El otro gran avance experimentado en los últimos años, lo está aportando la biología molecular, ya que está identificando la base de los trastornos genéticos causantes del hipotiroidismo. En relación al hipotiroididsmo congénito primario cuya etiología se relaciona en la tabla I, los programas de cribaje han señalado una incidencia de 1 caso por cada recién nacidos. Alrededor del 90% de los casos son hipotiroidismo permanentes, y el resto hipotiroidismos transitorios. La causa más frecuente de hipotiroidismo permanente corresponde a las disgenesias tiroideas (ectopia, agenesia hipoplasia) que representan el 80-90% de los casos (1). Dichas disgenesias son habitualmente esporádicas, pero muy recientemente se está descubriendo que algunos casos tienen una causa genética, por mutaciones de genes que codifican factores de transcripción tiroideos como PAX 8, FOXE 1 (TTF2) y NKX2.1 (TTF1) (Tabla II) (2,3). El 10-20% restante de los hipotiroidismos congénitos primarios permanentes corresponden a dishormonogensis, que es un grupo heterogéneo de errores congénitos que resultan del bloqueo total o parcial de cualquiera de los procesos bioquímicos implicados en la síntesis y secreción de hormonas tiroideas, y que siempre tienen una causa genética. En la actualidad ya se han identificado todos los genes responsables, y algunos de los defectos de dichos genes muy recientemente; los defectos afectan a los genes TSH-R NIS, TPO, Tg, ThOX 2, PDS y DEHAL 1 (Tabla I) (4-11). Con respecto al hipotiroidismo central se están descubriendo alteraciones genéticas causantes tanto de deficiencia aislada de TSH (genes TRH-R; subunidad β TSH), como de deficiencias combinadas de TSH y de otras hormonas antehipofisarias (panhipopituitarismo) consistentes TABLA I. Etiología del hipotiroidismo congénito H.C. Hipotálamo-hipofisario (central) Permanente Déficit de TRH: esporádico Deficiencia aislada de TSH: Esporádica Genética: genes: TRH-R, subunidad βtsh Panhipopituitarismo: Esporádico Genético: genes: POUF1 (déficit de: TSH, GH, PRL) PROP1 (déficit de: TSH, GH, PRL, LH, FSH) LHX 3 (déficit de: TSH, GH, PRL, LH, FSH) LHX 4 (déficit de: TSH, GH, PRL, LH, FSH, ACTH) Transitorio Recién nacido prematuro Recién nacido hijo de madre hipertiroidea con E. Graves H.C. primario (tiroideo) Permanente Disgenesias tiroideas: agenesia, hipoplasia, ectopia Esporádicas Genéticas (excepcionales): genes: TSH-R, Pax8; TTF2; NKX2.1 Dishormonogénesis: Hereditarias (AR) Insensibilidad a la TSH: genes: TSH-R, prot. Gsα (PHP Ia) Defectos captación-transporte de yodo: gen NIS Defectos organificación del yodo: Defectos tiroperoxidasa: gen TPO Defectos sistema generador H 2O 2: gen THOX2 Defectos síntesis de tiroglobulina (Tg): gen Tg. Expresión reducida TTF1 Síndrome de Pendred: gen PDS Defectos de desyodación: gen DEHAL 1 Transitorio Iatrógeno: Exceso de yodo. Drogas antitiroideas Déficit de yodo Inmunológico: Ac. antitiroideos. Ac. TBII Genético: gen THOX 2 H.C. Periferico S. resistencia generalizada a las hormonas tiroideas: gen TRβ Alteración del transporte celular de hormonas tiroideas: gen MCT8 en deleciones o mutaciones de genes que regulan diversos factores de transcripción hipofisarios (genes: POUF1, PROP1, LHX 3; LHX 4) (12-16). En el hipotiroidismo periférico está bien establecida la base molecular del síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas que se debe a mutaciones del gen TRβ (17). Muy recientemente se ha descrito una alteración que no consiste en una resistencia de los tejidos diana a las hormonas tiroideas sino en una alteración en el transporte de dichas hormonas por mutación del gen MCT8 (transportador monocarboxilo) que se asocia a alteraciones neurológicas (18). Todos estos conocimientos moleculares han dado lugar a una ampliación del espectro del hipotiroidismo congénito, no solo en su etiología

