Estudio de factores pronósticos clínicos en el cáncer superficial de vejiga urinaria.

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1 ESTUDIO DE FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS EN EL CÁNCER SUPERFICIAL DE VEJIGA URINARIA 131 urología oncológica 4 Arch. Esp. de Urol., 54, 2 ( ), 2001 Estudio de factores pronósticos clínicos en el cáncer superficial de vejiga urinaria. LUIS BUSTO CATAÑÓN 1, JOSÉ MARÍA SÁNCHEZ MERINO 2, JOSÉ ANTONIO PICALLO SÁNCHEZ 3 Y ANTONI GELABERT MAS 4. Servicios de Urología. Hospital Juan Canalejo de A Coruña 1, Hospital del Bierzo (Ponferrada) 2, Hospital Xeral de Lugo 3 y Servicio y Cátedra del Hospital del Mar de Barcelona 4. España. Resumen.- OBJETIVO: Determinar la relación de los denominados factores pronósticos clásicos (estadio, grado, tamaño del tumor y localización) con la tasa de recidiva, intervalo libre de enfermedad y supervivencia global en los pacientes con cáncer vesical superficial. MÉTODOS: Se han estudiado 144 pacientes afectados por carcinoma transicional de vejiga de tipo superficial (pta, pt1) en un período de 3 años. Se han analizado además de la edad y el sexo las siguientes variables clínicas: historia de contacto con anilinas, hábito tabáquico, tipo histológico, grado, tamaño tumoral, estadio, localización (único vs múltiple) y tipo de tratamiento complementario. Para el estadiaje tumoral se siguió la clasificación TNM (versión 1997). El grado celular fue determinado según la clasificación de Broders. RESULTADOS: La edad media de la serie es de 70 años (DE ± 12,55 años; límites: años). En cuanto al sexo, 124 pacientes (86%) son varones y 20 son mujeres (14%). Todos los tumores son carcinomas transicionales superficiales. La mayoría de tumores eran de variedad transicional papilar (93%), los restantes eran de variedad transicional sólido (7%). Se han detectado 52 recidivas (36%). En cuanto a la progresión, de las 52 recidivas solamente 13 (25%) han progresado: cuatro tumores (31%) se volvieron infiltrantes, un caso (8%) aumentó de estadio de superficial y en ocho casos (61%) el tumor aumentó de grado. El seguimiento medio de la serie es de 31 meses (límites: 3-61 meses). La supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es del 88,42% y del 45%, respectivamente. No se han encontrado diferencias en cuanto a supervivencia libre de enfermedad entre los distintos factores pronósticos analizados. Se ha observado que el grado se correlaciona con el estadio y tamaño del tumor. Así, es más probable que aquellos tumores grado III sean estadios pt1 y de tamaño superior a tres cm. CONCLUSIONES: El grado histológico es el factor pronóstico más importante en la posibilidad de progresión del cáncer vesical. No obstante, así como los grados I y III presentan un comportamiento bastante uniforme, el grupo de tumores moderadamente diferenciados forman un grupo heterogéneo de comportamiento muy dispar. También se ha observado correlación entre el grado histológico y el estadio y el tamaño tumorales. Palabras clave: Tumor vesical superficial. Pronóstico. Supervivencia. Correspondencia Luis Busto Catañón Plaza Maestro Mateo, 8, 6º izda A Coruña. España. Trabajo recibido el 20 de junio de Summary.- OBJECTIVE: To determine the relation of the classical prognostic factors (tumor stage, grade, size and location) to the recurrence rate, disease free interval and overall survival in patients with superficial bladder cancer. METHODS: The study was carried out on 144 patients with superficial transitional cell carcinoma of the bladder (pta, pt1) over a period of three years. Age, sex, history of exposure to aniline, smoking, histological type, tumor

