300 million m die America, Asia, Af Travellers Complex: resistance

Transcripción

1 300 million m die America, Asia, Af Travellers Complex: resistance

2 ECUADOR

3 MINISTERIO DE SALUD PUBLICA MORBILIDAD PALUDICA POR PROVINCIAS ECUADOR AÑOS 2001 A 2010 AÑOS PROVINCIAS PALUDISMO FALCIP ARUM VIVAX TOTAL PALUDISMO FALCIP ARUM VIVAX TOTAL PALUDISMO FALCIP ARUM VIVAX PALUDISMO PALUDISMO PALUDISMO TOTA PALUDISMO PALUDISMO PALUDISMO PALUDISMO TOTAL FALCI TOTAL FALCI TOTAL FALCI TOTAL TOTAL TOTAL TOTAL L FALCI FALCI PARU PARU PARU FALCIP PARU PARU FALCIP M VIVAX M VIVAX M VIVAX ARUM VIVAX M VIVAX M VIVAX ARUM VIVAX AZUAY BOLIVAR CAÑAR CARCHI COTOPAXI CHIMBORAZO EL ORO ESMERALDA S GALAPAGOS GUAYAS IMBABURA LOJA LOS RIOS MANABI MORONA NAPO PASTAZA PICHINCHA SUCUMBIOS TUNGURAHU A ZAMORA CH ORELLANA STO. DOMINGO STA. ELENA SUB-TOTAL TOTAL PALUDISMO OTROS

4 Cuatro eran las especies de Plasmodium en la malaria humana falciparum, vivax, malarie y ovale-, pero desde 1999 se ha descubierto que P. knowlesi, un Plasmodium de los orangutanes puede también infectar a los humanos, al momento se han registrado casos en Indonesia y Malasia, así como en turistas europeos.

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7 Plasmodium sp. Ciclo vital

8 DROGAS ANTIMALARICAS CLASIFICACION (de acuerdo donde actuan-ciclo biologico) 1. Esporonticidas (transmision). Inhiben formacion ooquistes y esporozoitos en el vector (pirimetamina y primaquina). Estudios recientes demuestran queno existen drogas que maten los esporozoitos.

9 DROGAS ANTIMALARICAS CLASIFICACION (de acuerdo donde actuan-ciclo biologico) 2. Esquizonticidas tisulares primarios. Px (higado): Proguanil o cloroguanida y Pirimetamina. 3. Esquizonticidas tisulares secundarios. Anti-recidivantes, curacion radical (higado): primaquina y tafenoquina.

10 DROGAS ANTIMALARICAS 4. Esquizonticidas Sanguineos (curacion clinica o supresores): A). Quinoleinas (cloroquina, amodiaquina, quinina-quinidina, mefloquina, halofantrine y lumefantrine) B). Inhibidores de Ac folico (Sulfonamidas, pirimetamina y proguanil). C). Artemisinin y deriv (dihidroart., artesunato, artemeter, arteeter, artemotil, etc) D). Antibioticos: Tetrac (Doxic) y Clindam.

11 DROGAS ANTIMALARICAS 5. Gametocidas primaquina, tafeniquina y, artemisinin y sus derivados.

12 Esporonticidas Plasmodium sp. Ciclo vital Esporonticidas Esquiz tisulares 1rios Esquiz tisulares 2darios Esquizonticidas sanguíneos Gametocidas

13 3. Antifolatos: pirimetamina, sulfadoxina, proguanil. DROGAS ANTIMALARICAS CLASIFICACION GRUPOS QUIMICOS 1. Derivados Quinolinicos: 4-aminoquinoleinas: cloroquina, hidroxicloroquina, amodiaquina. 8-aminoquinoleinas: primaquina y tafeniquina. 2. Hidroximetilfenantrenos: halofantrine y lumefantrine

14 GRUPOS QUIMICOS: 4. Quinina y derivados (quinidina y mefloquina) 5. Artemisinina y derivados: artesunate, artemeter, arteeter, artemotil. 6. Antibioticos: tetraciclina (doxiciclina, minocilina) y clindamicina.

15 CLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINA 4-aminoquinoleinas Esquizonticida sanguineo potente pero RESISTENCIA

16 MECANISMO DE ACCION Ingresa a GR y a vacuola digestiva acidica del P. se une al hem impidiendo su degradacion = complejo toxico lesiona memb parasito muerte.

17 CLOROQUINA (Aralen) FCOCINETICA v.o. conc mx 3-5 h 60% prot plasm. Distrib amplia en tejidos (GR)eso dosis de carga. metab H = desetilcloroquina orina. i.m. i.v. precaucion!! rectal.

