Tratamiento de la Infección VIH: gestación, lactancia y pacientes pediátricos

Transcripción

1 Tratamiento de la Infección VIH: gestación, lactancia y pacientes pediátricos Clàudia Fortuny Guasch Unitat d Infeccions. Pediatria. Hospital Sant Joan de Déu. Universitat de Barcelona

2 Objetivos: Revisar el tratamiento antirretroviral en dos contextos: Profilaxis de la transmisión vertical: Mujeres infectadas: Embarazo Parto Lactancia Recién nacidos: Profilaxis post-natal Tratamiento de la infección VIH Gestantes (consideraciones especiales) Niños

3 Mecanismo de acción de los ARVs como profilaxis de la transmisión vertical del VIH Los ARV reducen la transmisión vertical del VIH: Disminuyendo la carga viral plasmática y vaginal de la gestante. Como profilaxis pre-exposición y post-exposición para el feto y RN. Su efecto protector es máximo cuando incluye los tres períodos, pero es efectiva si sólo se administra durante el parto y al RN, e incluso si sólo incluye al RN (siempre antes de las 72 horas), aún cuando menos. El tratamiento durante la gestación es más efectivo cuando más prolongado: Iniciar lo antes posible si hay criterios para ello.. Iniciar después de las semanas, pero antes de las 28 semanas, si la indicación del TAR es únicamente para profilaxis de la transmisión vertical. La monoterapia con ZDV ya no esta indicada en gestantes infectadas. El TAR ha demostrado ser más efectivo..

4 Antiretroviral drugs in pregnancy Considerations: efficacy, durability, toxicity, convenience, pregnancy PK data, adverse outcomes for mother/fetus/infant Drug Class Preferred Agents Alternative Agents Use in Special Circumstances Insufficient Data NRTIs Zidovudine (C), Lamivudine (C) Abacavir, (C) Stavudine (C), Didanosine (B), Emtricitabine (B), Tenofovir (B) n/a n/a NNRTIs Nevirapine (B) n/a Efavirenz (D) Etravirine (C), Rilpivirine ( C) PIs Lopinavir (C) /ritonavir (B) Atazanavir (B)/ritonavir, (B) Saquinavir (B) /ritonavir (B) Indinavirr (C) ritonavir, (B) Nelfinavir (B) Darunavir (B)/ritonavir, Fosamprenavir/ (B)rito., Tipranavir (C)/ritonavir Entry inhibitors n/a n/a n/a Enfuvirtide (B), Maraviroc (C) Integrase n/a n/a n/a DHHS inhibitors HIV Perinatal Guidelines. September 14, Raltegravir (C) Dolutegravir (B)

5 Recomendaciones Plan nacional Sida 2013

6 ARV y gestación (Guías HHS, Agosto 2015) Recomendados: NITIs: TNF + FTC o LMV ABC + LMV (siempre que HLAB*5701 sea negativo) ZDV +LMV NNITI: EFV a partir de las 8 semanas IP: DRVrit cada 12 horas o ATZrit Inhibidores integrasa: Raltegravir

7 ARV y gestación (Guías HHS, Agosto 2015) Alternativos: NNITI: Rilpivirina IP: Lopinavir-ritonavir Insuficiente información: DTG, EVG/COBI/TDF/FTC FDC, FPV,MVC,RPV No recomendados: ABC/3TC/ZDV; SQV; d4t; ETR; ddi; NVP; IDV/r;T-20; NFV; TPV/r; RTV como simploe IP

8 Control de la gestante infectada1 Monitorizar los CD4 en la primera visita y cada 3-4 meses. Monitorizar la CV en la visita inicial. Control mensual si la CV es detectable y tras control cada 3 mesos. CV a les semanas de gestación para planificar el parto Estudio de resistencias en pacientes naïve o en fracaso Si esta indicada una amniocentesis, esperar hasta que la CV sea indetectable (raltegravir, se ha mostrado útil para un control rapido de la replicación viral). Control de los efectos secundarios de los ARV Control ecográfico inicial para definir EG, descartar malformaciones y para control del crecimiento fetal.