2 132 L. BUSTO CASTAÑÓN, J.Mª. SÁNCHEZ MERINO, J.A. PICALLO SÁNCHEZ Y COLS. grade, size, stage, localization (single vs multiple) and type of complementary treatment were analyzed. Tumors were staged according to the TNM classification (1997 version) and cell grade was determined according to the Broders classification. RESULTS: Mean age was 70 years ± (range ); 124 (86%) were males and 20 (14%) were females. All tumors were superficial transitional cell carcinoma; 93% were papillary and the remaining 7% were solid tumors. There were 52 recurrences (36%); of these, only 13 (25%) showed tumor progression: 4 became infiltrating (31%), one (8%) advanced in superficial tumor stage and 8 (61%) advanced in grade. Mean follow-up was 31 months (range 3-61). Overall and disease free survival at 5 years were 88.42% and 45%, respectively. No differences were found for disease free survival according to the different prognostic factors analyzed. Tumor grade correlated with stage and size. Thus, grade III tumors are likely to be stage pt1 and greater than 3 cm. in size. CONCLUSIONS: The histological grade is the most important prognostic factor in bladder cancer progression. However, while grade I and III tumors show a rather similar behavior, the moderately differentiated tumors comprise a heterogeneous group with a very disparate behavior. Tumor grade was found to correlate with stage and size. Keywords: Superficial bladder cancer. Prognosis. Survival. INTRODUCCIÓN El cáncer de vejiga es uno de los tumores malignos más frecuentes en la población masculina. En Estados Unidos representa el 4% de los tumores sólidos, lo que significa más de nuevos casos anuales y constituye la quinta causa de muerte en varones de más de 75 años (1). En 1946, Jewett y Strong (2) demostraron por primera vez la importancia de la profundidad de infiltración como variable pronóstica en el carcinoma vesical y definieron un sistema de estadificación que posteriormente fue modificado por Marshall (3). Es bien conocido el pronóstico diferente de aquellos pacientes con tumores confinados a la lámina propia de los que presentan infiltración de la capa muscular. Afortunadamente, el 70% de los tumores vesicales son superficiales y su capacidad invasora suele ser más bien escasa. Los factores pronósticos clásicos que afectan la recurrencia y/o progresión incluyen el estadio tumoral (pta vs pt1), el grado tumoral (G1 vs G2-G3), número de tumores en el momento del diagnóstico, el tamaño tumoral y la presencia de Cis asociado. En general, se acepta que el grado histológico es quizás el factor más importante para la predicción de recurrencia y progresión (4). Asimismo, el grado también se correlaciona con el nivel de infiltración, de forma que tumores de bajo grado generalmente infiltran de forma superficial. El grado también se ha correlacionado con el tamaño tumoral; así, la mayoría de tumores de más de 5 cm. son de alto grado. Durante muchos años sólo se ha tenido en cuenta el grado de diferenciación y el estadío en la correlación pronóstica de los carcinomas transicionales de vejiga. Sin embargo, sorprende que un porcentaje relativamente elevado de tumores de bajo grado y estadío evolucionen con mayor agresividad de la esperada. Un factor a tener en cuenta y que tal vez puede justificar la evolución errática de estos tumores es la existencia de Cis asociado (5) De hecho, algunos autores consideran que el Cis asociado es el factor pronóstico más importante para determinar la progresión de un tumor superficial a infiltrante (6, 7). Dado que la inspección visual en el momento de la cistoscopia es insuficiente para detectar un Cis o una displasia, se recomienda la toma de biopsias en cuadrantes preseleccionados y citologías urinarias en las revisiones posteriores al tratamiento (8). La infiltración de pequeños vasos sanguíneos o linfáticos también influye en el pronóstico de forma que su presencia proporciona un mayor riesgo de progresión. La invasión linfática es un factor de predicción de la supervivencia (9). Así, en el estudio de Heney et al (10) se demuestra que los tumores con infiltración de pequeños vasos que presentan metástasis ganglionares en un 38% tienen una tasa de supervivencia a los 5 años del 30%, mientras que en ausencia de infiltración la supervivencia a los 5 años es del 52%. El objetivo de este estudio es determinar la relación de los denominados factores pronósticos clásicos (estadio, grado, tamaño tumoral y localización) con la tasa de recidiva, intervalo libre de enfermedad y supervivencia global en los pacientes con cáncer vesical superficial.