18 CLOROQUINA USOS CLINICOS Tx y Px para todos Plasmodium sp. Solo esq. sanguineo! Otros usos: AHAmebiano, AR, lupus discoide, porfiria cutanea tardia y urticaria solar (antiinflamatorio).

19 FCOPATOLOGIA Seguro a dosis TX mg/kg: cefalea, mal sabor, prurito. Dosis toxica 30 mg/kg (estrecho MS). Dosis fatal 5 g parenteral--- SS: cardiovasculares (hipota, vasodilatacion, bradicardia, arritmias falla cardiaca Adrenalina, RCP, diazepam. SNC: confusion, convulsiones y coma

20 CLOROQUINA (Aralen) FCOPATOLOGIA SI embarazadas y ñ., pero abortos. I.V.: Cardiodepresion: hipotension, bloqueos, trastornos onda Q. Cefalea, vision borrosa. Hematologicos: agranulocitosis, anemia aplasica, pancitopenia, neutropenia y trombocitopenia. Retinopatia y ototoxicidad?.

21 CONTRAINDICACIONES: Psoriasis u otras dermatitis exfoliativas. 150 mg cloroquina Dosis: mg base/kg (en 3 días o 4 tomas) PRECAUCIONES: Epilepsia y miastenia gravis. *G- 6PD. Enf. Hepatica y renal. Dosis en embarazo Abortivo!! I.V. o I.M. Cardiodepresor muerte.

22 2. AMODIAQUINA +potente y eficaz que cloroquina pero reacciones fatales en Px 80 (hepatitis toxica y agranulocitosis). Activa contra P.f. cloroquina-resistente. Mecanismo de accion, antiinflamatorio y antipiretico?=cloroquina. Efectos adversos: n-v, dolor abd, diarrea, prurito.

23 3. MEFLOQUINA Guerra de Vietnam (1971) Estructuralmente parecido a quinina (x eso no) Vida media larga (Px) Curativo en dosis unica todos P. y en P.f.- resistente a cloroquina y pirimetamina-sulfa Pero.. recidivan, Resist. Trastornos neuropsiquiatricos. NO es gametocida NI esquiz tisular.

24 MEFLOQUINA Resist cruzada con halofantrine y sensibilidad a quinina. MECANISMO DE ACCION =a cloroquina y quinina (alteraciones morfologicas en los estadios anulares, turgencia de los lisosomas).

25 MEFLOQUINA FCOCINETICA v.o. biodisponibilidad 85% proteinas plasm 98% tejidos (higado y pulmones) heces y <orina. FCOPATOLOGIA n-v, dolor abdominal. Desorientacion, alucinaciones, depresion, suicidio (1 c/ ).

26 MEFLOQUINA CONTRAINDICACIONES Enfermedad neurologica o psiquiatrica Tx concomitante con halofantrine Tx mefloquina 4 sem antes Manejo maquinas Alergia

27 4. HALOFANTRINE (halfan) y LUMEFANTRINE + artemeter Esquizonticida sanguineo (no Px) P.f.-multiresistente Contraindicado en lactancia, deficiencia tiamina, Alteraciones conduccion A-V, sincopes, disrritmias V, prl Q-T, con mefloquina. FCOPATOLOGIA: n-v, dolor abd, diarrea, hemolisis intrav, trastornos cardiacos, hipersensibilidad.

28 5. PRIMAQUINA 8-aminoquinoleina Cura radical de P.vivax y P. ovale en Higado (Esq tis 2rio). Accion gametocida potente MEC ACCION Interferir con la funcion del ADN del Plasm.

29 PRIMAQUINA FCOCINETICA v.o. 96% biodisponibilidad conc mx 1-3h vida ½ 5h metab H orina USOS CLINICOS Antirecidivante (P. vivax y ovale) Gametocida en infecciones por P.f. xa evitar la propagacion de la transmision vectorial.

30 PRIMAQUINA FCOPATOLOGIA n-v, anorexia. Dosis o hipersensibilidad: depresor medular, anemia, leucopenia, supresion actividad mieloide. Metahemoglobinemia. Hemolisis en * G-6-P deshidrogenasa CONTRAINDICACIONES NO en embarazadas y ñ<4a (x riesgo hemolisis x inmadurez de sistema enzimatico de G-6-P deshidrogenasa). Retrasar tto radical. +Fcos *medula osea (ejm. cloranfenicol).

31 II. INHIBIDORES AC FOLICO Plasmodiostatico PIRIMETAMINA sulfas y proguanil Diaminopirimidinas Eficaz todos P. (excepto P.vivax) Esporonticida, Esquizonticida sanguineo, gametocida. Dentro del mosquito.

