Título: Fracaso renal agudo y síndrome nefrótico secundario a infección de prótesis de cadera

Transcripción

1 Título: Fracaso renal agudo y síndrome nefrótico secundario a infección de prótesis de cadera Autor: Belén Caramelo Hernández Tutores: Judith Martins Muñoz /Alfonso Cubas Alcaraz Facultad: Universidad Europea de Madrid Introducción La glomerulonefritis (GN) aguda postinfecciosa ha cambiado su patrón de presentación en las últimas décadas. Mientras que hace unos años era típica la producida en niños secundaria a una infección cutánea o respiratoria por estreptococo, hoy en día aparecen cada vez más casos en adultos secundarios a infección por estafilococo (1,2). En las GN postestafilocócicas, el foco infeccioso inicial típicamente era el endocardio o shunts ventrículoatriales. En los últimos años se han descrito otras localizaciones, tales como: osteomielitis, artritis séptica, discitis, neumonía, peritonitis, abscesos de localización profunda, etc En la mayoría de los casos el agente causal descrito de las infecciones era un estafilococo coagulasa postivo (S.Aureus). En muchos casos, meticilinrresistente (3,4). En nuestro conocimiento, no existen casos publicados en la literatura secundarios a infecciones por estafilococo meticilinsensible (SAMS) por infección de prótesis de cadera como el caso que presentamos. Nos parece atípico por la localización de la infección, la clínica de inicio y el patrón histológico objetivado en la biopsia renal.

2 Caso Clínico Varón de 73 años con antecedentes personales de alergia a penicilinas. Hipertensión arterial en tratamiento farmacológico de más de 10 años de evolución. Obesidad moderada. Cuadro de accidente isquémico transitorio en 2005 sin secuelas. Intervenido de prótesis de rodilla y prótesis de cadera izquierda en Intervenido de prótesis de cadera derecha en diciembre Función renal previa normal, sin proteinuria ni microalbuminuria. Acude a Urgencias por dolor e incapacidad en miembro inferior derecho tras el alta del Servicio de Traumatología. El paciente había ingresado 15 días antes para cirugía programada de implantación de prótesis de cadera derecha. A la exploración física el paciente se encontraba con buen estado general, afebril, TA 120/70, eupneico y con frecuencia cardiaca normal. Resto de exploración normal salvo aumento de volumen de MID hasta raíz del miembro con respecto al contralateral junto con eritema, empastamiento y aumento de la temperatura en muslo. Asociaba además intenso dolor a la palpación sobre ingle derecha junto con impotencia funcional. No dolor a la rotación. Pulsos femorales, poplíteos y pedios conservados y simétricos con relleno capilar distal adecuado. En la herida quirúrgica se objetivaba un exudado de líquido hemático-purulento. Se extrajeron cultivos del exudado. Tras evaluación del paciente se decide ingreso hospitalario con sospecha de infección protésica. Se inició antibioterapia empírica con Vancomicina y Rifampicina. En la analítica destacaba: leucocitosis con desviación izquierda (leucocitos: 11760; Neutrófilos 9760), aumento de PCR (>190) y deterioro de la función renal (Cr 1,9 mg/dl; estimación del filtrado glomerular MDRD 34,5). A los 3 días de ingresó se aisló en el exudado de la herida quirúrgica estafiloco aureus meticilin sensible (SAMS). Dado que el paciente era alérgico a penicilina y que se confirmaron niveles valle de Vancomicina elevados (20,4 ug/ml) se modificó la antibioterapia. Se suspendió la Vancomicina, se inició trimetropim sulfametoxazol (TMP- SMX) y continuó recibiendo rifampicina. Para el control analgésico el paciente recibió antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