3 ESTUDIO DE FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS EN EL CÁNCER SUPERFICIAL DE VEJIGA URINARIA 133 MATERIAL Y MÉTODOS Se han estudiado 144 pacientes afectados por carcinoma transicional de vejiga de tipo superficial, diagnosticados entre Enero de y Enero de Para el estadiaje tumoral se siguió la clasificación TNM de la International Union Against Cancer (versión 1997). El grado celular fue determinado según la clasificación de Broders. Se siguieron los siguientes criterios de inclusión: pacientes con histología de carcinoma transicional de vejiga de tipo superficial (pta y pt1), independiente de la edad, sexo o cualquier otra patología, esperanza de vida superior a los dos meses y no haber recibido tratamiento previo por su tumor vesical. Fueron criterios de exclusión el incumplimiento de alguno de los requisitos mencionados previamente o la contraindicación para alguno de los medicamentos empleados en el tratamiento complementario. Se entiende como recidiva la aparición de un nuevo tumor metacrónico ya sea en el mismo lugar del tumor primario o en otra localización de la vejiga urinaria. Se entiende como progresión, aquellos casos de recidiva que se acompañan de un aumento del estadio o del grado con relación al tumor diagnosticado inicialmente. La valoración de la supervivencia y del intervalo libre de enfermedad se calculó a partir del día del primer diagnóstico. El tratamiento consistió en la resección máxima del tumor incluyendo siempre músculo. Posteriormente la mayoría de los enfermos realizaron tratamiento complementario endovesical. La cistoscopia se repitió cada 6 meses el primer y segundo año y después anualmente. Cada tres meses se realizaron citologías seriadas de orina. Se han analizado además de la edad y el sexo las siguientes variables clínicas: historia de contacto con anilinas, hábito tabáquico, tipo histológico, grado, tamaño tumoral, estadio, localización (único vs. múltiple) y tipo de tratamiento complementario. En el material histológico procedente de los 144 pacientes se ha analizado la proteína p53 mediante técnicas de inmunohistoquímica, con el objetivo de establecer su relación con el hábito tabáquico. Para la determinación de la proteína p53 se ha utilizado un anticuerpo monoclonal de ratón anti-p53 (DO7, Novocastra, Newcastle, 24 Claremont Place UK) a una concentración de 1:100. Se consideró negativa si existían menos del 10% de células tumorales teñidas y positiva si se observaban entre un 10 y un 100% de células teñidas. El tratamiento estadístico de los datos se ha efectuado mediante tablas de contingencia para relacionar dos variables cualitativas. La comparación de medias la realizamos con el análisis de varianza. Las curvas de supervivencia se han calculado por el método de Kaplan y Meier. Para analizar las diferencias entre diferentes distribuciones de supervivencia se ha utilizado la prueba del log-rank y para el análisis multivariante de factores pronósticos de la supervivencia el modelo de regresión de Cox. En este análisis se incluyeron aquellas variables que en el análisis univariante habían demostrado relación con la supervivencia o que habían demostrado su importancia en otros estudios. Se consideró que una diferencia era estadísticamente significativa cuando la probabilidad de error alfa era inferior al 5% (p<0,05). Todo el proceso de elaboración y tratamiento estadístico ha sido llevado a cabo mediante el paquete estadístico BMDP. RESULTADOS La edad media de los 144 pacientes incluidos en el estudio es de 70 años (DE ± 12,55 años; límites: años). En cuanto al sexo, 124 pacientes (86%) son TABLA I CARACTERÍSTICAS DE LA SERIE