32 TOXOPLASMA Folate metabolism Pteridine + PABA Dihydropteroate synthetase Sulfadoxine y Dapsona GLUTAMATE NADPH NADP Dihydropteroic acid Dihyrofolate Tetrahydrofolate Dihydrofolate reductase PIRIMETAMINA Bloquea enzima dehidrofolato reductasa (dehidrofolatos a tetrahidrofolato). FAH 4 cofactors Thymidine Purines Methionine Glycine f-met-trna DNA DNA RNA PROTEINS Parasites synthesize their own folic acid; unlike man, they cannot import preformed folic acid. Tetrahydrofolic acid is an essential cofactor for the synthesis of nucleic acid precursors, and some amino acids.

33 PIRIMETAMINA Resistencia? x mutaciones en la enzima (aa serina x asparagina). Eleccion en la toxoplasmosis (PRM+SDZ) Accion lenta y eliminacion lenta (2 semanas) Resistencia (presion selectiva) Excreta por leche materna Contraindicada en embarazo Toxicidad. Anemia megaloblastica (+Ac folico)

34 PIRIMETAMINA + SULFAS + sulfadoxina (fansidar) o Dapsona Inicio lento Esquizonticida sanguineo

35 TOXOPLASMA Pteridine + PABA Dihydropteroate synthetase Dihydropteroic acid Folate metabolism SULFADOXINA Sulfas: i enzima sintetasa de dihidropteroato (i sintesis ac dehidropteroico, afecta incorporacion de PABA a molecula de pteridina) GLUTAMATE NADPH NADP Dihyrofolate Tetrahydrofolate Dihydrofolate reductase pyrimethamine FAH 4 cofactors Thymidine Purines Methionine Glycine f-met-trna DNA DNA RNA PROTEINS Parasites synthesize their own folic acid; unlike man, they cannot import preformed folic acid. Tetrahydrofolic acid is an essential cofactor for the synthesis of nucleic acid precursors, and some amino acids.

36 PIRIMETAMINA + SULFAMIDAS No reacciones cruzadas con 4- aminoquinolinas, mefloquina, quinina, halofantrina y deriv artemisinina. USOS CLINICOS: En malaria x P.f.-cloroquina-R. Dosis unica (3 tab) NO en Px x reacciones cutaneas a sulfas y R

37 PROGUANIL O CLOROGUANIDA i enzimas parasitarias cicloguanilo Ac folico Accion lenta Espectro de actividad: Formas exoeritrocitarias primarias (+P.f) Formas hematicas asexuadas (todos) Gametocida (poco efecto) Formas exoeritrociticas latentes: ninguna

38 PROGUANIL O CLOROGUANIDA FCOPATOLOGIA Baja toxicidad. Ulceras bucales y caida cabello (x uso prl en Px). No usar en pctes disfuncion renal o H. USO: Px Tx + atovaquone: ELECCION!!

39 QUININA Planta quina o cinchona (1630) Tx P.f.-cloroquina y Fansidar-R. Esquizonticida sanguineo de todos. Util en malaria complicada (cerebral).

40 QUININA v.o. absorcion G-intestinal (mx 1-3h) metab H tejidos (inclusive LCR) union proteinas70%-- vida ½ 8-21 h orina. FCOPATOLOGIA Musculo cardiaco: arritmias, hipota, bloqueos, paro sinusal, Q-T. Enrojecimiento cara, sudoracion y prurito, hipoglicemia e hiperinsulinemia. Hipersensibilidad: rash, fiebre, disnea, asma, hemolisis, hemoglobinuria.

41 QUININA cinchonismo = salicilismo : zumbidos, hipoacusia, vertigo, mareo, vision borrosa, vomito, diarrea. CONTRAINDICACIONES Pctes bradiarritmias, embarazadas (teratogena). Interacciones: accion cardioinhibidora de B-bloqueadores, Ca-antagonistas y efecto bradicardizante de digoxina.

42 FDA Warns Against Quinine for leg Cramps The FDA July 8,2010 after it noticed that most of the quinine being prescribed in the United States isn't for the approved indication uncomplicated malaria but, rather, for leg cramps. Taking quinine (marketed by AR Scientific as Qualaquin) may result in serious and life-threatening hematologic adverse effects, the FDA said. The statement reiterated a 2006 warning about the off-label use of this drug that apparently fell on deaf ears.

43 QUINIDINA Es diesteroisomero de la quinina +eficaz pero +cardioinhibidor De emergencia ante falta de quinina en malaria complicada.

44 4. ARTEMISINAS Y DERIVADOS Planta china Artemisia annua Derivados: -artesunato, -artemeter, -arteeter y -dihidroartemisina.

