Significado de las biopsias al azar de mucosa sana en el tumor de vejiga superficial.

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1 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 785 Significado de las biopsias al azar de mucosa sana en el tumor de vejiga superficial. urología oncológica 3 Arch. Esp. de Urol., 53, 9 ( ), 2000 JESÚS Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, JUAN JAVIER RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, SAFWAN ESCAF BARMADAH, JAVIER PÉREZ GARCÍA 1, JORGE GARCÍA Y JAVIER CASASOLA CHAMORRO. Servicio de Urología I. Hospital Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo. Asturias. España. 1 Servicio de Urología. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. España. Resumen.- OBJETIVOS: En el presente trabajo nos hemos planteado conocer las características de las biopsias al azar de la mucosa aparentemente sana, realizada durante la RTU de tumores vesicales superficiales y correlacionarlas con las caracterísiticas del tumor superficial y la evolución de los pacientes. MÉTODOS: Se ha realizado un estudio sobre especímenes de biopsias múltiples aleatorias realizadas en áreas de aspecto sano de 300 resecciones transuretrales por carcinoma urotelial superficial primario o recurrente. Se ha recogido el resultado de las citologías preoperatoriamente en la mayoría de los pacientes, así Nuestro agradecimiento por el trabajo estadístico a D. Enrique Fernández Bustillo. Departamento Técnico del INS (Instituto Nacional de Silicosis). Oviedo. Asturias. España. Correspondencia Jesús Mª. Fernández Gómez C/ Luis Fernández Castañón, 2-3º B Oviedo. Asturias. España. Trabajo recibido el 14 de abril de como las características del tumor (número, localización, tamaño, estadio y grado de la OMS). En caso de tumores múltiples se ha consignado el estadio, tamaño y grado del peor de ellos. Se ha seguido la evolución de estos pacientes y cuando existían datos de riesgo de recidiva se pautó terapia endovesical tras la RTUv. En caso de aparición de recurrencia se ha determinado el lugar y características del tumor recidivado, para correlacionarlo con el resultado de las biopsias aleatorias. RESULTADOS: Encontramos alteraciones histológicas significativas en las biopsias al azar de la mucosa sana durante la resección de 38 casos de tumor superficial (12,7%). Encontramos diferencias significativas entre pacientes con y sin biopsias al azar positivas sólo cuando se analizó el estadio del tumor superficial. Igualmente, se encontraron diferencias estadísticas al comparar los tumores primarios frente a los recurrentes, porque en aquellos se agruparon mayor número de casos de alto y medio grado. Existieron diferencias significativas en la positividad de las citologías preoperatorias en los casos en que las biopsias al azar fueron positivas y negativas. No encontramos una relación estadística entre la localización del tumor superficial y la de la biopsia positiva, ni entre ésta y el lugar de la recurrencia. Se han encontrado 126 recurrencias (42%), siendo la media del tiempo hasta la recurrencia de 13,5 meses (mediana de 9,5 m). No encontramos diferencias significativas (log-rank) al comparar el tiempo hasta la recurrencia entre los pacientes con biopsias aleatorizadas con tumor o sin él, sin embargo se encontraron diferencias significativas en el tiempo hasta la recurrencia cuando se analizó el número de tumores superficiales y el empleo de

2 786 J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.J. RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, S. ESCAF BARMADAH Y COLS. terapia endovesical, aunque no el tipo de dicha terapia. CONCLUSIONES: Las biopsias múltiples al azar pemiten categorizar mejor el tumor al completar la estadificación, lo cual tiene implicaciones en la evolución y en la aplicación de terapias endovesicales tras la RTU vesical. Sin embargo, las biopsias al azar resultan en la práctica poco efectivas, ya que el pronóstico de las alteraciones histológicas encontradas en estas biopsias no es peor, en la mayoría de los casos, que el del tumor superficial que se reseca. No obstante, en pocos casos pueden encontrarse lesiones de mayor riesgo de recidiva y/o progresión que el tumor superficial. Las citologías preoperatorias resultan útiles para seleccionar estos pacientes. Además, puesto que se encuentra mayor proporción de tumores de alto grado entre los tumores primarios, la realización de biopias múltiples es obligadas en estos casos si no existen citologías urinarias previas. Palabras clave: Carcinoma transicional. Biopsias al azar. Summary.