DISLIPIDEMIAS. Dr. Alberto Maiz G. Profesor Titular Jefe Dpto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo Escuela de Medicina P. Universidad Católica de Chile

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1 DISLIPIDEMIAS Dr. Alberto Maiz G. Profesor Titular Jefe Dpto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo Escuela de Medicina P. Universidad Católica de Chile 1.- DEFINICION Las dislipidemias son un conjunto de patologías caracterizadas por alteraciones en las concentraciones de los lípidos sanguíneos, componentes de las lipoproteínas, a un nivel que significa riesgo para la salud. Constituyen un riesgo mayor y modificable de enfermedad ateroesclerótica, especialmente de cardiopatía coronaria. Los estudios epidemiológicos observacionales y de intervención han demostrado que ella se asocia a niveles altos de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y a bajas concentraciones en el colesterol de las lipoproteínas alta densidad (C-HDL). La elevación de triglicéridos, frecuentemente se acompaña de una reducción del C-HDL y de una modificación de la composición de las LDL (partículas más pequeñas y densas) que las hace más susceptibles a la oxidación con mayor potencial aterogénico. Hipertigliceridemias severas pueden ser causa de pancreatitis aguda. Estas patologías metabólicas tienen una alta prevalencia. En nuestro país, según la Encuesta Nacional de Salud (2003) el 63% de los adultos tiene un Colesterol total > 200 y/o un C-HDL < 40 mg/dl. La prevalencia de C-LDL elevado, de triglicéridos > 150 y de C-HDL < 40 mg/dl es de 24,9, de 27 y de 39,3%, respectivamente. 2.- ETIOPATOGENIA Y CLASIFICACION CLINICA La gran mayoría de las dislipidemias son consecuencia de factores genéticos asociados a patologías concomitantes y a factores ambientales. Los defectos genéticos son numerosos, pero están presentes a nivel de las apoproteínas de las lipoproteínas, en sus receptores celulares o en enzimas que intervienen en su metabolismo. Las patologías concomitantes y el estilo de vida influyen en la expresión clínica del trastorno genético (Cuadro 1). Con fines de diagnóstico y manejo práctico, en la actualidad las dislipidemias se clasifican clínicamente en 4 tipos: 1) Hipercolesterolemia aislada 2) Hipertrigliceridemia aislada 3) Hiperlipidemia mixta 4) Deficiencia de C- HDL

2 Cuadro 1. Etiopatogenia de las Dislipidemias según su fenotipo clínico Patologías Genéticas asociadas Ambientales Hiper Hipercolesterolemia Hipotiroidismo Dieta grasas saturadas Colesterolemia Familiar Colestasis y colesterol Hiperlipidemia Fliar. Sdr. Nefrósico Andrógenos, progestáge- Combinada nos y anabólicos Poligénica Hiper Hiperlipidemia Fliar. Diabetes Dieta glúcidos refinados Trigliceridemia Combinada Obesidad alcohol Déficit lipasa Insuf. Renal Estrógenos, β bloqueadores, Lipoproteica Sdr. Nefrósico diuréticos Hipertrigliceridemias Sdr. Metabólico Primarias Deficiencia de C-HDL Déficit apoa Diabetes Dieta trans ácidos Defecto ABCA1 Obesidad glúcidos refinados Sedentarismo, tabaquismo β bloqueadores, diuréticos Hiperlipidemia mixta: Comparte factores genéticos, de patologías asociadas y ambientales con aquellos que producen Hipercolesterolemia e Hipertrigliceridemia. 3.- DIAGNOSTICO El diagnóstico se basa en la determinación de los lípidos plasmáticos, ya que las únicas manifestaciones clínicas los xantomas se observan en las dislipidemias primarias (genéticas) graves que son poco frecuentes: -Xantomas eruptivos: hipertrigliceridemias con quilomicrones. Puede haber hepato y esplenomegalia y lipemia retinalis -Xantomas tendinosos (tendón de Aquiles y extensores de la mano) y tuberosos: en hipercolesterolemia familiardonde también hay arco corneal -Xantomas palmares: en dislipidemias mixtas por disbetalipoproteinemia -Xantelasmas: son más frecuentes y se observan en diversas dislipidemias, generalmente con hipercolesterolemia. En el diagnóstico de una Dislipidemia existen varios elementos a considerar: 1. Determinar el riesgo cardiovascular del paciente, pues de él dependen los niveles de lípidos (C-LDL) considerados patológicos 2. Niveles de lípidos plasmáticos determinados en un laboratorio confiable y que si están alterados siempre deben ser repetidos para asegurar el diagnóstico 3. Investigar patologías asociadas y conductas de vida (dieta y ejercicio) que pueden ser causales de dislipidemias secundarias