4 134 L. BUSTO CASTAÑÓN, J.Mª. SÁNCHEZ MERINO, J.A. PICALLO SÁNCHEZ Y COLS. Fig. 1: Supervivencia global de la serie. Fig. 2: Supervivencia libre de enfermedad. varones y 20 son mujeres (14%). Únicamente en cuatro casos se recogió por historia clínica el contacto con anilinas a pesar de preguntarlo explícitamente. Con relación al hábito tabáquico, 102 enfermos (71%) fumaban o habían fumado y 42 no (29%). Todos los tumores eran carcinomas transicionales. La mayoría de los tumores eran de variedad transicional papilar, que incluía 134 casos (93%); los diez restantes eran de variedad transicional sólido (7%). Las variables tamaño tumoral, grado histológico, estadio y localización se representan en la Tabla I. De los 144 pacientes incluidos en el estudio, en 118 el tratamiento consistió en RTU máxima del tumor y posteriormente quimioterapia endovesical: Mitomicina C alternada con BCG en 64 casos, Oncotiotepa en 34, adriamicina en 16, mitomicina C en cuatro. Veintiún enfermos realizaron únicamente tratamiento mediante RTU máxima y no recibieron ningún tratamiento complementario. Cinco enfermos realizaron otros tratamientos (cistectomía o radioterapia tras confirmación histopatológica). Se han detectado 52 recidivas (36%) que se han distribuido de la siguiente forma: en 16 casos (31%) las recidivas han coincidido con la localización primaria, en 19 casos (36%) la recidiva ha sido en otra localización y en 17 casos (33%) se ha tratado de recidivas múltiples. En cuanto a la progresión, de las 52 recidivas, solamente 13 (25%) han progresado, TABLA II ASOCIACIÓN CON SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD. ANÁLISIS UNIVARIANTE

5 ESTUDIO DE FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS EN EL CÁNCER SUPERFICIAL DE VEJIGA URINARIA 135 TABLA III CORRELACIÓN ENTRE VARIABLES PRONÓSTICAS estadios pt1. El grado también se correlaciona con el tamaño tumoral, de tal manera que habitualmente los tumores grado III son de tamaño superior a tres cm. DISCUSIÓN distribuyéndose de la siguiente forma: cuatro tumores (31%) se volvieron infiltrantes, un caso (8%) aumentó de estadio de superficial y en ocho casos (61%) el tumor aumentó de grado. El seguimiento medio de la serie es de 31 meses (límites: 3-61 meses). La supervivencia global de la serie a los 5 años es del 88,42% (Fig. 1) y la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es del 45% (Fig. 2). En la Tabla II se detallan los factores pronósticos que han resultado ser estadísticamente significativos así como aquéllos que, a pesar de no serlo en esta serie, lo han sido en otros estudios previos. No se han observado diferencias entre los varones y las mujeres. Se debe señalar que el número de mujeres es sólo de 20 pacientes. No se han encontrado diferencias entre los distintos estadios. Las supervivencias libres de enfermedad fueron respectivamente de 44,6 meses para el estadio pt1 y para el estadio pta todavía no se había alcanzado. No se han encontrado diferencias entre los distintos grados de diferenciación. En cuanto a las localizaciones únicas o múltiples tampoco existen diferencias. Asimismo, no hemos sido capaces de detectar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la evolución de aquellos enfermos fumadores de los que no fumaban. No se han observado diferencias en cuanto a los pacientes con tumores inferiores o superiores a 3 cm. La supervivencia libre de enfermedad para aquellos enfermos con tumores superiores a 3 cm. fue de 44,6 meses. En la Tabla III se muestran las correlaciones entre las distintas variables pronósticas analizadas. El grado se correlaciona con el estadio. Así, aquellos tumores grado III es más probable que se correspondan con La importancia del conocimiento de los factores pronósticos en el cáncer vesical, entendidos como un conjunto de variables capaces de dar información acerca de la evolución de una enfermedad, radica en la necesidad de predecir la historia natural de esta neoplasia en cada enfermo con el fin de poder aplicar el tratamiento más adecuado, hacer un seguimiento acorde y dar la mejor información pronóstica posible al paciente. En este sentido, es incuestionable que el mayor avance en el estudio de los factores pronósticos en el cáncer vesical ha sido la aplicación de un sistema de clasificación