9 Control de la gestante infectada1 Evaluar la situación clínica, e inmunulógica (indicación de profilaxis de las IO). Estudio de co-infecciones que pueden afectar al feto: TBC, hepatitis B y C, toxoplasmosis, CMV, lués, herpes y VPH. Control obstétrico para descartar complicaciones (HTA, diabetes) mas frecuentes en gestants tratadas con IPs. Seguimiento de la adherencia, insistiendo en su importancia. Planificación del parto: vaginal o cesárea Plantear la necesidad de seguimiento posterior: Madre Recien nacido: para descartar o confirmar la infección y los efectos secundarios del TAR..

10 Gestante infectada que esta en TAR En general: mantener el TAR si es efectivo (control de la replicación viral): ( Evitar EFV o ARV potencialmente teratogénicos durante el primer trimestre del embarazo. En madres que reciben efavirenz, no cambiar si gestación en curso. Evitar determinadas combinaciones: d4t/ddi. ( Gestantes que reciben NVP, pueden continuar con este fármaco independientemente de los CD4. Si no hay control de la carga viral, un estudio de resistencias ayudara a optimizar una nueva combinación.

11 ARV durante la gestación: Considerar los cambios en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los ARV durante el embarazo: Los NITI i NNITI no se afectan. Disminución niveles plasmáticos de los IP: Es necesario aumentar las dosis de LPV/r en el 2-3 trimestre, Saq-r, NFV y DRV-r o monitorizar niveles plasmáticos. No es necesario modificar dosis de ATZ-r (CROI, 2014), aún cuando los niveles plasmáticos son más bajos.

12 ARV durante la gestación: Los ARV tienen un potencial efecto teratogenico y tóxico para el feto-recién nacido ( Seguimiento de 6926 fetos expuestos desde 1 er trimestre (tasa de malformaciones x100 RN vivos 2.9 (2,5-3-3) vs 2.72 población general. EFV: defectos tubo neural, malformaciones SNC (primates), y registro de exposición a ARV retrospectivo 6 RN con defectos (4 de ellos con EFV). Ford et al 2011: meta-analisis de1437 gestaciones con exposición EFV, 1 RN con defecto tubo neural:incidencia 0.07% ( CI 95%: ). IPs: diabetes, HTA y mayor riesgo de parto prematuro, muerte fetal y bajo peso. ddi+d4t: acidosis láctica, combinación contraindicada.

13 ARV durante la gestación: Mayor inicencia de: muertes fetales, prematuridad y bajo peso, relacionados con: Infección VIH, eclampsia, CD4<200/mcL, inicio TAR durante el embarazo y previo a él (Chen et al JID 2012, Shapiro et al Plos one 2012) :? Possible explicación en el cambio de respuesta inmunológica que determina el tratamiento ARV durante el embarazo (Th1>Th2) con rechazo del tejido placentario con anormal desarrollo placentario (restricción del crcimiento placentrio y fetal) asi como liberación y factores angiogénicos circulantes (FLTs) frente a la respuesta normal (Th2>Th1) que permite la tolerancia de un cuerpo extraño y el normal desarrollo placentario.

14 Intervenciones durante el parto Identificación de las gestantes previamente no identificadas: Test rápido en sala de partos. Evitar procedimientos invasivos (episiotomia, forceps, vacum). TAR Mantener la administración de ARVs por vía oral, no administrar d4t durante el parto si se administra ZDV endovenosa. Administrar ZDV EV (?), sólo en situaciones de riesgo. En gestantes diagnosticadas durante el parto iniciar: ZDV+3TC+ NVP o solo ZDV, o raltegravir (?) y TAR combinado en el RN Tipo de parto: Vaginal en gestantes en TAR y CV no detectable (<1000 copias/ml), Guías USA y EACS). Cesárea programada (38 semanas EG): si deseo de la gestante, si CV es detectable (>1000 copias/ml) o desconocida, en gestantes sin TAR, o en gestantes previamente inmunodeprimidas (?). No esta claro el beneficio cuando la CV<1000 copies/ml, o si hay ruptura de membranas.