45 Processes for artemisinin extraction from the Artemisia annua plant are tested at the University of Geneva in the early days of artemisinin s development as an antimalarial drug Combining knowledge of traditional and modern medicine, Professor Yiqing Zhou and his team at the Institute of Microbiology and Epidemiology in Beijing developed Coartem, a potent antimalarial drug. ACT

46 ARTEMISINAS Y DERIVADOS +rapida accion antiparasitaria y sintomatica. Esquizonticida sanguinea Util en P.f.-resistentes No accion en hipnozoitos

47 ARTEMISINAS Y DERIVADOS Pero recrudescencia alta (no monoterapia). No resistencia (todavia!!). FARMACOCINETICA v.o. incompleta (35%) metabolismo H (dihidroartemisina). Atravieza barrera HE y placenta).

48 ARTEMISINAS Y DERIVADOS USOS CLINICOS Malaria severa x P.f. (mejor q` quinina)..+otros (mefloquina). Supositorios.. FCOPATOLOGIA Bien tolerados Dosis : cardiotoxicos ( Q-T). Convulsiones SI embarazo.

49 5. ANTIMICROBIANOS Tetraciclina, Doxiciclina, Minocilina y Clindamicina En Tx malaria severa en combinacion. Actividad potente pero. lenta Esquizonticida sanguinea en todos P. sp Combinadas con quinina No Px (SI doxiciclina )

50 ATOVAQUONE(MEPRON) Derivado de la hidroxinaptoquinona 1. Alternativo toxoplasmosis (SIDA, no toleran PRM-SDZ). 2. Babesia 3. Neumonia x P. jirovecii (carinii) 4. Px y Tx de Malaria por P. falciparum (esquizonticida sanguineo). Pero indices de recidivas y facil resistencia x lo q`no Rp solo!!

51 ATOVAQUONE. MECANISMO DE ACCIÓN Interfiere en las funciones de la mitocondria: en el ATP y biosíntesis de las pirimidinas. Asi, actua selectivamente sobre citocromo bc1 mitocondrial para i transporte de electrones y colapsar la mitoc. ATP

52 Combinaciones útiles son: quinina+doxiciclina, quinina+clindamicina o artemeter+lumefantrine.

53 VACUNAS SPf66 MSP-1 ADN

54 En recientes años y debido a la aparición de P. falciparum resistentes a la cloroquina se han desarrollado nuevos fármacos y combinaciones. Así tanto en el Tx como en la Px se emplea la combinación atovaquone-proguanil (malarone). Ecuador esta considerado como un país con P. f. cloroquina-resistente. Según The Medical Letter (2007) los países que no presentan resistencia en el continente americano son los ubicados en América Central, Paraguay y Argentina. En países con resistencia múltiple, incluido a la mefloquina, como son los del Sudeste Asiático (Tailandia, Myanmar, etc) las combinaciones útiles son quinina+doxiciclina, quinina+clindamicina o artemeter+lumefantrine.

55 The recent studies show that artemisinin-based drugs are becoming less effective in removing the parasite from the bloodstream. While a few years ago it took the drugs 48 hours to clear the bloodstream of parasites, it now can take 120 hours. What our study demonstrates is that therapy for some patients fails the malaria goes away and comes back, said Lt. Col. Mark M. Different regions rely on different artemisinin combinations. The Cambodian government recommends that artemisinin be combined with mefloquine, which was developed by the American military and is known commercially as Lariam. Artemether, a derivative of artemisinin, is often combined with another antimalarial drug, lumefantrine. This was recently judged to be the most effective combination in a study of children in Papua New Guinea. The same combination is also expected to be approved for sale in the United States soon, marketed by Novartis and mainly intended for people traveling overseas or for those who arrive in the United States with malaria. The mosquito responsible for transmission of malaria is still endemic in the United States. But modern housing, better access to health care and the use of insecticides have virtually eradicated the disease in wealthier countries. It was not until the 1990s that mefloquine, the American army drug, was combined with artemisinin, made from a Chinese herb. Artemisinin-based combinations turned out to be fast-acting and seemed to slow transmission of the disease, said Dr. John Macarthur, an infectious disease expert with the United States Agency for International Development in Bangkok. Dr. Macarthur and others say resistance to malaria drugs is a natural consequence of widespread use of the drug. In the case of malaria, it s the Darwinism of the parasite, he said. It likes to survive. Still, some researchers remain concerned about sending the wrong message to the public about the efficacy of artemisinin-based drugs. This is not the death knell of artemisina, said Dr. Nicholas White, a malaria expert who is chairman of a joint research program between Oxford University and Mahidol University in Thailand. The drug still works in Cambodia, maybe not as well as before. But given the history of drug failures here, there appears to be a consensus on the solution. Harald Noedl, M.D., Ph.D. Medical University of Vienna A-1090 Vienna, Austriaharald.noedl@meduniwien.ac.at