3 Al mes del ingreso se avisa al Servicio de Nefrología por deterioro de la función renal en la última semana con creatinina (Cr) de 3,27 mg/dl, hasta ese momento había mantenido una función renal estable respecto al ingreso (Cr 1,9-1,5 mg/dl). Como otros datos analíticos a destacar presentaba: Hb 8.9 gr/dl, VCM, 26,7; leucocitos 4780 (2230 neutrófilos), plaquetas Resto de hemograma normal. En la bioquímica: Proteínas totales 5,8 g/dl, Albúmina 2,47 g/dl; Parámetros inflamatorios elevados VSG 87,PCR 329, con procalcitonina elevada 0,56 ng/ml (normal <0,10). En orina de 24 h: Proteínas/ Creatinina 3672,10 mg/g; Albúmina/Creatinina 3479,2 mg/g. En sedimento de orina: Hematuria (Hematíes /c) y piuria (leucocitos 5-10/c). Resto de parámetros analíticos sin alteraciones significativas. En la exploración física destacaba estado de anasarca con datos incipientes de insuficiencia cardiaca e hipertensión (TA 180/100 mmhg) de difícil control, por lo que había requerido aumento de dosis de fármacos antihipertensivos. El diagnóstico de presunción inicial fue el de fracaso renal agudo y síndrome nefrótico clínico de probable etiología multifactorial: nefrotoxicidad por los fármacos administrados recientemente (Vancomicina, AINEs y Trimetropim Sulfametoxazol), nefritis túbulointersticial aguda de origen farmacológico o glomerulonefritis infecciosa secundaria a la infección de la prótesis de cadera. Como medida inicial se procedió ajuste del tratamiento farmacológico para minimizar la nefrotoxicidad: se suspendieron AINES y TMP-SMX, se mantuvo Rifampicina y se inició tratamiento con Levofloxacino. Se amplió estudio analítico: Niveles de complemento normales (C3 107 mg/dl; C4 28,4 mg/dl). Hormonas tiroideas: Normales. Inmunoglobulinas normales ( Ig G 1330, Ig M 229; Ig A 328 mg/dl); Electroforesis en sangre: No componente monoclonal. Estudio de autoinmunidad (ANA, AntiDNA, Antimembrana basal glomerular, ANCA): Normal. Crioglobulinas: Negativo. Serología viral: VHB, VHC, VIH negativos. Como exploraciones complementarias se realizaron: Ecografía renal que mostró unos riñones normales de tamaño y ecogenicidad conservadas; Ecocardiograma: Normal; Ecodoppler de miembros inferiores: descartó la existencia de trombosis venosa; Rx Tórax: Se objetivaban signos incipientes de insuficiencia cardiaca.

4 En los días posteriores continuó deteriorándose la función renal (Cr máxima alcanzada 7 mgl/dl) junto con oligoanuria sin respuesta a tratamiento diurético por lo que precisó inicio de técnica renal sustitutiva a los 10 días. Al mismo tiempo se decidió la realización de una biopsia renal con el siguiente resultado anatomopatológico: Microscopio Óptico (Fig. 1): muestra con cinco glomérulos, dos de los cuales estaban totalmente esclerosados. En los glomérulos restantes se apreciaban cambios proliferativos difusos con engrosamiento irregular de la membrana basal glomerular. Se observaron depósitos subendoteliales así como inflamación aguda en los cambios proliferativos. No se visualizaron imágenes de necrosis glomerular. Uno de los glomérulos contenía una semiluna celular (Fig.2). Se observó inflamación crónica intersticial parcheada y atrofia tubular con dilatación focal de túbulos con abundantes moldes hialinos. La muestra presentaba también un engrosamiento severo de la pared de vasos de pequeño calibre. Con técnicas de inmunofluorescencia directa se identificaron depósitos granulares de Ig G y C3 (intensidad 2/3) glomerular (Fig. 3) Por lo tanto, aunque la muestra proporcionada contuviese escasos glomérulos, el patrón membranoproliferativo lobular (Fig.4,5) es característico de un glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP).

5 Con el resultado de la biopsia renal y descartadas otras posibles etiologías de GNMP, el cuadro parecía directamente relacionado con el cuadro infeccioso que presentaba el paciente. El tratamiento fundamental en estos casos es erradicar el proceso infeccioso, por lo que se realizaron pruebas dirigidas a búsqueda de posibles focos infecciosos persistentes. Los hemocultivos repetidos fueron negativos, y las pruebas de imagen (gammagrafía con leucocitos marcados y RMN), no mostraron depósitos captantes de infección ni la presencia de abscesos. Aún con estos resultados se decidió, de acuerdo con el Servicio de Traumatología, retirar la prótesis de cadera. Se realizó dicha intervención al mes del diagnóstico, evidenciándose mediante examen microbiológico de la prótesis la presencia de SAMS.