uniforme, conocido como clasificación TNM. Otro avance que se ha producido durante los últimos años ha sido el desarrollo de diferentes técnicas de biología molecular y de la inmunohistoquímica en particular, lo que ha permitido su aplicación a distintas enfermedades, entre ellas el cáncer vesical. Sin embargo, es fundamental determinar sí estos nuevos factores pronósticos pueden dar una mayor información que los denominados clásicos. Estos últimos se realizan de forma rutinaria en la mayoría de Centros y no suponen coste alguno adicional. La edad media de la serie es de 70 años, en consonancia con los diversos trabajos realizados sobre factores pronósticos (11) en esta enfermedad. Se presenta entre la 6ª y la 7ª décadas de la vida, y su aparición por debajo de los 40 años es rara. Es de destacar el escaso número de mujeres en el presente estudio. En Estados Unidos constituye la quinta causa de muerte en varones de más de 75 años (12) y ocupa el octavo lugar en incidencia en el sexo femenino (13), con una relación hombre : mujer de 3 : 1. En Europa, ocupa el decimoquinto lugar en mujeres y el quinto en varones (14). La proporción varón: mujer en esta serie es de 6:1. Esta desproporción con respecto a otras series es difícil de explicar debido a que se han analizado todos los enfermos diagnosticados en un solo Centro durante este periodo de tiempo y no se han producido exclusiones. Una posible explicación podría deberse a que en nuestro país la incorpo-

6 136 L. BUSTO CASTAÑÓN, J.Mª. SÁNCHEZ MERINO, J.A. PICALLO SÁNCHEZ Y COLS. ración de la mujer al mundo laboral y a los hábitos tóxicos se ha producido en los últimos años, por lo que no se reflejaría todavía en las series actuales. Seguramente en los próximos años será mucho más frecuente la inclusión de mujeres en los distintos protocolos de tratamiento. En cuanto al hábito tabáquico, la mayoría de enfermos fumaban o habían fumado. Estos resultados apoyarían otros estudios que han relacionado el tabaco como causa de desarrollo de un cáncer vesical. Algunos trabajos han demostrado una estrecha relación entre el hábito tabáquico y la existencia de ciertas mutaciones en la proteína p53. En este sentido, un estudio realizado por Kusser et al (15), demuestra que los tumores de vejiga poseen un elevado número de transversiones GC a CG y de dobles mutaciones en p53 que podrían estar relacionadas con el hábito tabáquico. Otros autores creen que esta asociación debe de ser estudiada en mayor profundidad (16). Nosotros no hemos sido capaces de detectar correlación alguna entre el hábito tabáquico y la expresión de la mutación en p53 por técnicas de inmunohistoquímica. Las lesiones papilares son más comunes en el momento del diagnóstico según se refiere en la literatura, tal como se refleja también en nuestra serie. En la mayoría de series el 70% de los tumores superficiales son pta y únicamente un 30% son pt1. Estos resultados están en disonancia con los del presente estudio en que la estadificación de ambos subgrupos se reparte en partes iguales. Varios estudios (17, 18) destacan la importancia pronóstica del estadio, en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo, otros autores (19) no están de acuerdo ya que la supervivencia a los 5 años de estos pacientes con tumores pta y pt1 no difieren de aquéllos que tenían la misma edad y el mismo sexo del grupo control. Para otros autores, cuando el tumor primario invade la lámina propia (pt1) la supervivencia disminuye en un 20% si se compara con los tumores pta. Por lo tanto, parece claro que la presencia o ausencia de invasión de la lámina propia es el factor pronóstico más importante. Estos resultados no los hemos observado en el presente estudio, ya que la supervivencia libre de enfermedad de ambos grupos a los 48 meses es similar, no existiendo diferencias estadísticamente significativas. Este hallazgo no se puede atribuir a la política de seguimiento a la que son sometidos los enfermos una vez