15 ARV prophylaxis during delivery No ZDV: 1.1% ZDV: 0.6%

16 Profilaxi de la transmisión vertical en el neonato expuesto. Profilaxis con ZDV: Indicaciones: Neonatos hijos de madres infectadas en TAR y con control de la replicación viral. Neonatos hijos de madres infectadas en TAR, CV <1000 copias + cesárea. Neonatos prematuros (EG <36 semanas). Iniciar siempre que sea posible antes de les 12 horas de vida, y nunca después de las 72 h: ZDV: 8 mg/kg/día, en dos dosis durante 4 semanas. Si no toleran la vía oral: 1.5 mg de ZDV/Kg cada 8 horas. Los prematuros de EG<35 semanas necesiten un ajuste de dosis.

17 Profilaxis de la transmisión vertical del VIH en el neonato expuesto. Profilaxis con TAR: ZDV (4 mg/kg/12 h)+ lamivudina 2 mg/kg/12 horas) + nevirapina 3 dosis 4 mg/kg (primera dosis: al nacer, primeras 12 horas, segunda dosis: a las 48 horas de la primera dosis y tercera dosis: a las 96 horas de la segunda). Indicaciones: Neonatos hijos de madres no que no han recibido TAR. Neonatos hijos de madres infectadas y en TAR, sin control de la replicación viral y otros factores de riesgo de transmisión vertical (parto prolongado, RPM>4 horas, sangrado vaginal, CD4<200/mm 3, parto vaginal y CV >1000 copias (especialmente si CV > copias ARN-VIH/ml) Neonatos hijos de madres identificadas antes de las 72 horas post-parto. Neonatos hijos de madres identificadas después de las 72 horas del parto, pero que están siendo amamantados (contraindicar la LM inmediatamente) Contraindicaciones: Neonatos prematuros (EG<36 semanas).

18 Toxicidad RN y lactante a la exposición de ARV: Toxicidad hematológica: Anemia y neutropenia Mayor número de infecciones bacterianas Menor desarrollo de peso y estatura Toxicidad mitocondrial: Hiperlactacidemia, acidosis láctica Disminución masa ósea (expuestos a TNF No diferencias desarrollo neurocognitivo Aumento incidencia de tumores raros.

19 Control post-natal del RN Control clínico semanal (ajuste dosis de ARV). Control infección VIH: determinación CV o DNA-VIH: RN 2-3 semanas 4-8 semanas semanas Inmunizaciones sistemáticas Controles clínicos y analíticos para descartar toxicidad secundaria a la exposición ARV.

20 Infección VIH en el niño y adolescente.

21 Historia natural : Periodo de incubación corto: mediana de 5 meses. Neonatos asintomáticos (infección final embarazo, o periparto) Periodo de incubación de SIDA de 4-5 años Entre un 15-25% presentan criterios sida antes del año. Riesgo de progresión a sida en el primer años 10-30%. A partir del años riesgo de progresión es del 2-3%/anual. Afectación multiorgánica. Elevada carga viral. Inmadurez celular Linfomonocitosis.

22 Manifestaciones clínicas: Manifestaciones inespecíficas. Infecciones bacterianas. Manifestaciones secundarias, efecto VIH: Neumonía Intersticial linfoide-hpl, anemia, trombopenia, hepatitis, afectación renal, miocardio Infecciones oportunistas: Neumonía por Pneumocystis jiroveci, esofagitis cándida. Afectación SNC por el VIH. Neoplasias (linfomas, leiomiomas).