- OBJECTIVE: To analyze the characteristics of the random biopsies of normal-appearing mucosa taken during TUR of superficial bladder tumors and to correlate them with the outcome and characteristics of the superficial tumor. METHODS: Multiple random biopsy specimens from normal-appearing areas of 300 TUR procedures for primary or recurrent superficial urothelial carcinoma were analyzed. Preoperative cytologies were obtained in most of the patients and tumor number, localization, size, stage and grade according to the WHO classification were determined. In patients with multiple tumors, the stage, size and grade of the worst tumor were utilized. Patients who showed a risk of recurrence during followup received intravesical therapy posttur of the bladder. The site and characteristics of recurrence were analyzed and compared with the random biopsy findings. RESULTS: In 38 superficial tumors (12.7%), significant histological changes were found in the random biopsies of normal-appearing mucosa taken during resection. A significant difference was found between patients with and without positive random biopsies only for tumor stage. Statistically significant differences were found when comparing the primary and recurrent tumors, due to the greater number of high and moderate grade tumors in the primaries. There were significant differences in regard to the positive preoperative cytologies between the patients with negative and those with positive random biopsies. No statistical correlation was found between the localization of the superficial tumor and a positive biopsy or between the latter and the site of tumor recurrence. There were 126 recurrences (42%); mean time to recurrence was 13.5 months (median 9.5 months). No significant difference was found (log-rank) for time to recurrence in patients with positive or negative random biopsies, but significant differences were found when we analyzed the number of superficial tumors and the use of intravesical therapy, but not for the type of therapy. CONCLUSIONS: Multiple random biopsies permit a better categorization of the tumor and complete staging. The outcome and the decision to administer intravesical therapy following TUR of the bladder are influenced by the foregoing. The practical results of random biopsies, however, are scanty, since the prognostic significance of the histological changes found in these biopsies is not worse than that of the superficial tumor resected. There are, however, a few cases with a higher risk of recurrence and/or progression than the superficial tumor. Preoperative cytology is useful in the selection of these patients. Furthermore, since the proportion of high grade tumors is higher in primary tumors, performing multiple biopsies is mandatory in these cases if previous urine cytology is not available. Keywords: Transitional cell carcinoma. Random biopsies. INTRODUCCIÓN El 75% de los pacientes con un primer diagnóstico de cáncer vesical muestran un tumor superficial. Su evolución es impredecible, pero en el transcurso del tiempo el 50 a 90% de los pacientes presentan recidivas. Aunque la gran mayoría de ellos mantienen el mismo grado de malignidad y la misma categoría que el tumor inicial, alrededor del 15-30% de los pacientes con recidiva presentan tumores que infiltran el músculo, empeorando significativamente su pronóstico (1, 2). La tasa de recidiva de un tumor superficial depende de diversos factores, entre los que tradicionalmente se han destacado: la multiplicidad inicial, categoría inicial, grado de malignidad, tamaño del tumor (3 cm), historia previa de otras recurrencias y tiempo entre las mismas, y el fracaso de terapias profilácticas anteriores. La existencia de uno o varios de estos factores representa una indicación de tratamiento profiláctico, basado en instilaciones endovesicales de agentes

3 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 787 quimio o inmunoterápicos (2). La existencia de lesiones displásicas, tumores insospechados o de Tis en la mucosa aparentemente sana adyacente a algunos tumores exofíticos, también parece tener un valor pronóstico, pues expresa la multifocalidad de este tipo de tumores. Por ello, se ha defendido la realización de biopsias con pinza fría en áreas alejadas del tumor, habiéndose estandarizado los lugares de estas tomas aleatorias en la vejiga, que deben diferenciarse de las biopsias dirigidas a zonas sospechosas (3, 4, 5, 6). Sin embargo, a pesar de la escasa morbilidad y del poco tiempo que lleva su realización, se ha cuestionado la utilidad de la realización de estas biopsias asociada a la RTU en tumores superficiales. MATERIAL Y MÉTODOS Se ha realizado un estudio sobre especímenes de biopsias múltiples aletorias realizadas en áreas de aspecto sano en los lugares predeterminados para ello (fondo, cara lateral derecha, cara lateral izquierda, trígono, cúpula-cara anterior y uretra prostática), de 300 resecciones transuretrales por carcinoma urotelial superficial primario o recurrente. Se han incluído únicamente tumores exofíticos superficiales (no invasivos del detrusor), pues sólo en ellos las biopsias de las zonas sanas pueden tener realmente alguna implicación pronóstica y terapéutica. Tampoco se han tenido en cuenta los casos en los que se realizaron biopsias de lesiones con aspecto sospechoso de malignidad, bien únicas o asociadas a un tumor superficial. Se ha recogido el resultado de las citologías preoperatoriamente en la mayoría de los pacientes, así como las características del tumor (número, localización, tamaño, estadio según la clasificación TNM y grado de la OMS). En caso de tumores múltiples se ha consignado el estadio, tamaño y grado del peor de ellos, pues constituye el principal factor pronóstico, que determina además la actitud terapéutica posterior. Se han cuantificado los pacientes