ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

Transcripción

1 Universidad de Alcala Doctorado Química Médica ESTRATEGIAS E SITESIS DE FARMACS TITUL: Camptotecina 15/06/2011 Juan José Vaquero 1 AUTR: Juan José Vaquero López Camptothecin: descubrimiento e historial 1958 Un extracto de Camptotheca acuminata muestra actividad antitumoral 1963 Un extracto de C. Acumulata se fracciona para estudios de bioactividad 1966 La camptotecina se aisla en forma pura 1966 La estructura de Camptotecina se publica en JACSl Estudios pre-clínicos 1970 Se inician los estudios clínicos de la sal sódica de camptotecina 1974 Se suspenden los ensayos clínicos debido a la falta de eficacia 1985 Se determina el mecanismo de acción: formación de complejos con Topo I-DA 1986 Se activa el interés por camptotecina y se preparan analogos que son solubles en agua y mantienen la potencia CPT-11 (Daiichi) se aprueba para uso clínico en Japón TPTECA (SK&B) y CPT-11 se aprueban por la FDA para uso clínico en USA 2002 Varios análogos de CPT en desarrollo clínico (RUBITECA, 9-nitro-CPT), LURTTECA (X211), EXETECA (DX-8951F) entran en fase II y homocamptotecina, B80915, KAREITECIA, SILATECA y proframacos de CPT, MAG-CPT y PEG-CPT entran en fase I 15/06/2011 Juan José Vaquero 2

2 Camptotecina: estructura 4(S)-hyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14 (4H,12H)-dione La camptotecina es un alcaloide pentacíclico de tipo quinolínico formado por la fusión de quinolina, indolizina y una lactona de seis miembros. Es una estructura quiral con un sólo centro estereogénico de configuración absoluta S. 15/06/2011 Juan José Vaquero 3 Camptotecina: fuentes naturales Principalmente en el sur de China y Tibet 15/06/2011 Juan José Vaquero 4

3 Camptotecina: mecanismo de acción La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular. Las enzimas Topoisomerasa I (PM de 100kD) y Topoisomerase II son muy relevantes para ciertos procesos celulares como replicación n y recombinación n de DA transcripción de RA y descondensación de cromosomas Topo I induce la ruptura de una hebra y Topo II induce la separación de ambas hebras de DA y la formación de complejos covalentes, topoisomerasa-da conocidos como "cleavable complexes". Este proceso facilita la eliminación de superenrrollamientos y asegura la recompilación de DA 15/06/2011 Juan José Vaquero 5 Camptotecina: mecanismo de acción La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular. Camptothecin tiene como diana los cleavable complexes y por tanto el paso de ruptura del DA inhibiendo el proceso de religado del DA. La formación del complejo Topo I-DA- Camptothecin se ha comprobado en celulas aisladas y en cultivos celulares. Aunque no se sabe con exactitud el sitio de unión de la Camptotecina, la interacción de esta con el complejo Topo I-DA parace ser un requisito indispensable para que se produzca citotoxicidad También es requisito necesario que la celula este en la fase S (replicación), del ciclo celular con presencia activa de Topo I, para que Camptothecin puede inhibir el mecanismo de religación. 15/06/2011 Juan José Vaquero 6

4 Camptotecina: mecanismo de acción La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular. 15/06/2011 Juan José Vaquero 7 Camptotecina: mecanismo de acción 15/06/2011 Juan José Vaquero 8

5 Camptotecina: mecanismo de acción 15/06/2011 Juan José Vaquero 9 Camptotecina: mecanismo de acción 15/06/2011 Juan José Vaquero 10

6 Camptotecina: mecanismo de acción 15/06/2011 Juan José Vaquero 11 Camptotecina: mecanismo de acción La camptotecina interacciona con la enzima Topoisomerasa I alterando el proceso normal del ciclo celular (apoptosis). 15/06/2011 Juan José Vaquero 12

7 Camptotecina (CPT-11) CPT-11 ombre genérico: Irinotecan ombre comercial: Camptosar tro nombre: Camptothecin-11 Usos de CPT-11: anti-cancer ("antineoplasico" o "citotoxico") Cancer metastatico de colon o recto Administración: solución intravenosa. Efectos secundarios: Diarrea ausea y vomito Pérdida de peso. Pérdida de globulos blancos Anemia Pérdida de cabello.insomio C-sal sódica Topotecan S-38 Tos 15/06/2011 Juan José Vaquero 13 Camptotecina: química E H 15/06/2011 Juan José Vaquero 14