6 Tras la cirugía y cuando el paciente no presentaba ningún dato de infección activa, se inició tratamiento con corticoides (prednisona 1 mg/kg/día) por la proliferación extracapilar objetivada en la biopsia renal. Además continuó con el régimen de antibioterapia pautado hasta completar un total de seis meses. La evolución desde punto de vista infeccioso fue satisfactoria con normalización de los parámetros infecciosos e inflamatorios, pero desfavorable desde punto de vista renal. El paciente fue dado de alta hospitalaria a los dos meses, pero continúa precisando la realización de técnica renal sustitutiva tres veces por semana. Hasta el momento no se ha observado ningún dato de recuperación de la función renal.

7 Discusión La glomerulonefritis (GN) postinfecciosa es el término empleado para describir la afectación renal glomerular secundaria a una infección de etiología no renal. Clásicamente el término hace referencia a la GN producida tras una infección, respiratoria o cutánea, causada por Streptococo. De ahí la denominación tan extendida de GN postestreptocócica. Sin embargo, revisiones recientes de la literatura ponen de manifiesto un cambio en la forma de aparición, el tiempo de latencia desde infección hasta la afectación renal, así como del agente causal (4,5). La mayoría de procesos infecciosos descritos hoy en día ocurren de forma casi concomitante a la afectación renal, de manera que el término correcto para este tipo de procesos sería el de GN asociada a una infección y no postinfecciosa como clásicamente se ha definido por el tiempo de latencia que ocurría entre proceso infeccioso y afectación renal. Desde punto de vista patogénico se desconoce el mecanismo exacto de producción, aunque sí se sabe que es un proceso mediado por depósito de inmunocomplejos. El antígeno del inmunocomplejo proviene del agente infeccioso causal (3,6). En las últimas tres décadas se ha descrito en países industrializados una disminución de prevalencia de este tipo de procesos tanto en niños como en adultos de los casos asociados a infección por estreptococo. Esto hecho se debe probablemente a múltiples factores como son, el mejor y más precoz uso de antibióticos, mejoría de las condiciones higiénicas (7) Sin embargo cada vez se describen más casos de GN asociada a infección en adultos (>65 años). El agente causal más común en este tipo de procesos suele ser el estafilococo (46%), con mayor incidencia del estafilococo meticilinresistente. También existen casos producidos por estafilococo coagulasa negativo (S. epidermidis, S.hemolyticus). En segundo lugar se encuentra el estreptococo (16%) y en menor porcentaje bacilos gram negativos (E coli el más frecuente seguido de Yersinia, Pseudomonas y Haemophilus).

8 Los sitios de localización de infección más frecuente son: la piel, seguido de pulmón y tracto urinario. Otros menos frecuentes son: osteomielitis, abscesos profundos, endocarditis, flebitis, empiema, prostatitis La mayoría de los casos se han descritos en varones de raza caucásica, sin conocer exactamente el motivo de dicha relación. El principal factor de riesgo descrito para padecer este tipo de procesos es la diabetes mellitus. Pero existen además otros como son: alcoholismo, malnutrición severa, inmunodepresión, procesos malignos, edad avanzada, la adicción a drogas por vía parenteral, válvula cardiaca protésica, tuberculosis (8) Nuestro paciente es un varón de edad avanzada ingresado por una infección de prótesis de cadera por estafilococo, que desarrolla posteriormente un fracaso renal agudo y un síndrome nefrótico sin tener ningún factor de riesgo para desarrollar una GN postinfecciosa salvo edad avanzada y sexo masculino. En general en la GN postestafilocócica, a diferencia de la postestreptocócica, no suele existir tiempo de latencia entre la infección y a la afectación renal, ambas suelen coexistir en el tiempo. En nuestro caso se evidenció la afectación renal a las cuatro semanas del diagnóstico de la infección. La forma de presentación habitual, suele ser como en otras GN postinfecciosas en forma de síndrome nefrítico. Sin embargo a diferencia de la producida por otros gérmenes, en los casos producidos por estafilococo puede producirse síndrome nefrótico hasta en un 25% de los casos. En el momento del diagnóstico lo habitual es encontrar hipertensión en la mayoría de los casos o empeoramiento del control de la misma en pacientes previamente hipertensos. Nuestro paciente presentó muy mal control, precisando más de cinco fármacos a dosis máximas para mantener cifras adecuadas de tensión arterial. También suele objetivarse: sedimento activo en forma de microhematuria y piuria. Cerca de un 20% puede tener algún episodio de hematuria macroscópica. Nosotros objetivamos tres episodios de ésta última (9).