2 TABLA II. Disgenesias tiroideas. Defectos moleculares descritos en humanos (modificado de Grüters A, et al. Ref. 2) TSH-R Pax 8 TTF2 NKX2.1 EXPRESIÓN Tiroides Tiroides Tiroides Tiroides Hipófisis? Cerebro medio y posterior Hipófisis anterior Cerebro frontal Hipotálamo? Riñón Hipófisis Tejido adiposo? Pulmón FENOTIPO TIROIDEO HIPOPLASIA HIPOPLASIA AGENESIA AGENESIA RUDIMENTOS QUÍSTICOS HIPOPLASIA ECTOPIA Tiroides normal Tiroides normal HC severo o moderado HC severo o leve HC severo HC severo o moderado Hipertirotropinemia Hipertirotropinemia MANIFESTACIÓN Defecto de desarrollo de los riñones Paladar hendido Coreoatetosis Epiglotis bífida Distress respiratorio Atresia coanal Infecciones pulmonares Pelo erizado Retraso mental HERENCIA Autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica recesiva Autosómica dominante sino también en su expresión clínica y bioquímica que ha mostrado ser muy variable; Así, en el hipotiroidismo primario podemos observar desde hipotiroidismos severos (defectos totales), a hipotiroidismos borderline o incluso hipertirotropinemias persistentes (gen TSHR, defectos parciales de TPO) o a situaciones de eutiroidismo con bocio (alteraciones del gen NIS y del gen Tg) o sin bocio (gen TSHR). Cribado neonatal del hipotiroidismo primario El cribado sistemático neonatal se basa en la determinación del nivel de TSH en sangre obtenida del talón de los recién nacidos y depositada en cartulinas de papel de filtro. El nivel de TSH, por definición está siempre elevado en el hipotiroidismo primario. En la fig. 1 se esquematiza el algoritmo diagnóstico actual (1,19). El estudio de confirmación de los casos positivos o dudosos se realiza mediante la medida de los niveles séricos de T 4 libre que habitualmente está descendido pero que en algunos casos puede ser normal, y de TSH que está elevado. Ambas determinaciones confirman el diagnóstico de hipotiroidismo. La ecografía y gammagrafía tiroidea, medida de la concentración sérica de tiroglobulina, determinación del título de anticuerpos antitiroideos y yoduria esclarecen la etiología. La radiografía de rodillas y medida de la superficie de la epifísis distal del fémur en mm 2 evalúa la maduración ósea como indicador de la antigüedad prenatal del hipotiroidismo. La mayoría de los recién nacidos detectados carecen de sintomatología clínica. Así lo avala el calculo del índice clínico ideado por Letarte, et al. (20) que es una puntuación basada en la comparación de síntomas y signos clínicos que presentaban 77 niños hipotiroideos detectados por cribaje con los de 84 controles sanos, mediante el cálculo del valor logarítmico de la relación de incidencia (hipotiroideo/control) de cada síntoma o signo clínico. Este cálculo da un valor numérico de impacto clínico que se puntúa de la siguiente manera: problemas de alimentación, estreñimiento, inactividad, hipotonía, hernia umbilical, macroglosía y piel moteada: 1 punto, respectivamente, piel seca y fontanela posterior > 5 mm 2 : 1,5 puntos cada uno; facies típica: 3 puntos. Se considera patológico (sugestivo de hipotiroidismo) una puntuación superior a 4. En nuestra experiencia la puntuación media obtenida en 43 pacientes fue de 4,6 ± 2,5 (19). A los 3 años de edad se realiza reevaluación diagnóstica, suspendiendo el tratamiento 4 semanas, con objeto de establecer si el hipotiroidismo es permanente o transitorio. La reevaluación se efectúa en todos los casos excepto en las ectopias, en las que el diagnóstico inicial se considera definitivo. En