8 Camptotecina: química E H 15/06/2011 Juan José Vaquero 15 Síntesis total de Stork (racémico) 1. IH 2. H/HCl CH H 2 + C 2 C 2 ah C 2 C 2 H 3. Cl H 2 C C 2 C 2 C 2 C 2 H LDA/THF 1. BH 4 a 2. Ac 2 /Aca reflujo 1. a H-tolueno 2. AcH, reflujo 1. HCl cc 2. BH 4 a 3. Ac 2 /Py C 2 H Ac DDQ Dioxano Gilbert Stork, Arthur G. Schultz, JACS, 1971, 93, 4074 C 2 H Ac 1. ah 2. BH 4 a 3. HCl E H 15/06/2011 Juan José Vaquero 16

9 Síntesis total de Corey (+) E. J. Corey, Dennis. Crouse, Jerome E. Anderson, JC, 1975, 40, 2140 Síntesis asimétrica de Tagawa Ejima, A.; Terasawa, H.; Sugimori, M.; Tagawa, H. Tetrahedron Lett. 1989, H 30, /06/2011 Juan José Vaquero 17 E Estrategias en síntesis totales E H Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 18

10 Síntesis de Comins E H Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 19 Síntesis de Comins E H Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 20

11 Síntesis de Comins E H Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 21 Síntesis de Comins E H Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 22

12 Síntesis de Comins E H Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 23 E H Síntesis de Bennarsar/Bosch Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 24

13 E H + Síntesis de Bennarsar/Bosch Wu Du, Tetrahedron, 2003, /06/2011 Juan José Vaquero 25 E H Síntesis de Boger 15/06/2011 Juan José Vaquero 26

14 E H Síntesis de Fortunak (SK&B/Glaxo) 15/06/2011 Juan José Vaquero 27 E H Síntesis de Fortunak (topotecam) (SK&B/Glaxo) 15/06/2011 Juan José Vaquero 28

15 E H Síntesis de Ciufolini (Michael intermolecular) 15/06/2011 Juan José Vaquero 29 E H Síntesis de Chavan (Michael intramolecular) 15/06/2011 Juan José Vaquero 30

16 E H Síntesis de Greene (Doble Michael intramolecular) 15/06/2011 Juan José Vaquero 31 E H Síntesis por reacción de Friedlander (Stork, Danishefsky, Rapoport) 15/06/2011 Juan José Vaquero 32

17 E H Síntesis por reacción de Friedlander 15/06/2011 Juan José Vaquero 33 E H Síntesis por reacción de Friedlander (Pharmacia & Upjohn sintesis de irinotecan) 15/06/2011 Juan José Vaquero 34

18 E H Síntesis por reacción de Friedlander (Pharmacia & Upjohn sintesis de irinotecan) 15/06/2011 Juan José Vaquero 35 E H Síntesis por reacción de Friedlander 15/06/2011 Juan José Vaquero 36

19 E H Síntesis de Curran 15/06/2011 Juan José Vaquero 37 E H Síntesis de Curran 15/06/2011 Juan José Vaquero 38

20 E H Síntesis de Curran /06/2011 Juan José Vaquero 39 E H Síntesis de Curran (irinotecam, lurtotecam) 15/06/2011 Juan José Vaquero 40

21 Camptotecina Bibliografia general 1. Stork, G.; Schultz, A.G. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, Tang, C.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, Corey, E. J.; Crouse, D..; Anderson, J. E. J. rg. Chem. 1975, 40, Terasawa, H.; Sugimori, M.; Ejima, A.; Tagawa, H. J. Pharm. Sci. 1987, 76, s Comins, D. L.; Baevsky, M. F.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, Curran, D. P.; Ko, S.-B.; Josien, H. Agnew. Chem., Int. Ed 1995, 34, Ciufolini, M. A.; Roschanger, F. Agnew. Chem., Int. Ed 1996, 35, Bennasar, M.-L.; Zulaica, E.; Juan, C.; Alonso, C.; Bosch, J. J. rg. Chem. 2002, 67, Camptothecins: ew Anticancer Agents, Potmesil, M.; Pinedo, H. (Eds.). CRC Press, Boca Raton Topoisomerase I inhibitors: Review and update, M. L. Rothenberg, Annals of ncology 8: , Towards new anticancer drugs: a decade of advances in synthesis of camptothecins and related alkaloids, Wu Du, Tetrahedron 59 (2003) Camptothecin: current perspectives Craig J. Thomas, icolas J. Rahier, Sidney M. Hecht, Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) /06/2011 Juan José Vaquero 41