9 El deterioro de la función renal en forma de fracaso renal agudo ocurre prácticamente en todos los pacientes Cerca del 80% suele tener una Cr > 2 mg/dl y oligoanuria en el momento del diagnóstico. Cuando nosotros valoramos al paciente tenía una Cr sérica de 3,2 mg/dl, un mes después del ingreso. Hasta ese momento había mantenido una función renal estable (Cr 1,5-1,9 mg/dl), similar al ingreso. Inicialmente se consideraron factores de riesgo, además de la infección, que podrían haber contribuido al deterioro de la función renal como son: nefrotoxicidad por fármacos (vancominica, aines y trimetropin-sulfametoxazol). Tras retirada de los mismos, el paciente continuó con progresivo deterioro de la función renal hasta un máximo de Cr de 7 mg/dl, momento en el que se inició hemodiálisis. Dos días antes había precisado inicio de sesiones de ultrafiltración aislada por encontrarse el paciente en situación de anasarca pese al tratamiento diurético. Es habitual en estos pacientes la presencia de edemas periféricos hasta en un 50% de los casos, y hasta en un 25% pueden desarrollar insuficiencia cardiaca. Como afectación extrarrenal, está descrita púrpura cutánea en un 18% de los pacientes. Nosotros no la objetivamos. En cuanto a alteraciones de laboratorio típicos en esta entidad, destaca la hipocomplementemia en rango muy variable (30-80%). En su mayoría es descenso es a expensas de la fracción C3 siendo C4 normal, por activación de la vía alternativa. Lo habitual es que los niveles vuelvan a la normalidad a los dos meses de evolución, tras la infección resuelta. Existen casos en los que los niveles de complemento permanecen normales a lo largo de toda la evolución, como ocurrió en nuestro paciente. En ocasiones también se observa una elevación en plasma de Ig G e Ig A y de forma muy excepcional pueden positivizarse los ANCA (hasta en un 8% en el caso de GN asociada a endocarditis) o presentar crioglobulinas. Nuestro paciente no presentó ninguna de estas alteraciones (10). Para el diagnóstico, aunque no existe un test serológico específico para la glomerulonefrtis por estafiloco, es necesario la presencia de hemocultivos positivos que confirmen el germen. En nuestro caso las muestras se obtuvieron al ingreso, siendo las dos muestras recolectadas positivas para Staphylococcus aureus.

10 En algunos estudios se han considerado necesario al menos dos criterios diagnósticos más, a parte de demostrar infección activa por S. Aureus (tabla 1), que en nuestro caso se cumplían. Criterios diagnósticos (al menos 2 de los siguientes): 1. Hipocomplementemia (descenso de C3 especialmente) 2. Proliferación endocapilar y glomerulonefritis exudativa 3. "Humps" o jorobas subepiteliales 4. Depósitos de C3 en la inmunofluorescencia Tras un mes y medio de tratamiento antibiótico, y sin recuperación ninguna de la función renal se decidió realizar biopsia renal para confirmación diagnóstica. A diferencia de la GN postestreptocócica en el niño, en los que, en pocas ocasiones se realiza la biopsia, en esta entidad esta indicada siempre que sea posible. Es fundamental para realizar diagnóstico diferencial con otras entidades y confirmar el diagnóstico ya que muchas veces el lugar de infección no es evidente debiendo recurrir a la correlación temporal con la clínica para establecer un diagnóstico de sospecha que posteriormente necesitará ser confirmado. En ocasiones existe retraso en realizarla precisamente por una sospecha no clara. En nuestro caso la biopsia no se realizó hasta 15 días después de nuestra primera valoración, por dificultades de movilidad del paciente tras su reciente cirugía de prótesis de cadera. Los patrones histológicos típicos al microscopio óptico en esta entidad son: GN proliferativa difusa endocapilar con componente exudativo y acúmulo de neutrófilos ( 70-75%), GN proliferativa focal endocapilar( 12%), GN mesangial proliferativa( 8%) y GN membranopoliferativa (GNMP)en 1-2%. La presencia de semilunas en menos de un 20% de los glomérulos se observa hasta en un 25% de los casos, mientras que la presencia de semilunas en > 50% es muy inusual (8,11). En la biopsia renal de nuestro paciente, pese a ser una muestra subóptima, se objetivó el patrón más infrecuente, el de una GNMP asociado a cierta