resecado el tumor debido a que esta es similar al de otros Centros. En nuestro Centro los enfermos son vistos cada 3 meses mediante anamnesis, exploración física y citología de orina. Además cada seis meses son sometidos a cistoscopia de control durante los dos primeros años y posteriormente una vez al año. Algunos estudios, como el que incluye una revisión de 414 pacientes afectados por tumores pta grados I y II reporta solamente una tasa de progresión del 7%. Este hecho apoya que los tumores pta grados I y II se comportan como una enfermedad benigna. En este estudio también se observa que cuanto mayor es el intervalo libre de enfermedad menor es el riesgo de recidiva y/o progresión (20). Algunos autores concluyen que el grado histológico es el factor pronóstico más importante en la progresión de los tumores pta (21). Los tumores pt1 y grado II sin Cis secundario son más problemáticos. La mayoría de autores describen una tasa de progresión del 50%, por lo tanto en este subgrupo, son necesarios otros factores pronósticos del comportamiento clínico más objetivos y exactos. Otro subgrupo aparte lo constituyen los tumores pt1 GIII. Este subgrupo representa solamente el 6-23% de los tumores superficiales pero posee unas características propias (22). Estos tumores presentan una tasa de recidiva alrededor del 22% a los dos años y del 60% a los 5 años. Además, el índice de progresión se sitúa alrededor del 50%. Si se asocian otros factores de mal pronóstico (multiplicidad, tamaño mayor de 5 cm, Cis asociado), el riesgo de recidiva aumenta y el intervalo libre de enfermedad disminuye (23). El grado histológico es considerado como el factor pronóstico más importante en la posibilidad de progresión. La mayoría de los tumores pta GI se comportan como una enfermedad benigna que no amenaza la vida del paciente. Para algunos autores estos tumores no serían auténticos carcinomas porque no tienen la capacidad de invadir o metastatizar. Habitualmente los grados elevados se asocian a tumores de 3 cm o mayores, a estadios avanzados (pt2 o más), a invasión vascular y a Cis. En el presente trabajo hemos observado una correlación estadísticamente significativa entre el grado y el estadio. Así, aquellos tumores que eran grado 3 generalmente eran pt1. Otra asociación que también hemos observado en nuestra serie es que los tumores grado 3 se asocian a tumores superiores a 3 cm. Además, es un buen predictor de la profundidad de invasión de forma que tumores de bajo grado

7 ESTUDIO DE FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS EN EL CÁNCER SUPERFICIAL DE VEJIGA URINARIA 137 raramente invaden, o lo hacen sólo superficialmente. Los tumores de alto grado se presentan con frecuencia con invasión o rápidamente progresan en profundidad. En nuestra serie es de destacar que a pesar de ser revisada todos los casos por un único patólogo experto la mayoría de los tumores fueron clasificados como grado II. El grado I constituía únicamente el 8,22% de la serie y el grado III el 15%. Este escaso número de enfermos con grado I y III ha condicionado probablemente que se pudiera demostrar la importancia del grado como variable independiente. Tal como observamos en la presente serie y en otros trabajos de la literatura, los grados I y III poseen un comportamiento bastante uniforme, sin embargo el grado II parece comportarse de una forma mucho más difícil de determinar. Es como si se tratara de un grupo muy heterogéneo de comportamiento dispar. Por lo tanto es importante poder definir de una forma más precisa el comportamiento de estos tumores ya que constituyen el mayor número de casos en todas las series publicadas. Así Fitzpatrick et al (19) demostraron claramente que el grado histológico II podía subclasificarse en dos subgrupos, a y b, de comportamiento similar al grado I y grado III respectivamente. En este mismo sentido, Carbin et al (24) ha dividido el grado II en dos subgrupos, el denominado benigno o IIa y el maligno ó