los casos de dishormonogénesis es conveniente realizar un diagnóstico diferencial entre los diferentes trastornos con objeto de seleccionar los pacientes y genes a estudiar. El estudio se inicia mediante una captación de I 123 que es baja en la insensibilidad a la TSH, y en el defecto de captación-transporte de yoduro, en el que, además, hay una discrepancia entre la gammagrafía tiroidea que no detecta glándula y la ecografía que sí la visualiza. La captación de I 123 puede ser normal o estar aumentada en el resto de trastornos. En tales casos, se procede a realizar un test de descarga con perclorato que es positivo en los defectos de organificación. No obstante, la medida del nivel sérico de tiroglobulina ya permite una orientación diagnóstica, dado que está descendido en la insensibilidad a la TSH y en el defecto de síntesis de Tg, y está aumentado en el resto de los trastornos (1,19). El objetivo principal de los programas de cribado neonatal es evitar el retraso mental. Actualmente se persigue, además, que los niños afectos de hipotiroidismo congénito lleguen a alcanzar su potencial intelectual, es decir que tengan un CI no solo normal sino igual al de los niños sanos, evitar o paliar secuelas neuropsicológicas, de forma que la escolaridad sea normal, la cualificación profesional sea adecuada y en definitiva que consigan una óptima integración social. Los años transcurridos desde la puesta en marcha de los programas han permitido conocer en los pacientes detectados en la primera década los resultados a largo plazo del cociente intelectual y de los factores implicados. Los resultados señalan que el objetivo principal, evitar el retraso mental, se ha conseguido puesto que los niños hipotiroideos tienen un CI normal, pero sin embargo es 6-15 puntos inferior al de los controles. Los factores pronósticos que pueden estar relacionados con el CI pueden dividirse en dos grupos: a) factores no relacionados con el tratamiento, en su mayoría prenatales, y dependientes de la severidad del hipotiroidismo: nivel de T 4 al diagnóstico, maduración ósea y etiología; y b) factores relacionados con el tratamiento que son postnatales: dosis inicial de L-tiroxina, edad de comienzo del tratamiento y nivel sérico de T 4 durante el primer año de tratamiento. Diversos autores han estudiado la influencia de los distintos factores en relación al CI. En la mayoría de estas evaluaciones el factor negativo más influyente ha sido la severidad del hipotiroidismo, y sobretodo, el menor nivel de T 4 al diagnóstico (21-23). El conocimiento de todos estos hechos ha ido obligando a adoptar diversas medidas de optimización de los programas. Dichas medidas se han basado en dos puntos: a) la ampliación del espectro del hipotiroidismo ha aconsejado bajar el nivel de corte de TSH para detec- 55

3 TSH (µu/ml), papel de filtro (sangre) h TSH < 10 TSH > 50 NORMALIDAD 2ª determinación de TSH CASO POSITIVO TSH < 10 TSH TSH > 50 Centro endocrinología pediátrica CASO DUDOSO Centro endocrinología pediátrica CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA T4 LIBRE; TSH (suero) CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA TRATAMIENTO CON LT4 TSH elevada TSH normal; FT4 normal FT4 baja FT4 normal HIPOTIROIDISMO HIPERTIROTROPINEMIA O HIPOTIROIDISMO COMPENSADO HIPERTIROTROPINEMIA TRANSITORIA Tratamiento LT4 Tratamiento LT4(*) Suspender LT4 (si se había iniciado) GAMMAGRAFIA I-123 o TC99 ECOGRAFÍAS TIROIDEAS ECTOPIA AGENESIA TIROIDES in situ HIPOPLASIA NORMAL O BOCIO REEVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (3 años) ** AGENESIA DISHORMONOGÉNESIS HIPOPLASIA HIPOTIROIDISMO TRANSITORIO (Diagnóstico diferencial) FT4 y TSH normales Tratamiento con LT4 de por vida *Iniciar tratamiento en todas las disgenesias y en los tiroides in situ si la FT 4 < p10 y/o TSH tras TRH > 35 µu/ml. **Mismo estudio que para la confirmación diagnóstica. 56 FIGURA 1. Cribado neonatal del hipotiroidismo congénito primario