11 proliferación endotelial. Se observaron semilunas celulares en un 15% de los glomérulos. En la inmunofluorescencia es típico, al igual que en nuestro caso, el depósito granular de C3 en el mesangio, acompañado de Ig G. También pueden observarse depósitos de Ig A y ocasionalmente Ig M. En un pequeño porcentaje de casos no se observa ningún depósito (forma pauicinmune).al microscopio electrónico lo más frecuente son los depósitos mesangiales, observándose en algunos casos depósitos electrodensos subepiteliales, que no son exclusivos de esta entidad, pudiendo también observarse en la glomerulopatía C3. Menos frecuente son los depósitos mesangiales, subendoteliales e intramembranosos. En nuestro caso no se obtuvo muestra para microscopio electrónico. Las principales entidades con las que realizar el diagnóstico diferencial son aquellas que consumen complemento (nefropatía lúpica, crioglobulinemia, glomerulopatía C3..) y por su forma de presentación clínica con la nefropatía Ig A y las vasculitis (12).En nuestro paciente todos los datos de laboratorio que apoyan el diagnóstico de estas entidades fueron negativos. El tratamiento de este tipo de GN consiste en la erradicación de la infección causante y tratamiento de las complicaciones (3). Nuestro paciente ya se encontraba recibiendo tratamiento antibiótico en el momento de nuestra valoración, pero ante los resultados de la biopsia renal claramente relacionados con infección, se decidió retirar la prótesis de cadera para erradicar el foco. El examen bacteriológico de la misma realizado después mostró que ésta continuaba colonizada con el mismo germen hallado en los hemocultivos, pese a dos meses de tratamiento antibiótico. Entre las complicaciones que hay que tratar en este cuadro, las principales son la hipertensión y control del edema. Los fármacos indicados, como primera opción, para control de ambos son los diuréticos del asa. Nuestro paciente los recibió hasta que se quedó en anuria. En casos de hipertensión refractaria es necesario asociar otros fármacos, como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y bloqueantes de los receptores de A-II(ARA-II). En nuestro caso, desde el inicio el paciente recibió IECA y ARA-II también como antiproteinúricos, pese a ello presentó muy mal

12 control tensional durante toda la evolución precisando asociar hasta 6 clases farmacológicas distintas de antihipertensivos (5,8). El uso de tratamiento esteroideo como tratamiento adyuvante es bastante controvertido, debido a que en la mayoría de los casos la infección suele ser concomitante al cuadro (13). No existe ningún ensayo clínico que haya ha demostrado su eficacia en esta entidad y su uso sólo estaría justificado en el caso de coexistir proliferación extracapilar. En nuestro caso, dado que en la biopsia se demostró cierta proliferación extracapilar en el 15% de los glomérulos se decidió tratar con prednisona a dosis de 1 mg/kg/dia, una vez retirada la prótesis para asegurarnos que no había infección activa. El pronóstico renal de esta entidad, a contrario de lo que ocurre en la GN postestreptocócica típica en niño, suele ser malo. En los adultos hasta en un 70% de los casos se objetiva deterioro de la función renal, no siendo recuperable hasta en un 30%. Los factores de peor pronóstico renal son: Nivel sérico de creatinina en el momento de la biopsia, edad avanzada( >65 años),otras enfermedades concomitantes(diabetes la principal de ellas), presencia de fibrosis tubulointersticial, y proliferación extracapilar (5,8,14,15). En el caso que presentamos el paciente mostró un fracaso renal que precisó realizar técnica real sustitutiva a los 10 días del diagnóstico, y en la actualidad continúa precisando tres sesiones por semana. No ha mostrado ninguna mejoría desde punto de vista renal, pese a continuar con tratamiento antibiótico (hasta completar seis meses), retirada de prótesis de cadera, y tratamiento esteroideo en dosis decrecientes. En conclusión, podemos decir que la GN postinfecciosa es un cuadro cada vez más frecuente en adultos. Siempre ha de sospecharse en todo en todo paciente con infección activa o recientemente pasada. A diferencia del típico cuadro que se produce en niños secundario infección respiratoria o cutánea por estreptococo, en adultos el germen típico es el estafilococo y la localización de la infección más frecuente es la piel. Si bien, nunca hay que descartar otros posibles focos de infección como nuestro caso.