23 Clasificación (CDC,2014): Niños asintomáticos. 2-8 meses Sintomatología leve. 12 meses Sintomatología moderada 5 años Sintomatología grave-(sida) Muerte 34 meses

24 Control y seguimiento: Historia clínica exhaustiva. Exploración clínica minuciosa. Exámenes complementarios: Hemograma y fórmula Inmunidad celular y humoral. Carga viral (RNA-VIH en plasma) Bioquímica hepática y renal, LDH, lipasa y amilasa. Estudio de otras infecciones:(cmv, MAI, Toxop.,...) Rx. torax, Fondo ojo, Ecocardograma, RNM craneal

25 Tratamiento Medidas generales Profilaxis de la PCP Tratamiento antirretroviral Profilaxis de las infecciones bacterianas: IgG IV Profilaxis de las infecciones oportunistas Soporte emocional. Escolarización Revelación del diagnóstico: Educación sanitaria y sexual

26 Tratamiento antiretroviral (ARV)

27 Antirretrovirales comercializados NITI Abacavir (ABC) Didanosina (ddi) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudina (AZT) NNITI Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR) Nevirapina (NVP) Rilpivirina (RPV) IP Fusion Inhibitor Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV, /r) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 Antagonist Maraviroc (MVC) Integrase Inhibitor Raltegravir (RAL) Elvitegravir (EVG) *Dolutegravir = aprobados por la FDA para niños

28 Antes de iniciar el Tratamiento: Evaluar la necesidad de tratamiento y escoger la combinación de ARV según: Clínica (NRL, dislipemias familiares, anemia ) Situación inmunológica Carga viral, virus resistente Características del paciente: Edad, Exposición previa a ARV (profilaxis de la transmisión vertical) Capacidad para tomar comprimidos o cápsulas. Posibles coinfecciones: TBC, Hepatitis B y C Características de los fármacos: Potencia Sabor, presentaciones, Interacciones Comprobar la capacidad del paciente y su familia para mantener una adherencia adecuada.

31 Control de los pacientes en TAR Historia clínica y de tratamientos previos (profilaxis) Hemograma completo Recuento y porcentaje de linfocitos CD4 Bioquímica: ALT, ASAT, creatinina, glucosa, lípidos Carga viral. Estudio de resistencias basal. Sedimento de orina y bioquímica básica orina HLA B*5701

32 Indicaciones de inicio de TAR Edad Criterios Recomendación <12 meses Independientemente de la situación clinica, o inmunológica (linfocitos CD4) y carga viral 1 y <6 años Estadio CDC 3-infección oportunista Tratar urgentemente AI para < 12 semanas A II si >12 s y <12 meses) Tratar urgentemente (AI*) Estadio 3/Recuento de CD4 <500 Sintomatologia moderada asociada VIH Carga viral > copias/ml Linbfocitos CD /mcL Paciente asintomático (N) o con sintomatologia leve asociada VIH, y Linfocitos CD4 >1000 ó CD4% Tratar urgentermente (AII) Tratar AII Tratar AII Tratar AII Considerar tratar (BIII)

33 Indicación inicio de TAR Edad Criterio Recomendación 6 años Estadio CDC 3-definotrio Infección oportunista Tratamiento Urgente (AI*) Etadio CDC 3 immunodeficiencia:cd4 Tratamiento Urgente (AI*) <200 cells/mm 3 Sintomatologia asociada VIH moderada Carga viral VIH RNA >100,000 copias/ml c Tratar (AII) Tratar (AII) Recuento de CD cel/mm 3 Tretar (AI* para CD4 t <350 cel/mm 3 y AII* parar CD cels/mm 3 ) Paciente Asintomático o sintomatologia leve y recuento CD4 500 cels/mm 3 Considerar tratar (BIII) 47

34 TAR inicial. Combinaciones preferentes: Edad Regímenes de elección 14 dias a < 3 años 3 años y < 6 años 6 años 2 NITIs + LPV/r a 2 NITIs + EFV b 2 NITIs + LPV/r 2 NITIs + ATV + dosis booster RTV 2 NITIs + EFV b 2 NITIs + LPV/r a LPV/r debe evitarse en noenatos antes de las 42 semanas de EG y antes de los 14 días de vida. b EFV sólo puede ser adminstrado en niños de edad 3 años y pesos 10 kg. No debe indicarse en adolescentes post-puberales que puedan quedar embarazadas.