4 TABLA III. Evaluación del impacto de las medidas de optimización del programa de cribado neonatal del hipotiroidismo congénito del Hospital Universitario Miguel Servet sobre los parámetros clínicos y analíticos Parámetros A) B) C) Nº casos (nº casos /año) 31 (2,8) 13 (2,1) 39 (4,8) Etiología: n(%) Agenesias 17 (54,8) 3 (23,0) 4 (10,2) Ectopias 9 (29) 7 (53,8) 14 (35,89) Hipoplasias 0 (0.0) 0 (0,0) 1 (2,5) Dishormonogénesis 0 (0.0) 2 (18,3) 12 (30,7) Transitorios 3 (9,6) 1 (7,0) 1 (2,5) In situ (pendiente de reevaluar) 2 (6,4) 0 (0.0) 7 (17,9) Edad tratamiento días 17,1 ± 7,2 10,5 ± 4,6 9,0 ± 4,2 TSH papel (µu/ml): 20-25: n (%) 0 (0,0) 5 (12,8) 10-20: n (%) 0 (0,0) 14 (35,8) T4 normal (>- 2SDS): n (%) 1 (3,2) a) 1 (7,6) b) 10 (35,8) c) Índice clínico (> 4): n (%) 17 (54,8) 4 (30,7) 1 (2,5) Mad. ósea retrasada <- 2SDS): n (%) 15 (51,7; n: 29) 6 (50,0; n:12) 8 (25,8; n: 31) Tiempo normalización T4: < 14 días: n (%) 29 (93,5) 13 (100) 39 (100) días: n (%) 2 (6,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Tiempo normalización TSH < 30 días: n (%) 17 (54,8) 10 (76,9) 38 (97,4) > 30 días: n (%) 14 (45,1) 3 (23,0) (2,5) a) Ectopia; b) ectopia; c) 3 ectopias, 3 dishomonogénesis, 1 hipoplasia, 3 pendiente de reevaluación. tar casos menos expresivos; y b) la comprobación de que la pérdida de puntos de CI no es lineal, sino que se pierden varios puntos por semana durante las primeras semanas, ha inducido a acortar la edad de comienzo del tratamiento y a administrar dosis iniciales de L-tiroxina más elevadas con objeto de normalizar más rápidamente los niveles séricos de T 4. Estas medidas han dado lugar a la concepción actual del programa de cribado neonatal, que considera, que la detección del hipotiroidismo congénito no debe ser solo precoz sino urgente, y que la administración inicial de L-tiroxina no debe ser ya a dosis sustitutivas sino a dosis altas terapéuticas de mcg/kg/día. De esta forma, se ha comprobado, al menos a corto plazo que se normaliza el CI por igual tanto en los hipotiroidismos moderados como en los severos (24). En el programa de cribado neonatal que se lleva a cabo en el Hospital Universitario Miguel Servet desde el año 1979, y de acuerdo con los protocolos elaborados por el grupo de trabajo de tiroides de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica de la AEP constituido en el año 1985, las medidas de optimización más importantes, cronológicamente, han sido: a) incrementar la dosis inicial de L-tiroxina de 8-10 mcg/kg/día a mcg/kg/día (año 1990); y b) adelantar la obtención de las muestras de sangre del talón de los recién nacidos a las horas en los propios centros maternales, antes de irse de alta las madres y bajar el nivel de corte de TSH de 25 a 20 mcu/ml (año 1995). La evaluación del impacto de las medidas de optimización sobre los parámetros clínicos y analíticos se especifican en la tabla III, dividiendo los pacientes en 3 grupos según hayan sido detectados entre los años ; entre y entre los años Las medidas han permitido acortar la edad de comienzo del tratamiento; normalizar antes los parámetros de función tiroidea, y detectar hipotiroidismos con menor expresión clínica y bioquímica, que han incrementado la incidencia del hipotiroidismo, en especial de las dishormonogénesis. La evaluación del impacto sobre la evolución del CI durante los 13 primeros años de edad se resumen en la tabla IV. Comparando