con biopsias aleatorias positivas con alguna anomalía en las mismas, incluyendo el Tis, displasia leve o moderada (la grave se indentificó con Tis), cistopatías (folicular, glandular, granulomatosa, crónica inespecífica), metaplasia e hiperplasia urotelial, así como cualquier otra anormalidad. En estos casos se ha reseñado el lugar de la mucosa aparentemente sana en el que apareció la alteración. Se ha seguido la evolución de estos pacientes y cuando existían datos de riesgo de recidiva se pautó terapia endovesical tras la RTUv (número de tumores mayor o igual a 3, tamaño mayor o igual a 3 cms, frecuencia de recidiva mayor de 1 tumor al año, estadio y grado del tumor y de las biopsias al azar). En caso de aparición de recurrencia se ha determinado el lugar y características del tumor recidivado, para correlacionarlo con el resultado de las biopsias aleatorias realizadas en la resección anterior. El estudio estadístico se realizó empleando el programa SPSS, versión 9.0. RESULTADOS De las 300 RTUs de tumores vesicales superficiales con biopsias múltiples que analizamos, 259 correspondían a varones (86,3%) y 41 a mujeres (13,7%). El 58% (174) de los tumores era recurrente y un 42% (126) era primario. En 173 casos (57,7%) los tumores eran múltiples (de ellos, en 122 casos había 3 o más tumores) y 127 únicos (42,3%). En un 27,3% de los casos (82) el tumor (si era único) o alguno de los tumores (múltiple) era igual o mayor a 3 cms en su diámetro mayor. En cuanto al aspecto del tumor, 275 pacientes tenían tumores papilares (91,7%) y 25 pacientes tenían un tumor de aspecto no papilar (8,3%). En cuanto a las localizaciones del tumor superficial (únicos y múltiples), se distribuyeron así: -Fondo: 160 (53,3% de RTUs) -Pared lateral derecha: 130 (43,3% de RTUs) -Pared lateral izquierda: 129 (43% de RTUs) -Cara anterior-cúpula: 68 (22,7% de RTUs) -Trígono: 46 (15,3% de RTUs) -Uretra prostática-cuello: 20 (6,7% de RTUs) El estadio y grado tumoral (del peor en caso de ser múltiples) se puede ver en la Tabla I. Se realizaron citologías preoperatorias en 231 casos (77%), siendo positivas en 65 pacientes (21,7% del total de RTUs -28,1% de las que se realizaron-) y negativas en 166 (55,3% de las RTUs -71,9% de las que se realizaron-). Encontramos alteraciones histológicas destacables en las biopsias al azar de la mucosa sana durante la

4 788 J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.J. RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, S. ESCAF BARMADAH Y COLS. TABLA I DISTRIBUCIÓN DE LOS CASOS SEGÚN EL ESTADIO Y GRADO. RESULTADOS DE CITOLOGÍA URINARIA PREVIA A RTU VESICAL?: se desconoce el resultado de citología. En paréntesis el % de cada estadio en relación al total. resección de 38 casos de tumor superficial (12,7%).Cuando las biopsias al azar mostraron cambios, la media de localizaciones de biopsias con alteraciones que encontramos fue de 1,8 (1-6). Las localizaciones con biopsias randomizadas patológicas se distribuyeron de la siguiente manera: -Trígono: 15 (5% de RTUs) -Cara anterior-cúpula: 14 (4,7% de RTUs) -Pared lateral derecha: 14 (4,7% de RTUs) -Pared lateral izquierda: 14 (4,7% de RTUs) -Uretra prostática-cuello: 8 (2,7% de RTUs) -Fondo: 8 (2,7% de las RTUs) Aunque en algunos casos se encontraron cambios inflamatorios inespecíficos (a menudo difusos), no se han reseñado de forma particular porque no se ha demostrado una influencia pronóstica de los mismos en estudios previos. Se encontraron neoplasias en las biopsias al azar de 28 resecciones (9,3%): 20 pacientes con Tis, 2 pacientes con TaG1; 2 pacientes con TaG2; 2 pacientes con T1G1; 1 paciente con T1G2; y 1 paciente con T1G3. Además, encontramos cambios displásicos de diferente intensidad en 9 más (3,6%), consistentes en displasia leve (3), moderada (5) e hiperplasia de epitelio (1) (Tabla II). Sin embargo, al analizar las biopsias al azar positivas, descartamos los pacientes con displasias leves o moderadas y sólo tuvimos en cuenta aquellos en los que la biopsia detectó un tumor o una displasia grave (28 casos) (biopsias positivas). No encontramos diferencia entre los casos que tuvieron biopsias al azar normales o patológicas, al estudiar el aspecto del tumor superficial, el número de tumores (menor de 3 frente a mayor o igual a 3), ni su tamaño (menor de 3 cms frente a mayor o igual a 3 cms), en un estudio univariante, aplicando el test de chi 2. Sin embargo, encontramos diferencias significativas entre pacientes con y sin biopsias al azar positivas, cuando se analizó el estadio del tumor superficial (Tabla III), de manera que la proporción de biopsias positivas fue mucho mayor en el grupo de pacientes con tumores T1G3. Igualmente, se encontraron diferencias al comparar los tumores primarios frente a los recurrentes. Sin embargo, en el estudio multivariante (regresión logística), solo el estadio del tumor superficial influyó de manera independiente en la positividad de las biopsias al azar. Cuando analizamos el tipo de tumor (primario/recurrente) frente al estadio del tumor, comprobamos que, de manera estadísticamente significativa, se agrupaban mayor número de casos de alto y medio grado entre los tumores primarios que entre los recurrentes (Tabla IV).

5 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 789 TABLA IIa DISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES (BMs) QUE PRESENTARON ALTERACIONES DISPLÁSICAS O HIPERPLÁSICAS DEL UROTELIO APARENTEMENTE SANO EN LAS BIOPSIAS MÚLTIPLES TABLA IIb DISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES CON BMs CON CARCINOMA UROTELIAL EN EL UROTELIO APARENTEMENTE SANO, DIFERENTE DE Tis

6 790 J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.J. RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, S. ESCAF BARMADAH Y COLS. TABLA IIc DISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES CON BMs CON Tis EN EL UROTELIO APARENTEMENTE SANO

7 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 791 Existieron diferencias significativas en la positividad de las citologías preoperatorias en los casos en que las biopsias al azar fueron positivas y negativas (Chi 2 ). Entre los pacientes con biopsias al azar positivas para Tis (20) (Tabla IIc), las citologías fueron positivas en 13 casos con tumor superficial de alto grado (G3) y en 6 casos con tumor de grado inferior (G2). En un tumor TaG1 con Tis en la biopsia al azar no se obtuvieron citologías, pero probablemente hubieran sido positivas por la presencia de Tis. No fue demostrativa la citología cuando en las biopsias se detectaron tumores diferentes a Tis, puesto que el tumor superficial era de un grado similar o superior al de la biopsia aleatorizada positiva. Entre los 9 pacientes en los que las biopsias aleatorizadas demostraron displasia leve, moderada o hiperplasia urotelial (la diplasia grave, fue considerada como Tis en este estudio), las citologías fueron negativas en 6 pacientes, positivas en 2 casos con displasia leve y en 1 caso no dispusimos de ellas previas a la resección (Tabla IIa). Considerando todas las lesiones, incluídas las displásicas, en las biopsias al azar (38), en 15 casos (39,5%) éstas se localizaban en alguna(s) de las paredes en las se localizaba el tumor superficial, único o múltiple. Sin embargo, no encontramos una relación estadísticamente significativa entre la localización del tumor superficial y la localización de la biopsia positiva (regresión logística), si bien se encontró cierta asociación (no significativa) entre la localización del tumor superficial en trígono y las biopsias al azar positivas en uretra y cara lateral izquierda. El tiempo medio de seguimiento ha sido de 19,4 meses (3-60), siendo la mediana de 12 meses. Se han encontrado 126 recurrencias (42%), siendo la media del tiempo de recurrencia de 13,5 meses (3-60 meses), con una mediana de 9,5 meses. Los lugares de recurrencia aparecen en la tabla V. No encontramos una relación estadísticamente significativa entre la localización de la biopsia al azar positiva y la de la recidiva. No estudiamos la proporción de tumores que progresaron a invasivos del detrusor, dado que el número de pacientes de nuestra casuística es relativamente escaso para ello. El estadio de los tumores recurrentes se refleja en la tabla VI. Se produjeron recurrencias en 14 pacientes con biopsias aleatorias positivas para tumor urotelial, de ellos 3 casos presentaban en dichas biopsias tumores TaG1-2 que recidivaron como TaG1,2 (1) y T1G1-2 (2); 1 caso con T1G1 en las biopsias, que recidivó como T1G1; y 10 Tis en las biopsias múltiples que recidivaron como TaG1-2 (2), T1G2 (1), Tis-T1G3 (3) y T2(4). Se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de los estadios de los tumores recurrentes entre los grupos con biopsias múltiples positivas y negativas, de manera que la frecuencia de tumores superficiales T1G3 e infiltrantes del detrusor, fue significativamente superior a la esperada cuando las biopsias al azar fueron positivas. No encontramos diferencias significativas (log-rank) al comparar el tiempo hasta la recurrencia entre los pacientes con biopsias aleatorizadas con tumor o sin él (Fig. 1), ni siquiera incluyendo en el grupo con biopsias TABLA III DISTRIBUCIÓN DE LOS ESTADIOS DEL TUMOR PRIMARIO EN RELACIÓN CON EL RESULTADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE LA MUCOSA SANA

8 792 J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.J. RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, S. ESCAF BARMADAH Y COLS. TABLA IV TABLA DE CONTINGENCIA DE ESTADIOS DEL TUMOR PRIMARIO FRENTE A TIPO DE TUMOR (PRIMARIO/RECURRENTE) PRIMARIO RECURRENTE Aplicando la prueba de Chi2, se encuentran diferencias claramente significativas (P<0,01) (entre paréntesis, los casos esperados en cada celda). al azar positivas aquellas con cambios displásicos leves y moderados. Tampoco existieron diferencias estadísticas en el tiempo de recurrencia cuando se analizaron los diferentes estadios del tumor superficial, los tipos de tumor (primario o recurrente), ni su tamaño (regresión de Cox). Sin embargo, en nuestra serie, se encontraron diferencias significativas en el tiempo de recurrencia cuando se estudió tanto el número de tumores superficiales como el empleo de terapia endovesical (Fig. 2), aunque no el tipo de terapia endovesical empleada (BCG o Mitomicina C). Se ha aplicado tratamiento endovesical postrtu en 120 casos (40%), consistente en BCG (85 casos; 70,8%) o Mitomicina C (35 casos; 29,2%). Se utilizó en 19 pacientes con tumores TaG1-2 (22,6% de Ta); 83 con tumores T1G1-2 (45,6% de T1) y 18 con tumores T1G3 (52,9% de T1G3). Empleamos tratamiento endovesical tras la RTUv con BCG en todos los pacientes que presentaron Tis y/ó T1G3 en las biopias al azar, por lo que la mayoría de los tumores con biopsias múltiples positivas recibieron tratamiento endovesical. DISCUSIÓN Fig. 1: Curvas de supervivencia (tiempo hasta la recurrencia) de los casos con biopsias aleatorizadas con tumor o sin él. No encontramos diferencias significativas al comparar las curvas (logrank). La realización de biopsias al azar de la mucosa sana de la vejiga de pacientes con tumores superficiales se comenzó a utilizar al demostrarse, en el estudio de las piezas de cistectomía de pacientes con tumores invasivos del detrusor, que en muchos casos aparecían

9 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 793 TABLA V DISTRIBUCIÓN DE LAS LOCALIZACIONES DE LOS TUMORES RECURRENTES ÚNICOS O MÚLTIPLES Entre paréntesis la proporción respecto al total de casos. áreas múltiples con rasgos de malignidad (displasias o verdaderos tumores), sugiriendo que en realidad se trataba de una enfermedad panurotelial (7, 8). Desde entonces, se han empleado estas biopsias múltiples junto a la resección transuretral en los pacientes con tumores vesicales superficiales, buscando lesiones de alto grado que podrían empeorar la evolución del tumor resecado. Existen diversos estudios sobre su eficacia, si bien la mayoría de ellos cuentan con un pequeño número de casos o la proporción de biopsias con alteraciones es relativamente escasa para obtener conclusiones adecuadas, no existiendo actualmente un acuerdo general acerca de su significado pronóstico ni el valor que pueden tener para orientar el tratamiento posterior a la resección transuretral, aunque su realización no sea difícil ni se asocie a complicaciones importantes (9). Un factor de confusión añadido es la definición de estas biopsias al azar, debiendo excluirse del concepto de las mismas cualquier biopsia dirigida a lesiones sospechosas de la mucosa vesical encontradas durante la cistoscopia (generalmente corresponden a Tis), como hemos hecho en nuestro estudio. Además, la interpretación de los cambios histológicos encontrados en dichas biopsias es muy variable según los patólogos, sobre todo en el estudio de los cambios hiperplásicos, inflamatorios y metaplásicos, así como en el de las displasias de grado intermedio o bajo, existiendo mayor consenso cuando se trata de la displasia severa y Tis (10). Los últimos estudios realizados acerca de la importancia de las biopsias al azar de la mucosa sana en el tumor superficial de vejiga (9, 11), se basan en estudios multicéntricos con mayor número de pacientes, sin embargo, se ha señalado recientemente que la variabilidad del diagnóstico patológico es mayor en estos estudios al aumentar el número de patólogos implicados (12), a lo que hay que asociar las variaciones en los criterios de recogida de las muestras de biopsia múltiple (11). En nuestro estudio hemos incluído 300 pacientes de una serie única, en la que los especímenes de las resecciones transuretrales y de las biopsias al azar han sido recogidas por un número limitado de urólogos y estudiadas por un número limitado de patólogos con criterios similares, evitando de esta manera la variabilidad que conllevan los estudios multicéntricos. En un reciente artículo, en el que se caracterizan las lesiones planas de la vejiga, sólo la displasia y el Tis han Fig. 2: Curvas de supervivencia (tiempo hasta la recurrencia) de casos no tratados mediante instilaciones vesicales tras la RTUv o sin ellas (p=0,01) (logrank).

10 794 J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.J. RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, S. ESCAF BARMADAH Y COLS. TABLA VI DISTRIBUCIÓN DE LOS ESTADIOS Y GRADOS DE LOS TUMORES RECURRENTES Entre paréntesis la proporción respecto al total de tumores recurrentes. demostrado una implicación pronóstica (13), siendo la displasia severa y el Tis los que parecen influir en la tasa de recurrencias y progresión (14), por lo que en nuestro estudio no hemos tenido en cuenta las displasias de medio y bajo grado ni las hiperplasias uroteliales encontradas en las biopsias al azar (9 casos). Realmente, la proporción de casos de tumor superficial en el que las biopsias al azar demuestran un tumor o displasia severa, es pequeña, oscilando entre el 8,2 y el 14,5% (9, 11), si se tienen en cuenta los hallazgos sólo de Tis (3,5-8,2%) o de Tis y tumores papilares (14,5%) en una o más de las biopsias múltiples. En nuestra serie, el 9,3% de casos presentaron alguna biopsia al azar patológica (28 casos), habiendo cuantificado tanto los Tis (20 casos; 6,7%), como los tumores superficiales diferentes a Tis (8 casos; 2,6%) y descartando, como acabamos de comentar otras lesiones displásicas. Cuando realizamos un estudio multivariante para ajustar el resultado de las biopsias al azar con los factores pronósticos tumorales, sólo la categoría del tumor superficial se mostró estadísticamente significativa (T1G3 vs T1G1-2 vs TaG1-2). De esta forma, la frecuencia de biopsias múltiples positivas (con tumor) fue significativamente mayor en los casos de tumores con alto riesgo de recidiva. Este hallazgo ha sido comprobado previamente por otros autores (11,15), e implicaría que la presencia de tumor en las biopsias múltiples, aún tratándose de Tis, no conlleva un valor pronóstico puesto que casi siempre se asocia a tumores de alto riesgo de recidiva y progresión. Ninguno de los tumores diferentes a Tis encontrados en las biopsias múltiples fue de un grado o estadio superior al del tumor superficial resecado, lo cuál confirma lo anterior. Por otro lado, es raro que las biopsias al azar detecten tumores infiltrantes de la muscular, que sería un factor pronóstico básico en el tratamiento del tumor vesical. Sin embargo, en algunos casos pueden encontrarse tumores de mayor grado o estadio en las biopsias al azar que el que se reseca (16, 17). Así, en nuestra serie, encontramos Tis en las biopsias múltiples durante la resección de 5 tumores G2 y de 2 tumores TaG1. En estos casos, se ha señalado que las citologías urinarias previas a la RTU podría detectar los tumores de mayor grado encontrados en las biopsias al azar, puesto que su sensibilidad es mayor para grados histológicos medio y alto, siendo una indicación de biopsias múltiples el que las citologías preoperatorias sean positivas (9). Hemos podido comprobar que la frecuencia de citologías positivas para tumor urotelial fue estadísticamente superior en nuestra serie cuando las

11 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 795 biopsias al azar fueron positivas, lo cual parece confirmar la indicación de tomar biopsias al azar siempre que las citologías sean patológicas. La frecuencia de biopsias al azar positivas (con tumor) ha sido significativamente mayor en los tumores primarios de nuestra serie respecto a los recurrentes. Sin embargo, este hallazgo se ha debido a que se agrupó un mayor número de tumores de alto grado entre los primarios. Por lo tanto, parece aconsejable realizar biopsias múltiples al azar en los pacientes con un primer tumor vesical, dada la mayor incidencia de tumores superficiales de alto grado, sobre todo si no se realizaron citologías previamente y, por supuesto, si son positivas, como se dijo antes. Hemos encontrado ciertas asociaciones entre las localizaciones de los tumores superficiales resecados y las de las biopsias múltiples patológicas, sin embargo, no han mostrado ser estadísticamente significativas. Tampoco lo ha sido la asociación entre biopsias al azar positivas y localizaciones de las recurrencias cuando los tumores recidivaron. Esto confirma la idea de que se trata de una enfermedad panurotelial, sincrónica o asincrónica, y que la realización de las biopsias al azar detecta sólo parcialmente esta multiplicidad, puesto que no asegura una toma exacta del lugar del urotelio aparentemente sano afectado. Es posible, que la introducción de nuevas técnicas de detección de las alteraciones del urotelio aparentemente normal, como 5-ALA, mejore la eficacia de la biopsias al azar, permitiendo la resección de las mismas y, consecuentemente, un diagnóstico y estadificación más fiable (18). Cuando analizamos el tiempo transcurrido hasta la recurrencia, encontramos que sólo mostraron diferencias significativas (prueba de regresión de Cox), el número de tumores superficiales resecados y el empleo de terapia endovesical, independientemente del tipo de tratamiento usado. Estos datos han sido confirmados recientemente en una amplia serie en el que se analizan los factores implicados en el pronóstico del carcinoma superficial de vejiga (14). Igualmente, la presencia de Tis tiene implicaciones evidentes en la evolución y estrategia terapéutica en la mayoría de estudios (19, 20, 21, 22), por lo que la realización de las biopsias al azar en las que puede detectarse Tis no visible, tendría un importante valor pronóstico. Sin embargo, no se demostraron diferencias significativas en el tiempo hasta la recurrencia cuando se analizaron el estadio o la presencia de biopsias al azar positivas, al igual que se observa en otros trabajos recientemente publicados en los que se ha evaluado un importante número de casos (9, 11, 14). Según estos datos, el resultado de las biopsias al azar no influiría en el pronóstico del tumor (tampoco el estadio del tumor superficial), a pesar de detectar un número relativamente importante de Tis. Puesto que los pacientes con Tis o tumores de alto grado en las biopsias al azar son sistemáticamente tratados con terapia endovesical tras la RTU (9, 11), y dado que la terapia endovesical incrementa el tiempo hasta la recurrencia significativamente (14), como hemos comprobado en nuestra serie, es difícil analizar el valor aislado de las biopsias múltiples en la evolución, porque el tratamiento endovesical no se aplica aleatoriamente, sino que se basa en determinados parámetros, entre los que destacan el estadio y grado del tumor superficial, y los hallazgos de las biopsias múltiples. Probablemente, la eficacia del tratamiento endovesical influye en que no existan diferencias al analizar el estadio y grado o la presencia de biopsias positivas (la mayoría con Tis o T1G3), tanto en nuestra serie como en las de otros estudios publicados (9, 11). En definitiva, las biopsias múltiples al azar pemiten categorizar mejor el tumor al completar la estadificación (presencia de Tis o de tumores de alto grado asociados), así como conocer una posible multicentricidad del mismo, aunque no siempre se acierte con los lugares afectados. Ambos aspectos tienen implicaciones en la evolución y, sobre todo en la aplicación de terapias endovesicales tras la RTU vesical. Sin embargo, las biopsias al azar resultan en la práctica poco efectivas, ya que el pronóstico de las alteraciones histológicas encontradas en estas biopsias no es peor, en la mayoría de los casos, que el del tumor superficial que se reseca, debido a la asociación entre biopsias múltiples positivas y tumores de alto grado. No obstante, en pocos casos pueden encontrarse lesiones de mayor riesgo de recidiva y/ó progresión que el tumor superficial. Las citologías preoperatorias resultan útiles para seleccionar los pacientes en que deben realizarse las biopsias al azar, pues detectan las lesiones de alto grado de cualquier zona del urotelio. Además, puesto que se encuentra mayor proporción de tumores de alto grado entre los casos primarios, la realización de biopias múltiples es obligada en estos tumores si no existen citologías urinarias previas.

12 796 J.Mª. FERNÁNDEZ GÓMEZ, J.J. RODRÍGUEZ MARTÍNEZ, S. ESCAF BARMADAH Y COLS. CONCLUSIONES 1) La proporción de biopsias múltiples al azar positivas (con tumor) asociadas a un tumor vesical superficial fue relativamente pequeña (9,3%), siendo en su mayoría Tis (71,8%) y en un porcentaje menor tumores superficiales Ta y T1 (28,6%). 2) La frecuencia de biopsias múltiples al azar positivas en nuestra serie de neoplasias superficiales fue significativamente mayor cuando el tumor era de alto grado. 3) La frecuencia de citologías positivas fue significativamente mayor en el grupo de pacientes con biopsias múltiples positivas, probablemente relacionado con la existencia de Tis encontrado en las biopsias múltiples, así como con el mayor grado de los tumores en este grupo. Por ello, hemos concluído que la realización de biopsias al azar está indicada en todos los casos en los que las citologías preoperatorias son positivas. 4) La frecuencia de biopsias múltiples al azar positivas en nuestra serie de neoplasias superficiales fue significativamente mayor cuando el tumor era primario (no recurrente), debido a que en este grupo (de tumores primarios) el estadio y grado fue superior. De estos resultados concluímos que deben realizarse biopsias al azar en todo tumor primario si no se realizaron citologías preoperatorias. 5) Aunque se encontró cierta asociación entre la localización del tumor y la de las lesiones de las biopsias múltiples, no se evidenció una influencia estadística de la localización del tumor sobre la de las biopsias múltiples patológicas. Cuando el tumor recidivó, tampoco demostramos una asociación estadísticamente significativa entre las localizaciones de las biopsias múltiples positivas y las de los tumores recurrentes. Podemos concluir por ello que nos encontramos ante una enfermedad panurotelial y que la realización de las biopsias al azar puede que detecte sólo parcialmente esta multiplicidad, puesto que no asegura una toma exacta del lugar del urotelio aparentemente sano afectado. 6) No se encontraron diferencias en el tiempo hasta la recidiva en el grupo de tumores con biopsias múltiples positivas respecto al que tenía biopsias múltiples negativas. Sin embargo, en la evolución de los tumores influyó el tratamiento endovesical, que no se aplicó al azar sino cuando existieron datos de riesgo de recurrencia, entre los que destacan el estadio y grado tanto de los tumores resecados como los de las biopsias al azar. Probablemente, la eficacia del tratamiento endovesical influye en que no se encuentren diferencias al analizar el estadio o la presencia de biopsias positivas (la mayoría con Tis o T1G3), tanto en nuestra serie como en las de otros estudios publicados. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) *1. MESSING, E.M. y CATALONA, W.: "Urothelial tumours of the urinary tract." En: Campbell's Urology. WB Saunders Company. 7ª Edición. Philadelphia Tomo 3, Cap 77: págs *2. MARTÍNEZ-PIÑEIRO, J.A. y MARTÍNEZ-PIÑEIRO, L.: "Tumores vesicales." En: Tratado de Urología de Jimenez Cruz JF y Rioja Sanz LA. JR Prous Editores. Barcelona Tomo 2, Cap 65, págs *3. SMITH, G.; ELTON, R.A.; BEYNON, L.L. y cols.: "Prognostic significance of biopsy results of normallooking mucosa in cases of superficial bladder cancer." Br. J. Urol., 55: 665, WOLF, H.; HOJGAARD, K.: "Urothelial dysplasia concomitant with bladder tumours as a determinant factor for future new occurrences." Lancet, 16;2(8342): 134, WOLF, H.; HOJGAARD, K.: "Urothelial dysplasia in random mucosal biopsies from patients with bladder tumours." Scand. J. Urol. Nephrol., 14: 37, COOPER, T.P.; WHEELIS, R.F.; CORREA, R.J. Jr. y cols.: "Random mucosal biopsies in the evaluation of patients with carcinoma of the bladder." Urol, 117: 46, *7. FARROW, G.M.; UTZ, D.C., RIFE, C.C.: "Morphological and clinical observations in patients with early bladder cancer treated with total cystectomy." Cancer Res., 36: 2495, KOSS, L.H.; NAKONISHI, I.; FREED, S.Z.: "Nonpapillary carcinoma in situ and atypical hyperplasia in cancerous bladder. Further studies of surgically removed bladder." Urology, 9: 442, **9. VAN DER MEIJDEN, A.; OOSTERLINCK, W.; BRAUSI, M. y cols.: "Significance of bladder biopsies in Ta, T1 bladder tumours: a report from the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group." Eur. Urol., 35: 267, **10. RICHARDS, B.; PARMAR, M.K.; ANDERSON, C.K. y cols.: "Interpretation of biopsies of "normal" urothelium in patients with superficial bladder cancer. MRC Superficial Bladder Cancer Sub Group." Br. J. Urol., 67: 369, **11. KIEMENEY, L.A.; WITJES, J.A.; HEIJBROEK, R.P. y

13 SIGNIFICADO DE LAS BIOPSIAS SIGNIFICADO AL AZAR DE LAS DE MUCOSA BIOPSIAS SANA... AL AZAR DE MUCOSA SANA EN EL TUMOR DE VEJIGA SUPERFICIAL 797 cols.: "Should random urothelial biopsies be taken from patients with primary superficial bladder cancer? A decision analysis. Members of the Dutch South-East Co- Operative Urological Group." Br. J. Urol., 73: 164, **12. WITJES, J.A.; KIEMENEY, L.A.; SCHAAFSMA, H.E. y cols.: "The influence of review pathology on study outcome of a randomized multicentre superficial bladder cancer trial. Members of the Dutch South East Cooperative Urological Group." Br. J. Urol., 73: 172, *13. CHENG, L.; CHEVILLE, J.C.; NEUMANN, R.M. y cols.: "Flat intraepithelial lesions of the urinary bladder." Cancer, 88: 625, **14. MILLAN-RODRÍGUEZ, F.; CHECHILE TONIOLO, G.; SALVADOR BAYARRI, J. y cols.: "Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer." J. Urol., 163: 73, *15. TAGUCHI, I.; GOHJI, K.; HARA, I. y cols.: "Clinical evaluation of random biopsy of urinary bladder in patients with superficial bladder cancer." Int. J. Urol., 5: 30, **16. KIEMENEY, L.A.; WITJES, J.A.; HEIJBROEK, R.P. y cols.: "Dysplasia in normal-looking urothelium increases the risk of tumour progression in primary superficial bladder cancer." Eur. J. Cancer, 30A: 1621, *17. MUFTI, G.R.; SINGH, M.: "Value of random mucosal biopsies in the management of superficial bladder cancer." Eur. Urol., 22: 288, KRIEGMAIR, M.; ZAAK, D.; STEPP, H. y cols.: "Transurethral resection and surveillance of bladder cancer supported by 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence endoscopy." Eur. Urol., 36: 386, *19. OROZCO, R.E.; MARTIN, A.A.; MURPHY, W.M.: "Carcinoma in situ of the urinary bladder." Cancer, 74: 115, *20. HUDSON, M.A.; HERR, H.W.: "Carcinoma in situ of the bladder." J. Urol., 153: 564, *21. LAMM, D.: "Carcinoma in situ." Urol. Clin. North Am., 19: 499, BOCCON-GIBOD, L.: "Primary carcinoma in situ of the urinary bladder: diagnosis and management." Eur. Urol., 35/3 (Curric Urol 6.3:1-6), 1999.