35 Tratamiento inicial: combinación de NITI Edad Combinación de nucleósidos Niños de cualquier edad AZT + (3TC o FTC) (AI*) Niños de edad 3 meses ABC + (3TC or FTC) o AZT + (3TC or FTC) (AI*) Para pacientes adolescentes Tanner4-5 ABC + (3TC or FTC) o TDF + (3TC or FTC) o AZT + (3TC or FTC) (AI*) HLA-B*5701 debe determinarse antes de inicar ABC; si el HLA-B*5701 resulta positivo no debe indicarse ABC. (AII*)

36 Tratamiento ARV en adolescentes: Mayores problemas de adherencia Dosificación de los fármacos según desarrollo puberal: Estadio I y II Tanner :dosificación pediátrica Estadio V: dosificación adultos. Estadios III y IV: pediátricas o adultos. Adaptar e individualizar el tratamiento: Pautas de más facil cumplimiento. Evitat efavirenz chicas sexualmente activas, y adecuar nevirapina a CD4. Iniciar control ginecologíco en chica: contracepción. Control de gestación si embarazo. Preparación para la transición a la Unidad de adultos.

37 Control de los pacientes en TAR Historia clínica y de tratamientos previos (profilaxis) Hemograma completo Recuento y porcentaje de linfocitos CD4 Bioquímica: ALT, ASAT, creatinina, glucosa, lípidos Carga viral. Estudio de resistencias basal. Sedimento de orina y bioquímica básica orina HLA B*5701

38 Adherencia-Cumplimiento Fundamental para el éxito del TAR Plantear antes del inicio del TAR y cambios las estrategias para mantener un adecuado cumplimiento (AIII) Control del cumplimiento en cada visita, explorarando nuevas estrategias para mantener o mejorar la adherencia (AIII) Utilizar además del control de la CV otros métodos para controlar el cumplimiento (AII) Evitar prejuicios y actitud censuradora frente al paciente y su familía, implicar en el cuidado y compartir objetivos del cuidado (AII*) Prescribir combinaciones de ARV facil cumplimiento (QD), adpatarlas a las necesidades-preferencias paciente (AI*)

39 Manifestaciones asociadas VIH Predisposición genética Efecto citopático VIH Cambios Inmunológicos Idiosincrasia Niño/Adolescente infectado VIH Inmunoactivación Coinfecciones Toxicidad TAR Infección crónica Manifestaciones clínicas Patología asociada Estilo de vida: nutrición, tabaco, tóxicos

40 Efectos secundarios (1): Gastrointestinales: vómitos diarrea, Toxicodermias: nevirapina, efavirenz y nelfinavir Cefalea Mareos (efavirenz). Fiebre: (abacavir), nevirapina.

41 Efectos secundarios (2): Toxicidad hematológica: Anemia (ZDV) Leucopenia-neutropenia Hepatotoxicidad: nevirapina. Neurotoxicidad: ddi, EFV. Pancreatitis: NITI, lopinavir-rit. Hipersensibilidad abacavir.

42 Toxicidad asociada a los ARV: Síndrome de lipodistrofia: Hipercolesterolemia. Hipertriglicerinemia. Resistencia periférica a la glucosa. Osteopenía. Osteoporosis. Redistribución grasa. Toxicidad mitocondrial: Hiperlactatemia. Acidosis láctica. Otros.

43 Lipodistrofia en la edad pediátrica Problema frecuente y preocupante. Prevalencia variable: 18-33%. Definición más compleja: Niños presentan redistribución grasa durante su crecimiento. Las Técnicas para valorar la redistribución de grasa no siempre adaptadas a niños.

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46 Cambios en el tiempo: Antes: Enfermedad sintomática: Encefalopatía Infecciones oportunstas. NIL Traramientos subóptimos y tóxicos. Ahora Pacientes adolescentes.: Supervivientes Poco sintomáticos. TAR efectivo Toxicidad Futuro:?

47 Resumen El TAR esta indicado en todas las gestantes infectadas, independientemente de su situación clínica y/o inmunológica. Es importante un adecuado control de la gestante y de la respuesta al TAR y/o sus posibles efectos secundarios. El TAR está indicado en la mayoría de pacientes pediátricos con infección VIH. Requiere de un adecuado control y seguimiento con el fin de evaluar su respuesta, ajustar las dosis y monitorizar los efectos secundarios.

48 Muchas gracias