IIb. De 124 pacientes con carcinomas de células transicionales, los clasificados como grado I alcanzaron una tasa de supervivencia del 100% a los cinco años, los de grado IIa del 92%, los de grado IIb del 43% y los de grado III del 44%. A la vista de estos resultados, los autores decidieron clasificar estos tumores en grado A (I/IIa) con una supervivencia a los cinco años del 94% y grado B (IIb/III) con un 44% de supervivencia a los cinco años. De lo mencionado hasta ahora se puede concluir que los grados histológicos I y III son buenos predictores de la evolución. Sin embargo, el grado II constituye un fondo de saco ya que un 45% de todos los tumores superficiales de vejiga se clasifican como tales. Por lo tanto, es de suma importancia en este subgrupo de tumores la búsqueda de nuevos factores pronósticos. El tamaño del tumor y el número de tumores en el momento del diagnóstico son también factores pronósticos importantes (25) en cuanto a recidiva en la revisión de la literatura. Sin embargo, no hemos observado ninguna relación entre la multiplicidad y el riesgo de recidiva ni de progresión en nuestra serie. La mayoría de los tumores superficiales de vejiga se asocian a un buen pronóstico a pesar de tener una elevada tasa de recidiva local. Sin embargo, alrededor del 10-20% de ellos progresan a un estadio más agresivo, ya sea mediante un aumento en el grado histológico y/o volviéndose infiltrantes. Es obvio que los tumores deben recidivar para poder progresar, pero la progresión tumoral es poco frecuente en comparación al elevado número de recidivas. En este sentido, en nuestra serie hemos detectado 52 recidivas y 13 progresiones ya fuese por grado o estadio, aunque solamente en seis casos el tumor se hizo infiltrante, cuatro en el momento de la primera recidiva y dos casos en recidivas ulteriores. Los resultados se encontrarían en consonacia con la mayoría de trabajos que han estudiado la evolución clínica de los tumores superficiales (26). Torti et al (27) reportaron una serie de 241 enfermos afectados de un tumor superficial de vejiga. Con un seguimiento medio de 62 meses detectaron un total de 161 recurrencias. El riesgo de desarrollar un tumor infiltrante después de cada recidiva no aumentaba entre la primera y la quinta recaída. Un estudio reciente de Thompson et al (28) en el que analizan 124 enfermos afectados de un tumor superficial e incluidos de forma sucesiva en un protocolo de seguimiento, observan que de los 20 enfermos que completaron los 5 años de seguimiento sin presentar ninguna recidiva, siete desarrollaron un tumor infiltrante de forma tardía como primer síntoma de recurrencia. Herr y Wartinger (29) detectaron en una serie de 61 enfermos seguidos durante más de diez años que de los veinticinco enfermos que progresaron únicamente ocho habían tenido alguna recidiva previa al desarrollo del tumor infiltrante. Por lo tanto, parece claro y paradójico que el hecho de recidivar no confiere un mayor riesgo de progresión. CONCLUSIONES El grado histológico es el factor pronóstico más importante en la posibilidad de progresión del cáncer vesical. No obstante, es preciso encontrar nuevos factores pronósticos en el heterogéneo grupo de tumores moderadamente diferenciados (grado II de Broders). También se ha observado correlación entre el grado histológico y el estadio tumoral y el tamaño tumoral. Así aquellos tumores indiferenciados generalmente se