el CI medio de los pacientes detectados entre los años y los diagnosticados entre señalan una mejoría en el CI medio de los niños hipotiroideos pertenecientes al segundo período desde los 3 años de edad, de entre 2,6 y 8,5 puntos. En relación a los controles normales, de la misma edad, expresando el CI medio en desviaciones estándar escore (SDS) el CI medio de los niños hipotiroideos detectados en el primer período esta comprendido entre 0,0 y 0,7 SDS, y el CI de los niños del segundo período entre +0,1 y 0,4 SDS. El tratamiento del hipotiroidismo consiste en la administración de L-tiroxina sódica sintética por vía oral en dosis única. El hipotiroidismo congénito primario suele requerir dosis más elevadas que el hipotiroidismo central. La administración de una dosis inicial de mg/kg/día en el recién nacido consigue normalizar rápidamente el nivel de T 4 libre (1-2 semanas) y el nivel de TSH en el primer mes. Las dosis de mantenimiento en relación al peso son decrecientes con la edad, llegando a ser de 2 mg/kg/día hacia los 12 años de edad. La dosis debe ser individualizada en base al control clínico y analítico de los niveles de T 4 libre y de TSH. Para mantener normales los niveles de TSH, los niveles de T 4 libre tienen a estar algo elevados (25). Hipotiroidismo central Este tipo de hipotiroidismo, cuya etiología se relaciona en la tabla I se diagnostica en base a la sospecha clínica. La sintomatología suele ser moderada, manifestándose por detención precoz del crecimiento y de la maduración ósea. En el recién nacido puede sospecharse por manifestaciones clínicas de otros déficits hormonales como diabetes insípida, micropene e hipoglucemia. En los panhipopituitarismos de origen genético, las manifestaciones de los diferentes déficits hormonales tienen variabilidad clínica y secuencial (12-14). El diagnóstico se confirma mediante la comprobación de niveles séricos bajos de T 4 libre y niveles bajos o normales de TSH. El test de TRH permite distinguir el hipotiroidismo secundario o hipofisario (ausencia de respuesta de TSH) del hipotiroidismo terciario o hipotalámico (respuesta fuerte y sostenida de TSH). En ocasiones, en el hipotiroidismo hipotalámico el nivel sérico basal de TSH puede estar ligeramente elevado (1). 57

5 TABLA IV. Evaluación del impacto de las medidas de optimización del programa de cribado neonatal del hipotiroidismo congénito del Hospital Universitario Miguel Servet sobre el cociente de desarrollo/cociente intelectual Edad A) (n:26) B) (n: 39) Diferencia B-A años Puntos SDS n Puntos SDS n Puntos p SDS p 1 107,3 ± 9,5 0,0 ± 1, ,6 ± 10,9-0,4 ± 1,2 28-4,7 0,19 0,4 0, ,8 ± 6,8 0,0 ± 0, ,4 ± 8,8-0,3 ± 0,9 28-5,4 0,03* -0,3 0, ,9 ± 25,8-0,3 ± ,2 ± 13,9-0,2 ± 1,1 23 5,3 0,40 0,1 0, ,7 ± 12,4-0,3 ± 0, ,5 ± 11,7 0,0 ± 0,8 24 4,8 0,19 0,3 0, ,4 ± 11,3-0,3 ± 0, ,0 ± 11,9-0,1 ± 0,9 23 2,6 0,46 0,2 0, ,0 ± 12,7-0,4 ± 0, ,4 ± 14,6 0,1 ± 1,0 23 8,4 0,11 0,5 0,03* 7 93,0 ± 14,9-0,3 ± 0, ,4 ± 7,1 0,1 ± 0,6 14 5,4 0,21 0,4 0, ,8 ± 20,0-0,4 ± 0, ,3 ± 6,8-0,1 ± 0,5 10 7,5 0,26 0,3 0, ,4 ± 11,4-0,5 ± 0, ,9 ± 9,3 0,0 ± 1,0 10 8,5 0,04* 0,5 0, ,7 ± 13,4-0,6 ± 1, ,1 ± 11,6 0,0 ± 0,9 7 8,4 0,14 0,6 0, ,7 ± 16,9-0,5 ± 1, ,3 ± 8,3-0,4 ± 0,5 6 2,6 0,72 0,1 0, ,8 ± 16,3-0,6 ± 1, ,7 ± 8,4 0,0 ± 1,0 4 6,9 0,43 0,6 0, ,0 ± 14,2-0,7 ± 1, ,7 ± 11,3-0,4 ± 0,8 4 4,7 0,54 0,3 0,64 58 Hasta ahora el hipotiroidismo central no está incluido en el programa de cribado neonatal. En la actualidad se está contemplando la necesidad de detectar también este tipo de hipotiroidismo en los programas porque también puede causar retraso mental si no se detecta precozmente. Los resultados obtenidos en un programa piloto holandés lo aconseja. Dicho