13 El diagnóstico precoz es fundamental de cara a orientar el correcto tratamiento antibiótico para erradicar la infección, pese a ello el pronóstico de esta entidad es malo. BIBLIOGRAFÍA 1. Ilyas M, Tolaymat A.Changing epidemiology of acute post-streptococcal glomerulonephritis in Northeast Florida: a comparative study.pediatr Nephrol Jul;23(7): Wen YK. The spectrum of adult postinfectious glomerulonephritis in the new millennium. Ren Fail. 2009;31(8): Infection- related glomerulonephritis.kdigo Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements 2, (June 2012) Chapter Nast CC. Infection-related glomerulonephritis: changing demographics and outcomes. Adv Chronic Kidney Dis Mar;19(2): Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM, Cornell LD, Sethi S, Zoller A, Stokes MB, Markowitz GS, D'Agati VD. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol. 2011;22(1): Nadasdy T, Hebert LA. Infection-related glomerulonephritis: understanding mechanisms. Semin Nephrol Jul;31(4): Kanjanabuch T, Kittikowit W, Eiam-Ong S. An update on acute postinfectious glomerulonephritis worldwide. Nat Rev Nephrol May;5(5):259-69

14 8. Nasr SH, Radhakrishnan J, D Agati VD. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. Kidney Int. 2013;83: Samih H. Nasr, Glen S. Markowitz, Michael B. Stokes, Samar M. Said, Anthony M. Valeri, Vivette D. D'Agati. Acute postinfectious glomerulonephritis in the modern era: experience with 86 adults and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2008 January; 87(1): Montseny JJ, Meyrier A, Kleinknecht D, Callard P. The current spectrum of infectious glomerulonephritis. Experience with 76 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) Mar;74(2): Sethi S. Etiology- based diagnostic approach to proliferative glomerulonephritis. Am J Kidney Dis Apr;63(4): Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med Mar 22;366(12): Kapadia AS, Panda M, Fogo AB. Postinfectious glomerulonephritis: Is there a role for steroids? Indian J Nephrol Apr;21(2): Moroni G, Pozzi C, Quaglini S, Segagni S, Banfi G, Baroli A, Picardi L, Colzani S, Simonini P, Mihatsch MJ, Ponticelli C. Long-term prognosis of diffuse proliferative glomerulonephritis associated with infection in adults. Nephrol Dial Transplant Jul;17(7): Haas M. Postinfectious glomerulonephritis complicating diabetic nephropathy: a frequent association, but how clinically important? Hum Pathol Dec;34(12):

15 Fig 1.Tinción de PAS en la que se observan varios glomérulos alguno de ellos esclerosados Fig 2. Tinción de PAS en la que se observa un Glomérulo con proliferación extracapilar( semiluna celular) Fig 3. Técnica de inmunofluorescencia directa para Ig G

16 Fig.4 Técnica de PAS en la que se muestra un glomérulo con típico patrón lobular de la glomerulonefritis membranoproliferativa Fig. 5 Técnica de hematoxilina-eosina que muestra patrón lobular típico de la glomerulonefritis membrano proliferativa Criterios diagnósticos (al menos 2 de los siguientes): 1. Hipocomplementemia (descenso de C3 especialmente) 2. Proliferación endocapilar y glomerulonefritis exudativa 3. "Humps" o jorobas subepiteliales 4. Depósitos de C3 en la inmunofluorescencia Tabla 1. Criterios diagnósticos de GN postinfecciosa por estafilococo