8 138 L. BUSTO CASTAÑÓN, J.Mª. SÁNCHEZ MERINO, J.A. PICALLO SÁNCHEZ Y COLS. asocian a estadios tumorales más altos y tamaños tumorales superiores a 3 cm. No hemos encontrado diferencias en cuanto a supervivencia libre de enfermedad entre los tumores pta y pt1 en nuestra serie. Por otra parte, la multifocalidad no se ha correlacionado con un mayor riesgo de recidiva en nuestra serie. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) 1. SILVERBERG, E.; LUBERA, J.A.: "Cancer statistics." CA, 38: 5, JEWETT, H.J.; STRONG, G.H.: "Infiltrating carcinoma of the bladder: relation of depth of penetration of the bladder wall to incidence of local extension and metastases." J. Urol., 55: 366, MARSHALL, V.F.: "The relation of the preoperative estimate to the pathologic demonstration of the extent of vesical neoplasms." J. Urol., 68: 714, *4. KERN, W.H.: "The grade and pathologic stage of bladder cancer." Cancer, 53: 1185, SMITH, G.; ELTON, R.A.; CHISHOLM, G.D. y cols.: "Superficial bladder cancer: intravesical chemotherapy and tumor progression to muscle invasion or metastases." Br. J. Urol., 58: HERN, H.W.: "Carcinoma in situ of the bladder." Sem. Urol., 1: 15, ALTHANSEN, A.F.; PRONT, G.R.; DALY, J.J.: "New invasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ." J. Urol., 116: 575, **8. VICENTE, J.; LAGUNA, M.P.; DUARTE, D. y cols.: "Carcinoma in situ as a prognostic factor for G3pT1 bladder tumours." Br. J. Urol., 68: 380, DE CASTRO, F.; SÁNCHEZ, P.; ROBLEDO, C. y cols.: "Prognostic value of local vascular infiltration in infiltrating transitional carcinoma of bladder." Actas Urol. Esp., 16: 321, HENEY, N.M.; AHMED, S.; FLANAGAN, M.S. y cols.: "Superficial bladder cancer. Progression and recurrence." J. Urol., 130: 1083, OZEN, H.: "Bladder cancer." Curr. Opin. Oncol., 4: 435, SILVERBERG, E.; LUBERA, J.A.: "Cancer statistics." CA, 38: 5, CODES, M.; BARROS, M.M.; ALBERÓ, A.: "Carcinoma de vejiga." En: M. González -Barón (ed), McGraw- Hill Interamericana, Oncología Clínica II. Patología especial, Madrid, p , Libro blanco de la oncología en España. Editorial JIMS S.A. Barcelona, KUSSER, W.C.; MIAO, X.; GLICKMAN, B.W. y cols.: "p53 mutations in human bladder cancer." Environ. Mol. Mutagen., 24: 156, UCHIDA, T.; WADA, C.; ISHIDA, H. y cols.: "P53 mutations and prognosis in bladder tumors." J. Urol., 153: 1097, WOLF, H.: "Factores pronósticos del carcinoma de vejiga." En: E Díaz Rubio, (ed.). Revisiones en Cáncer 2. Ediciones Arán. Madrid, p , *18. RICHIE, J.P.; SKINNER, D.G.; KAUFMAN, J.J.: "Radical cystectomy for carcinoma of the bladder:16 years experience." J. Urol., 113: 186, FITZPATRICK, J.M.; WEST, A.B.; BUTLER, M.R. y cols.: "Superficial bladder tumors (stage pta, grades 1 and 2): the importance of recurrence pattern following initial resection." J. Urol., 135: 920, *20. WOLF, H.; KAKIZOE, T.; SMITH, P.H. y cols.: "Bladder tumours, treated natural history." In: Developments in Bladder Cancer. Progress in Clinical and Biological Research. vol Denis L, Niijima T, Prout GR, Schröder FH (eds.). págs Alan Liss, New York, KAUBISCH, S.; LUM, B.L.; REESE, J. y cols.: "Stage T1 bladder cancer: grade is the primary determinant for risk of muscle invasion." J. Urol., 146: 28, **22. HENEY, N.M.: "Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic features and long-term disease course." Urol. Clin. North Am., 19: 429, *23. NOGUEIRA, J.L.; OJEA, A.; CASTRO, A.M. y cols.: "Carcinoma superficial de vejiga. El tumor pt1 G3: progresión, recidiva y supervivencia. Tratamiento." Actas Urol. Esp., 16: 682, CARBIN, B.E.; EKMAN, P.; GUSTAFSON, H. y cols.: "Grading of human urothelial carcinoma based on nuclear atypic and mitotic frequency. I. Histological description." J. Urol., 145: 968, *25. HERR, H.W.; LAMM, D.L.; DENIS, L.: "Management of superficial bladder cancer." In: Principles and Practice of Genitourinary Oncology.(Eds: Raghadan D, Scher HI, Leibel SA, Lange PH) Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, p **26. LEYSHON GRIFFITHS, T.R.; NEAL, D.E.: "Prognostic markers in bladder cancer." Curr. Opin. Urol., 6: 267, TORTI, F.M.; LUM, B.L.; ASTON, D. y cols.: "Superficial bladder cancer: the primacy of grade in the development of invasive disease." J. Clin. Oncol., 5: 125, THOMPSON, R.A.; CAMBELL, E.W.; KRAMER, H.C. y cols.: "Late invasive recurrence despite long-term surveillance for bladder cancer." J. Urol., 149: 1010, HERR, W.H.; WARTINGER, D.D.: "BCG therapy for superficial bladder cancer. A 10-year follow-up." J. Urol., 149: 1020, 1992.