programa ha señalado una incidencia de 1 caso por cada recién nacidos y ha determinado en sangre del talón las concentraciones de T 4 total, TBG y TSH como método de detección (26). Hipotiroidismo periférico Síndrome de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas Su diagnóstico se basa también en la sospecha clínica y no se detecta en los programas de cribado neonatal. Las manifestaciones clínicas, no obstante, son muy heterogéneas, pudiendo coexistir síntomas y signos de hiper o hipotiroidismo; los más frecuentes son: bocio (41-98%), hiperactividad y déficit de atención (70%), taquicardia (30%), retraso de la maduración ósea y sordera (21%). Dos tercios de los niños tienen trastornos del aprendizaje y una tercera parte retraso mental (17). No obstante, el diagnóstico se sospecha sobretodo ante el hallazgo de niveles séricos elevados de T 4 libre, y niveles no suprimidos de TSH, que están siempre por encima del límite inferior del rango normal. Alteración del transporte celular de T 4 Recientemente se ha reconocido una anomalía congénita de la acción de la hormona tiroidea consistente en una disminución del transporte de T 4 en las células diana. En este síndrome se han asociado mutaciones del gen MCT8 (transportador monocarboxilo) localizado en el cromosoma X con hipotiroidismo limitado al sexo masculino y anomalías neurológicas severas reconocidas en el síndrome de Allan-Herdon-Dudley; incluye retraso global en el desarrollo, distonía, hipotonía central, cuadriplejía espástica, nistagmus rotatorio, y alteraciones en la mirada y en la audición. El nivel sérico de T 3 libre está elevado, y en los casos descritos el nivel de T 4 libre descendido o normal, y el de TSH normal o algo aumentado. Las mujeres heterocigotas tienen un genotipo tiroideo más leve y no tienen defectos neurológicos (18,27). BIBLIOGRAFÍA 1. Mayayo E, Santisteban P, Vicens Calvet E. Patología tiroidea fetal y neonatal. En: Argente Oliver J, Carrascosa Lezcano A, Gracia Bouthelier R, Rodríguez Hierro F, eds. Tratado de Endocrinología Pediátrica y de la Adolescencia. Barcelona: Doyma; p Grüters A, Bieberman H, Krude H. Permanent and transient congenital hypothyroidism. En: Morreale de Escobar G, De Vijlder JJM, Butz S, Hostalek U, eds. The thyroid and brain p Trueba SS, Auge J, Mattei G, Etchevers M, Martonovic J, Czernichow P, et al. PAX 8, TITF1, and FOXE 1 gene expression patterns during human development: new insights into human thyroid development and thyroid dysgenesis-associated malformations. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: De Roux N, Mirashi M, Braumer R, Houang M, Carel JC, Granier M, et al. Four families with loss of function mutations of the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Abramovicz M, Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrichs C. Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutations of the thyrotropin receptor causing profound hypoplasia of the thyroid gland. J Clin Invest 1997; 99: Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, Harada T, Miyai K, Takai S, et al. Congenital hypothyroidism caused by a mutation in the Na + /I` symporter. Nat Genet 1997; 16: Bikker H, Baas F, de Vijlder JJM. Molecular analysis of mutated thyroid peroxidase in patients with total iodide organification defects. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Moreno JC, Bikker H, Kempers J, Van Trotsenburg ASP, Baas F, De Vijlder JJM, et al. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (THOX 2) and Congenital hypothyroidism. N Engl J Med 2003; 11; 347 (2): Medeiros-Neto G, Bunduki V, Tomimori E, Gomes S, Knobel M, Martin RT, et al. Prenatal diagnosis and treatment of dyshormonogenetic fetal goiter due to defective thyroglobulin synthesis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Scott DA, Wang R, Kreman TM, Sheffield VC, Karnishki LP. The Pendred Syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nature Genectics 1999; 21: Moreno JC, Klootwjk W, Gestel D, Gendie D, Polak M, Grütters A, Visser TJ, DEHAL1 gene mutations cause the idotyrosine dehalogenase deficiency. ESPE/LWPES 7th Joins Meeting Paediatric Endocrinology. Lyon. France September Horm Res 2005; 64 S1: 18 Abstracts OR Phillips III JA. Genetics of growth retardation. J Pediatr Endocrinol Metab 2004; 17 (suppl 3): Böttner A, Kéller E, Kratzsch J, Stobbe H, Weigel JFW, Keller A, et al. Prop 1 mutations cause progressive deterioration of anteriore pituitary function including adrenal insufficiency: a longitudinal análisis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Fluck C, Deadoey J, Rutishauser K, Eblé A, Martí U, Wu W, et al. Phenotypic variability in familial combined pituitary hormone deficiency caused by a PROP1 gene mutation resulting in the substitution of Arg-Cys at condon 120 (R120C). J Clin Endocrinol Metab 1998; 88: Netchine J, Sorrier ML, Krude H, Schnabel D, Maghnie M, Marcos E, et al. Mutations in LHX3 combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000; 25:

6 16. Machinis IS, Pantel J, Metchine J, Leger J, Camano QJA, Sobrier ML, et al. Sindrome short stature in patients with a germiline mutation in the LIM Homobox LHX4. Am J Hum Genet 2001; 69: Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 1993; 14: Dumitrescu AM, Liao XH, Best TB, Brockmann K, Refetoff S. A novel syndrome sombinig thyroid and neurological abnormalities is associated with mutations in a monocarboxylate transporter gene. Am J Hum Genet 2004; 74: Mayayo E, Santisteban P, Labarta JI, Ferrández A. Hipotiroidismo congénito. En: Pombo M, ed. Tratado de Endocrinología Pediátrica. 3ª edición. Madrid: McGraw-Hill Interamericana de España, S.A.U.; p Letarte J, Garagorri JM. Congenital hypothyroidism: laboratory and clinical investigation of early detected infants. En: Collu R, Ducherme JR, Guyda HS eds. Pediatric Endocrinology. 2ª ed. Nueva York: Raven Press; p Derksen-Lubsen G, Verkerk PH. Neuropsychologic development in early treated congenital hypothyroidism: analisis of literature data. Pediatr Res 1996; 39: Mayayo E, Puga B, Valle A, Labarta JI, Ferrández Longás A. Desarrollo psicomotor del hipotiroidismo congénito. En: Diéguez C, Pavia C, Yturriaga R, eds. Actualizaciones en Endocrinología: tiroides. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; p ISBN: Kempers MJE, van der Sluijs L, Nijhuis-van der Sanden MWG, Koistra L, Wiedijk BM, Faber I, et al. Intellectual and motor development of youngs adults with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab 2006: Bongera-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk P, De Muinck Keizer- Schrama S. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000; 136: Kempers MJE, Trotsenburg ASP, van Tijn DA, Bakker E, Wiedijk BM, Endert E, et al. Disturbance of the fetal thyroid hormone state has long-term consequences for treatment of thyroidal and central congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Van Tijn DA, De Vijlder JJM, Verbeeten B, Verkerk PH, Vulsma T. Neonatal detection of congenital hypothyroidism of central origin. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Maranduba CMC, Friesema ECH, Kok F, Kester MHA, Jansen J, Sertié AL, et al. Decreased cellular uptake and metabolism in Allan-Herndon-Dudley sindrome (AHDS) due to a novel mutation in the MCT8 thyroid hormone trasporter. J Med Genet 2006; 43: