Valor pronóstico del papiloma invertido del tracto urinario inferior.

Transcripción

1 VALOR PRONÓSTICO DEL PAPILOMA INVERTIDO DEL TRACTO URINARIO INFERIOR 35 Valor pronóstico del papiloma invertido del tracto urinario inferior. urología oncológica 4 Arch. Esp. de Urol., 54, 1 (35-42), 2001 CARLOS NÚÑEZ MORA, EMILIO RÍOS GONZÁLEZ, JOSÉ MARÍA GARCÍA MEDIERO, JAVIER ÁLVAREZ FERRIERA 1, LUIS MARTÍNEZ-PIÑEIRO LORENZO, JESÚS CISNEROS LEDÓ, MARÍA LUZ PICAZO GARCÍA 1 Y JAVIER DE LA PEÑA BARTHEL. Servicio de Urología y Departamento de Anatomía Patológica 1. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España. Resumen.- OBJETIVO: El papiloma invertido urotelial supone el 2,2% de todas las neoplasias uroteliales. Su significado oncológico aún es incierto, no conociéndose bien su potencial de recidiva y/o progresión. Analizamos nuestra experiencia entre los años 1976 y MÉTODOS: Entre 1976 y 1998 han sido tratados en nuestro Servicio 31 pacientes con papiloma invertido urotelial del tracto urinario inferior. 17 pacientes presentaron asociación con carcinoma urotelial previo y/o sincrónico (Grupo I) mientras que los otros 14 pacientes presentaron papilomas invertidos primarios (Grupo II). Hemos calculado las tasas de recurrencia y de progresión de forma global y en cada uno de los grupos, realizando una comparación de la frecuencia de entre ambos grupos. 2 pacientes, una del Grupo I y otra del Grupo II, no acudieron a ninguna revisión. El seguimiento medio en los otros 29 casos fue de 51,3 meses (rango meses). RESULTADOS: 12 pacientes (41,4%) presentaron una recurrencia en forma de carcinoma vesical. 10 fueron pacientes del Grupo I (10/16; 62,3%) y 2 del Grupo II (2/ 13; 15,4%) (p<0,05). El tiempo medio hasta la recurrencia Correspondencia Carlos Núñez Mora C/ Segovia 10, 5º C Madrid. España. Trabajo recibido el 5 de mayo de fue de 17,9 meses (rango 3-58 meses). El tiempo libre de enfermedad resultó mayor en el Grupo II (p<0,05). Se produjo progresión a tumor infiltrante en 3 pacientes, todos con carcinoma vesical superficial asociado (Grupo I). El tiempo medio hasta la progresión fue de 30,7 meses (rango meses). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de progresión entre los pacientes de los Grupos I y II. CONCLUSIONES: El papiloma invertido de tracto urinario inferior ha presentado, en nuestra serie, una elevada frecuencia de asociación a carcinoma urotelial, así como una alta tasa de recurrencia, aún en el caso de tumores primarios. Esto nos obliga a considerarlo como una neoplasia de bajo grado de malignidad que debe ser sometida a un seguimiento periódico. Palabras clave: Tumor vesical. Papiloma invertido. Tracto urinario inferior. Summary.- OBJECTIVE: Inverted papilloma of the urothelium accounts for 2.2% of urothelial neoplasms. Its oncologic significance is unclear; its potential for recurrence and/or progression is not well-known. Our experience from 1976 to 1999 is reviewed. METHODS: From 1976 to 1999, 31 patients with urothelial inverted papilloma of the lower urinary tract have been treated in our service: 17 presented previous and/or synchronous association with urothelial carcinoma (group I) and 14 had primary inverted papilloma (group II). The recurrence and progression rates for each group were determined and compared. The overall recurrence and progression rates were also determined. Two patients (one from each group) were lost to follow-up.

2 36 C. NÚÑEZ MORA, E. RÍOS GONZÁLEZ, J.Mª. GARCÍA MEDIERO Y COLS. The remaining 29 patients had a mean follow-up of 51.3 months (range 3-125). RESULTS: 12 patients (41.4%) showed recurrence in the form of bladder carcinoma; 10 from group I (10/16; 62.3%) and 2 from group II (2/13; 15.4%) (p<0.05). Mean time to recurrence was 17.9 months (range 3-58). Disease free interval was higher in group II (p<0.05). Progression to infiltrating tumor was observed in three patients; all three had associated superficial bladder carcinoma (group I). The mean time to progression was 30.7 months (range 18-38). No statistically significant differences were found in the percentage of progression between both groups. CONCLUSIONS: Inverted papilloma of the lower urinary tract showed a high incidence of association with urothelial carcinoma and a high recurrence rate, even in primary tumors. Therefore it should be considered a tumor of low grade malignancy that should be followed regularly. Keywords: Inverted papilloma. Lower urinary tract. Bladder tumor. INTRODUCCIÓN El papiloma invertido urotelial constituye una lesión polipoide poco frecuente (1-3), que puede aparecer en cualquier punto del tracto urinario tapizado por urotelio (4, 5). Su localización predominante es la vesical, donde constituye en torno al 2% de todas las neoplasias (2, 6, 7). El papiloma invertido presenta unas características histológicas perfectamente definidas (1, 3, 8) (Tabla I). En su histogénesis se han involucrado diversos factores como la inflamación (1, 4, 6, 9, 10), la obstrucción del tracto urinario (1, 11), la hiperplasia de nidos de Brunn (1, 4, 6) y una transformación puramente neoplásica (1, 4, 12). Su potencial de malignización no está bien definido (4, 9, 13, 14). Aunque algunos autores lo consideran un tumor benigno (4, 13), es frecuente que aparezca asociado al carcinoma urotelial y se han descrito casos de malignización y de recurrencia, tanto en forma de papiloma invertido como de carcinoma vesical superficial (2, 4, 9, 13). Hemos analizado los casos de papiloma invertido urotelial del tracto urinario inferior aparecidos en nuestro Servicio de Urología entre 1976 y 1999, con el fin de intentar establecer el valor pronóstico del papiloma invertido de tracto urinario inferior. PACIENTES Y MÉTODOS Entre 1976 y 1999 han sido tratados en nuestro Servicio 31 pacientes con papilomas invertidos del tracto urinario inferior. La edad media de los enfermos fue de 62 años (rango 42-83). 24 de ellos (77,4%) eran varones y 7 (22,6%) mujeres. En 17 pacientes hubo asociación con el carcinoma urotelial (Grupo I). Ésta consistió en antecedentes de carcinoma vesical superficial en 12 casos, 3 de los cuales presentaron un carcinoma vesical sincrónico al papiloma invertido. En otros 5 casos, sin antecedentes previos de carcinoma vesical, se presentó un carcinoma urotelial (de localización piélica en 1 caso) sincrónico al papiloma invertido. En la Tabla II se presenta la estadificación de los carcinomas uroteliales asociados al papiloma invertido. En los otros 14 pacientes sin carcinoma urotelial previo o sincrónico los papilomas invertidos fueron primarios (Grupo II). Uno de ellos estaba localizado en uretra prostática y otro caso apareció asociado a una neurofibromatosis vesical. Se realizó citología de orina en 27 de los 31 casos. 24 pacientes fueron sometidos a resección transuretral de las neoformaciones y en otros 6 se realizó biopsia con pinza fría de la tumoración más fotocoagulación con láser de la misma. En un paciente TABLA I CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DEL PAPILOMA INVERTIDO UROTELIAL (8) 1. Configuración invertida. 2. Cobertura de urotelio sin alteraciones. 3. Células epiteliales uniformes. 4. Mitosis escasas o ausentes. 5. Formación de microquistes (criptas). 6. Presencia de metaplasia escamosa, generalmente en pequeños focos.

3 VALOR PRONÓSTICO DEL PAPILOMA INVERTIDO DEL TRACTO URINARIO INFERIOR 37 TABLA II ESTADIO PATOLÓGICO DE LOS TUMORES UROTELIALES ASOCIADOS AL PAPILOMA INVERTIDO Y DE LAS RECURRENCIAS APARECIDAS. (PI= PAPILOMA INVERTIDO; N.S.= NO SEGUIMIENTO; NF VESICAL= NEUROFIBROMATOSIS VESICAL)

4 38 C. NÚÑEZ MORA, E. RÍOS GONZÁLEZ, J.Mª. GARCÍA MEDIERO Y COLS. se asoció a la resección vesical una resección percutánea de un tumor piélico. En otro enfermo se realizó una exéresis de la tumoración al descubrirla en el cuello vesical, de forma fortuita, en el curso de una adenomectomía retropúbica. Realizamos tratamiento profiláctico con quimio o inmunoterapia endovesical en 8 pacientes, en 5 de ellos con mitomicina C y en otros 3 con BCG. 6 de los 8 pacientes presentaban un carcinoma vesical superficial sincrónico. Otro presentaba como antecedente un tumor superficial del tracto urinario superior. En el último paciente el papiloma invertido primario apareció asociado a una neurofibromatosis vesical. Una paciente del Grupo I y otra del Grupo II no han acudido a ninguna revisión. El seguimiento medio en los otros 29 pacientes ha sido de 51,3 meses (rango meses). Hemos calculado las tasas de recurrencia tumoral y de progresión a carcinoma infiltrante, tanto de forma global como de forma independiente en los pacientes seguidos de los Grupos I (carcinoma urotelial asociado) y II (papiloma invertido primario). Asimismo, se ha calculado el tiempo transcurrido hasta la recurrencia o hasta la progresión de forma global y en los grupos I y II. Para la comparación de las tasas de recurrencia y progresión entre los grupos I y II se han utilizado el test de χ 2 y el test de Fisher respectivamente. El tiempo hasta la recurrencia o la progresión entre ambos grupos se comparó con el test U de Mann-Whitney. tumorales malignas en 22 de los 27 casos en los que se realizó (81,5%). En 4 casos (14,8%) con carcinoma vesical asociado resultó positiva y sólo en 1 caso (3,7%) de papiloma invertido primario resultó sospechosa de malignidad. En nuestra serie todos los papilomas invertidos tuvieron un tamaño inferior a 2,5 cm, con un tamaño medio de 1,1cm (DE=0,6 cm). En cuanto a la localización, apareció reflejada con exactitud en la ficha quirúrgica en 24 de los 31 casos, 11 de ellos del Grupo I y 13 del Grupo II. En 11 ocasiones (45,8%) los papilomas invertidos aparecieron en la región trígonocérvico-uretralfig. mientras que en los otros 13 casos (54,2%) se localizaron en las paredes laterales, fondo y cara anterior vesical. De los 11 papilomas invertidos del Grupo I sólo 2 (18,2%) se encontraron en la región trígono-cérvico-uretral, mientras que en el Grupo II 9 de los 13 papilomas invertidos (69,2%) se localizaron en dicha zona (Fig. 1). Se identificó recurrencia tumoral en 12 de los 29 pacientes en seguimiento (41,4%). De éstas, 10 se produjeron en el grupo de pacientes con carcinoma urotelial previo o sincrónico (Grupo I), lo que supone una tasa de recurrencia en este grupo del 62,5%. En el Grupo II (papiloma invertido primario) se produjeron RESULTADOS En 29 de los 31 pacientes (93,5%) los papilomas invertidos fueron únicos, asociados o no a carcinoma urotelial. 2 pacientes, ambos con antecedentes de carcinoma vesical superficial T1G2, presentaron papilomas invertidos vesicales múltiples. Los síntomas fueron hematuria macroscópica en 18 casos (58,1%), síntomas irritativos vesicales en 3 pacientes (9,7%), en otros 8 (25,8%) el papiloma invertido se descubrió durante el seguimiento de un carcinoma vesical superficial, en otro (3,2%) se trató de un hallazgo casual en el curso de una adenomectomía retropúbica y en el último caso se descubrió en el seguimiento de un carcinoma de próstata. La citología de orina resultó negativa para células Fig. 1: Localización del papiloma invertido en los 24 casos documentados.

5 VALOR PRONÓSTICO DEL PAPILOMA INVERTIDO DEL TRACTO URINARIO INFERIOR 39 Fig. 2: Número de recurrencias aparecidas, de forma global y en cada uno de los grupos. (%= tasa de recurrencia; n= número total de recurrencias aparecidas). Fig. 3: Tiempo medio (en meses) transcurrido hasta la recurrencia, de forma global y en cada uno de los grupos (p<0,05). 2 recurrencias (15,4%) (Fig. 2). La diferencia en la tasa de recurrencia entre ambos grupos resultó estadísticamente significativa (p<0,05; 2). La estadificación de los tumores recurrentes se encuentra resumida en la Tabla II. El tiempo medio hasta la aparición de una recurrencia tumoral (tiempo libre de enfermedad) fue de 17,9 meses (rango 3-58 meses), existiendo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos I y II. En el grupo I, el tiempo libre de enfermedad fue de 10,9 meses (rango 3-27 meses), mientras que en el grupo II fue de 53,0 meses (rango meses) (p<0,05; U de Mann-Whitney) (Fig. 3). En tres pacientes se produjo una progresión a carcinoma vesical infiltrante. Los tres casos pertenecían al Grupo I, lo que supone una tasa de progresión en este grupo del 18,7%. El tiempo medio hasta la progresión fue de 30,7 meses (rango meses). La tasa de progresión entre los grupos I y II no resultó signifivativa, probablemente por el escaso número de casos (p>0,05; test de Fisher). La situación actual de los pacientes es la siguiente. 2 pacientes (6,4%), como ya hemos mencionado, se perdieron para el seguimiento. 23 pacientes (74,3%) están vivos, 14 de ellos (45,3%) libres de enfermedad, 8 (25,8%) con recurrencia en forma de carcinoma vesical superficial y 1 (3,2%) tras cistectomía radical por un carcinoma vesical infiltrante. 6 pacientes (19,3%) han fallecido, 4 (12,9%) por enfermedad concomitante y 2 (6,4%) por diseminación de un carcinoma urotelial. DISCUSIÓN El potencial de malignidad y el valor pronóstico de los papilomas invertidos uroteliales sigue siendo un tema de controversia. Esto se debe en gran parte a que se trata de lesiones poco frecuentes, en torno al 2% de todas las neoplasia vesicales (2, 4, 7) y, a que la mayoría de los artículos publicados describen casos aislados o series cortas con menos de 10 pacientes. Otro factor que complica el conocimiento exacto de la historia natural de estos tumores es la confusión con otras entidades histológicamente similares. Witjes y cols. (4), así como Mattelaer y cols. (9) refieren la existencia de lesiones diagnosticadas en un primer momento como papilomas invertidos que, al ser sometidas a un nuevo análisis histológico, fueron clasificadas de otra manera (cistitis proliferativa, carcinomas

6 40 C. NÚÑEZ MORA, E. RÍOS GONZÁLEZ, J.Mª. GARCÍA MEDIERO Y COLS. Fig. 4: Papiloma invertido: nidos uroteliales con patrón de crecimiento invertido y urotelio de superficie sin atipias citológicas. (H-E, x40). papilares de crecimiento invertido...). Para clasificar una lesión como papiloma invertido urotelial nosotros nos hemos ceñido estrictamente a los postulados de Henderson y cols. (8) (Tabla I) (Fig. 4). Algunas de las características de los papilomas invertidos uroteliales llevan a considerar a estos tumores como lesiones benignas. La frecuente asociación con la hiperplasia benigna de próstata (2, 3, 5, 9-11, 14-16) y su localización predominante en la región trígono-cérvico-uretral (2, 5, 8-10, 13-15, 17), suele ser interpretada como una muestra de que estas lesiones son secundarias a un factor irritativo-obstructivo. Sin embargo, otros autores sólo encuentran asociación con un factor irritativo-obstructivo en el 27% de los casos (5, 16). La ausencia casi completa de mitosis que se aprecia en los estudios histológicos y, el bajo índice de recurrencias o asociación con carcinomas uroteliales contribuyen a considerarlos como tumores benignos (4, 9, 10, 15). En nuestra serie los papilomas invertidos se han localizado en la región trígono-cérvico-uretral sólo en 11 de 24 casos documentados (45,8%). Aquí cabe destacar que mientras en el Grupo I sólo 2 de 11 casos (18,2 %) se localizaron cerca del cuello vesical, en el Grupo II el 69,2% de los papilomas invertidos (9/13) se situaron en esta zona. Esto nos lleva a considerar que, si bien puede existir un factor irritativo en la génesis de estos tumores, especialmente cuando se trata de papilomas invertidos primarios, no es posible considerar que estas neoformaciones sean secundarias exclusivamente a dicho factor. Además, la localización predominante en la región trígono-cervical se produce también en tumores vesicales de gran agresividad biológica, como el carcinoma epidermoide o el carcinoma transicional con diferenciación escamosa, sin que por ello consideremos a estos tumores como una mera reacción ante una irritación local (18). En nuestra serie la tasa de asociación con carcinomas uroteliales previos o simultáneos ha sido del 54,8% (17/31). Esto supone una tasa de asociación muy elevada, cercana al 42% publicada por Valero y cols. (13), pero bastante mayor que el 20-25% encontrado por otros autores (4, 5, 14). En nuestra opinión, la alta tasa de asociación entre los papilomas invertidos y los tumores uroteliales indica que ambas entidades pueden formar parte de una misma enfermedad neoplásica urotelial. Ello justificaría la multicentricidad, la multiplicidad y las recurrencias aparecidas en los papilomas invertidos (4, 13, 15) e, incluso, la coexistencia dentro del mismo tumor de zonas histológicamente compatibles con papiloma invertido urotelial puro, y otras zonas compatibles con carcinoma transicional de crecimiento invertido (6, 19). Respecto a las recurrencias, en nuestra serie no han aparecido recidivas o recurrencias en forma de papiloma invertido. Los 12 casos de recurrencia (41,4%) han aparecido como carcinomas de células transicionales. Si bien en la literatura (4, 13) se suele distinguir entre la tasa de recurrencias en forma de papiloma invertido y en forma de carcinoma urotelial, esta distinción puede resultar artificial si consideramos, como hacemos nosotros, al papiloma invertido como una neoplasia vesical de bajo grado de malignidad. Del número total de recurrencias aparecidas en nuestra serie, 10 (83,3%) ocurrieron en el Grupo I, lo que supone una tasa de recurrencia en este grupo del 62,3% (10/16). Consideramos que las recurrencias e incluso las progresiones (3 de 16 casos; 18,7%), aparecidas en el Grupo I se deben encuadrar dentro de la historia natural de una enfermedad urotelial maligna, por lo que los papilomas invertidos constituirían una manifestación de bajo grado de una enfermedad neoplásica urotelial multicéntrica y recidivante. Se han considerado criterios de mal pronóstico la presencia de una elevada tasa de proliferación nuclear (13, 20) y la presencia de aneuploidía en la citometría de flujo (17), si bien los estudios al respecto aún no son

7 VALOR PRONÓSTICO DEL PAPILOMA INVERTIDO DEL TRACTO URINARIO INFERIOR 41 concluyentes. La tasa de recurrencias que encontramos en la literatura oscila entre el 5,5 y el 33,3% (1-5, 9, 10, 13, 17, 19). Si nos atenemos a los datos publicados en las series más largas, de más de 10 casos (para evitar el sesgo producido por la publicación de casos excepcionales) y nos ceñimos a los papilomas invertidos primarios, la tasa de recurrencia publicada oscila entre el 5,5 y el 20% (1, 4, 9, 10). En nuestra serie hemos tenido un índice de recurrencia en los papilomas invertidos primarios (Grupo II) del 15,4% (2/13), lo que se encuentra muy cerca de los datos publicados. Disentimos de la opinión expresada por otros autores (4) en el sentido de que esta baja tasa de recidiva no justificaría un seguimiento estricto de los papilomas invertidos. En nuestra opinión, una tasa de recurrencia de en torno al 10-20% (incluyendo nuestros datos), si bien es mucho menor que la aparecida en el carcinoma vesical superficial (4, 21) justifica sobradamente realizar un seguimiento periódico a estos pacientes. Este seguimiento debe realizarse además por tiempo prolongado, dado que las dos recurrencias de nuestra serie se han producido a los 48 y 58 meses del diagnóstico inicial. Lo que no parece justificar esta tasa de recurrencia es la realización de una quimio o inmunoprofilaxis. En nuestra serie, la indicación de esta profilaxis dependió del tipo de carcinoma urotelial asociado, salvo un caso en que se indicó una pauta corta de profilaxis con mitomicina C en un papiloma invertido primario asociado a neurofibromatosis vesical y que consideramos una indicación errónea. Respecto al seguimiento de los papilomas invertidos, si bien la citología ha demostrado ser ineficaz en el diagnóstico de estos tumores (4), con una sensibilidad prácticamente nula en nuestra serie, su realización puede detectar un carcinoma transicional asociado. No existen datos respecto a la utilización en estos tumores de otras pruebas diagnósticas para el carcinoma vesical tales como BTA, actividad de telomerasa, NMP22 etc. Aunque en uno de los casos aplicamos el test BTA stat con resultado positivo, este dato aislado carece de valor. Dada la falta de sensibilidad de la citología urinaria para el diagnóstico del papiloma invertido urotelial, queda la cistoscopia periódica como el mejor método para la detección de papilomas invertidos. Aunque algunos autores no recomiendan realizar un seguimiento frecuente y prolongado (4), en general se propugna la realización de cistoscopias periódicas (3, 5, 9, 11, 13, 14, 16, 19, 22). Nosotros, en caso de carcinoma urotelial asociado realizamos un seguimiento idéntico al de cualquier carcinoma vesical superficial múltiple y/o recidivante. En el caso de tratarse de un papiloma invertido primario del tracto urinario inferior realizamos un seguimiento mínimo de cinco años, como en cualquier tumor superficial de bajo grado, con cistoscopias y citología urinaria periódicas. CONCLUSIONES En nuestra serie, el papiloma invertido del tracto urinario inferior se ha comportado como una neoplasia transicional de baja agresividad biológica. Presenta una alta frecuencia de asociación al carcinoma urotelial y una tasa de recurrencia no desdeñable (15,4% en tumores primarios). Recomendamos efectuar un seguimiento similar al que se realiza en cualquier carcinoma vesical de bajo grado de agresividad. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) **1. CAMERON, K.M.; LUPTON, C.H.: "Inverted papilloma of the lower urinary tract." Br. J. Urol., 48: 567, *2. ÁVILA, J.; CAPELL, M.: "Papiloma invertido vesical. Nuestra aportación (7 casos)." Actas Urol. Esp., 18: 291, *3. RENFER, L.G.; KELLEY, J.; BELVILLE, W.D.: "Inverted papilloma of the urinary tract: histogenesis, recurrence and associated malignancy." J. Urol., 140: 832, **4. WITJES, J.A.; BALKEN, M.R.; KAA, C.A.: "The prognostic value of a primary inverted papilloma of the urinary tract." J. Urol., 158: 1500, FERNÁNDEZ, A.; PEINADO, F.; GÓMEZ-SANCHA, F.; y cols.: "Cuatro nuevos casos de papiloma invertido urotelial." Actas Urol. Esp., 22: 620, *6. KUNZE, E.; SCHAUER, A.; SCHMITT, M.: "Histology and histogenesis of two different types of inverted urothelial papillomas." Cancer, 51: 348, TESEDO, X.; TORRECILLA, C.; LÓPEZ-COSTEA, M.; y cols.: "Papiloma invertido de vejiga. A propósito de 6 casos." Actas Urol. Esp., 12: 439, HENDERSON, D.W.; ALLEN, P.W.; BOURNE, A.J.: "Inverted urinary papilloma." Virchows Arch. A Path. Anat. Histol., 366: 177, 1975.

8 42 C. NÚÑEZ MORA, E. RÍOS GONZÁLEZ, J.Mª. C. GARCÍA NÚÑEZ MORA, MEDIERO E. RÍOS Y COLS. GONZÁLEZ, J.Mª. GARCÍA MEDIERO Y COLS. **9. MATTELAER, J.; LEONARD, A.; GODDEERIS, P.; y cols.: "Inverted papilloma of bladder: clinical significance." Urology, 32: 192, DE MEESTER, L.J.; FARROW, G.M.; UTZ, D.C.: "Inverted papilloma of the urinary bladder." Cancer, 36: 505, BLASCO, J.E.; GONZALVO, V.; RAMADA, F.J.; y cols.: "Papiloma invertido de vejiga tipo glandular: a propósito de un caso con claro factor irritativo crónico." Arch. Esp. Urol., 48: 308, POTTS, I.F.; HIRST, E.: "Inverted papilloma of the bladder." J. Urol., 90: 175, *13. VALERO, J.A.; REDONDO, E.; JIMÉNEZ, C.; y cols.: "Papiloma invertido transicional: expresión del antígeno nuclear Ki-67 como factor pronóstico." Arch. Esp. Urol., 48: 887, *14. FERRERO, R.; GUZMÁN, P.L.; MORGA, J.P.; y cols.: "Papiloma invertido: presentación de 5 casos y revisión de la literatura española." Actas Urol. Esp., 22: 131, ROZANSKI, T.A.: "Inverted papilloma: an unusual recurrent, multiple and multifocal lesion." J. Urol., 155: 1391, VESA, J.; DOMINGO, R.; MUNTANE, M.J.; y cols.: "Papiloma invertido de uretra prostática. Consideraciones histopatogénicas." Arch. Esp. Urol., 47: 1022, KUNIMI, K.; UCHIBAYASHI,T.; HASEGAWA, T.; y cols.: "Nuclear deoxyribonucleic acid content in inverted papilloma of the urothelium." Eur. Urol., 26: 149, BUDIA, A.; QUEIPO, J.A.; PÉREZ, M.L.; y cols. "Estudio comparativo del carcinoma epidermoide de vejiga puro y el carcinoma transicional con focos de diferenciación escamosa o mixto." Actas Urol. Esp., 23: 111, IPIÉNS, A.; BEGOÑA, M.; PASCUAL, I.; y cols.: " Es el papiloma invertido de urotelio una neoplasia benigna? Revisión de cuatro casos de localización vesical, dos de ellos malignizados." Actas Urol. Esp., 7: 107, URAKAMI, S.; IGAWA, M.; SHIRAKAWA, H.; y cols.: "Biological characteristics of inverted papilloma of the urinary bladder." Br. J. Urol., 77: 55, LOENING, S.; NARAYANA, A.; YODER, L.; y cols.: "Factors influencing the recurrence rate of bladder cancer." J. Urol., 123: 29, VESGA, F.; ACHA, M.; ALBISU, A.; y cols.: "Papiloma invertido vesical. A propósito de un nuevo caso." Arch. Esp. Urol., 47: 615, 1994.