3 3.1.- Determinación del Riesgo Cardiovascular (RCV). Para ello hay que considerar: Presencia de alguna manifestación clínica de ateroesclerosis (coronaria, cerebral o periférica) Presencia de otros factores de riesgo: - Hombre 45 años - Mujer 55 años - Antecedentes familiares (primer grado) de ateroesclerosis clínica en hombres < 55 y mujeres < 65 años - Tabaquismo - Hipertensión arterial (PA 140/90 o con tratamiento antihipertensivo) - Diabetes Mellitus - C-HDL < 40 mg/dl Un C-HDL 60 mg/dl es un factor protector que resta 1 factor al puntaje del RCVG Según esto, se definen las Categorías de RCV: Bajo: Menos de 2 factores de riesgo Moderado: 2 o más factores de riesgo (Riesgo de enfermedad coronaria a 10 años <10%, según las tablas de Framingham) Moderadamente Alto: 2 o más factores de riesgo (Riesgo de enfermedad coronaria a 10 años 10-20%) Alto: Presencia de enfermedad vascular ateroesclerótica y/o diabéticos y/o dislipidemias aterogénicas genéticas graves (Riesgo de enfermedad coronaria a 10 años >20%) Recientemente, se ha señalado una nueva categoría de Riesgo Muy Alto. Estos son pacientes que ya tienen manifestaciones clínicas de enfermedad ateroesclerótica coronaria, cerebral o periférica y además tienen diabetes u otros factores de riesgo no controlados (tabaco), o tienen síndrome metabólico o un síndrome coronario agudo Niveles de Lípidos para el diagnóstico de Dislipidemia según el RCV Colesterol total (C-total) Se recomienda la determinación de C-total en todos los individuos adultos y en los niños (> 2 años) y adolescentes que tengan antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz o de dislipidemias genéticas. Si existen restricciones económicas, la investigación debe orientarse a individuos susceptibles (con factores de riesgo cardiovascular) Si el C-total es < 200 mg/dl, se considera normal y si no hay otros factores de riesgo, se debe reevaluar cada 5 años. En el caso que el C-total sea > 200 mg/dl o que haya otros factores de riesgo, presencia de xantomas o una enfermedad ateroesclerótica con manifestaciones clínicas, se debe realizar un estudio de lípidos

4 Estudio de lípidos En lo ideal, el estudio de lípidos debe determinarse en todo individuo adulto, ya que puede haber dislipidemia con niveles de colesterol total aparentemente normal. Las determinaciones de lípidos, hechos con ayuno de 12 horas, comprenden Colesterol total (C-total), C-HDL y triglicéridos (Tgls), derivando el C-LDL según la fórmula de Friedewald (siempre que los triglicéridos sean <400 mg/dl): C-LDL = C-total (C-HDL + Tgls / 5) Los niveles recomendados de lípidos son: (Cuadro 2) Cuadro 2. Valores recomendados de lípidos C-total C-LDL C-HDL Triglicéridos < 200 mg/dl < 70 a < 160 mg/dl, según el RCV > 40 mg/dl en hombres y > 50 en mujeres < 150 mg/dl Estos valores de lípidos sirven para hacer el diagnóstico de dislipidemia y también para fijar los objetivos terapéuticos a alcanzar en los pacientes en tratamiento 3.3 Diagnóstico de causas secundarias de Dislipidemias Como se señaló en el Cuadro 1, existen causas secundarias que se deben investigar y tratar. En hipercolesterolemia aislada o mixta debe evaluarse función tiroídea y renal y analizar la dieta y medicamentos que el paciente recibe. En hipertrigliceridemias, buscar diabetes o intolerancia a la glucosa, evaluar obesidad especialmente de distribución tóraco-abdominal, sedentarismo, dieta y medicamentos que se pueden asociar a un Sindrome Metabólico que se puede expresar con aumento de triglicéridos y C-HDL bajo. 4. TRATAMIENTO El tratamiento debe considerar el apropiado manejo y corrección de las causas secundarias antes descritas. Cuando no se obtienen los objetivos de niveles de lípidos aceptables por debajo de los señalados en el Cuadro 2, la dislipidemia propiamente tal debe ser tratada con terapia no farmacológica (fundamentalmente dieta y estimulación de la actividad física y con fármacos si la respuesta es insatisfactoria a las metas deseables.

5 4.1.- Hipercolesterolemia El principal objetivo de tratamiento para prevención cardiovascular es llegar a una meta recomendable para el C-LDL (Cuadro 3) Cuadro 3. Metas de C-LDL para la prevención cardiovascular Riesgo CVG C-LDL (mg/dl) BAJO < 160 MODERADO < 130 MODERADAMENTE ALTO < 130, opcional < 100 ALTO < 100, opcional < 70 MUY ALTO < 70 La dieta comprende una restricción de calorías grasas a < % de las calorías totales, de las grasas saturadas a < 7 %, reemplazándolas con un 10 % de monoinsaturadas y 10 % de polinsaturadas. El colesterol debe ser < 200 mg/día, recomendando mayor ingesta de fibra dietética soluble. Con dieta, se puede reducir el C-LDL entre un 10 a un 20%. Las drogas hipolipemiantes de elección son las estatinas y el ezetimibe. Las estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) son inhibidores de la HMGCoA reductasa, aumentando el catabolismo de las LDL. Reducen C-total entre % y C- LDL entre %. En dosis altas pueden corregir hipertrigliceridemias leves y mejorar el C-HDL. Debe controlarse en 1 a 2 meses los niveles de transaminasas y CPK. Tienen riesgo bajo de daño hepático (< 3%) y de miopatía con rabdomiolisis, con peligro de insuficiencia renal aguda (< 1 millón de prescripciones) Las resinas (colesteramina, colestipol) adsorben sales biliares en intestino aumentando el catabolismo del colesterol hepático y de las LDL. No tienen efecto sistémico, pero son menos potentes que las estatinas y la tolerancia y aceptabilidad de los pacientes es limitada. En casos severos se pueden combinar las estatinas con las resinas para obtener un efecto aditivo El ezetimibe es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol. Su uso combinado a estatinas es la terapia farmacológica más potente para reducir el C-LDL. Un algoritmo para el tratamiento de la Hipercolesterolemia, según el RCV es el siguiente:

6 ALGORITMO PARA EVALUACION DEL RCV Y EL TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA (Basado en Adult Treatment panel III, National Cholesterol Education Program, 2004) Paciente tiene enfermedad coronaria (EC) o equivalente de EC (diabetes o enfermedad cerebrovascular, aórtica (aneurisma) o vascular periférica) No Si 0-1 Cálculo del número total de factores mayores de RCV(*) 2 Cálculo RCV por Framingham <10% 10-20% >20% Diabetes sin Enfermedad Vascular Con Enfermedad Vascular + alguna de las siguientes condiciones: - Factores de riesgo mayores como diabetes, HTA - Factor de riesgo mal controlado como tabaquismo - Sindrome metabólico - Sindrome coronario agudo No Sí RIESGO CV BAJO Meta C-LDL < 160 mg/dl Terapia 1) Cambio estilo de vida con C-LDL > 160 mg/dl 2) Adicionar drogas si C-LDL > 190 mg/dl RIESGO CV MODERADO Meta C-LDL < 130 mg/dl Terapia 1) Cambio estilo de vida con C-LDL > 130 mg/dl 2) Adicionar drogas si C-LDL > 160 mg/dl RIESGO CV MODERADAMENTE ALTO Meta C-LDL < 130 mg/dl Terapia 1) Cambio estilo de vida con C-LDL > 130 mg/dl 2) Adicionar drogas si C-LDL > 130 mg/dl RIESGO CV ALTO Meta C-LDL < 100 mg/dl Terapia 1) Cambio estilo de vida con C-LDL > 100 mg/dl 2) Adicionar drogas si C-LDL > 100 mg/dl RIESGO CV MUY ALTO Meta C-LDL < 70 mg/dl Terapia 1) Cambio estilo de vida con C-LDL > 70 mg/dl 2) Adicionar drogas si C-LDL > 100 mg/dl (*) FACTORES MAYORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR - Paciente hombre 45 años o mujer 55 años - Antecedente de EC prematura en familiares directos hombres < 55 años y mujeres < 65 años - Tabaquismo - Colesterol HDL < 40 mg/dl (**) - Hipertensión arterial 140/90 mm Hg o en tratamiento (**) Colesterol HDL 60 mg/dl permite restar uno de los factoresde riesgo cardiovascular indicados más arriba

7 4.2.- Hipertrigliceridemia La dieta puede corregir o mejorar la dislipidemia de muchos pacientes. Se orienta al control de la obesidad y a reducir el consumo de glúcidos, especialmente los refinados incluyendo los que contengan fructosa. También debe limitarse o suprimirse la ingesta de alcohol. El estímulo a la actividad física y la suspensión del hábito tabáquico también ayudan a controlar estas dislipidemias. Las drogas de elección para el tratamiento farmacológico son los fibratos y la niacina (ácido nicotínico). Los fibratos (bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo), son ligandos del PPARα, aumentan la actividad de la lipasa lipoproteica, inhibiendo la expresión de la apoc3, y aumentan el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos. Reducen los niveles de C-total en %, del C-LDL en % y de triglicéridos en %. Por este efecto, aumentan el C-HDL en % y modifican la composición de las LDL, disminuyendo su susceptibilidad a la oxidación. Tienen buena tolerancia y muy ocasionalmente pueden causar una miopatía. Son potencialmente litogénicos a nivel biliar. La niacina tiene efectos similares en reducir los triglicéridos y el C-LDL y es más efectiva para aumentar el C-HDL (15 35 %). Inhiben la síntesis de VLDL. Su principal efecto no deseado es un flush vasomotor que disminuye al asociarla a aspirina. Una nueva preparación farmacológica (Niaspan ) de liberación modificada es mejor tolerada, con menos efectos vasomotores y de alteración de enzimas hepáticas. Los ácidos grasos ω3 (Epasan ) provenientes de aceites de pescado, en altas dosis, pueden ser útiles en el manejo de hipertrigliceridemias severas con quilomicronemia También se pueden combinar los fibratos con niacina si la respuesta a uno de ellos es sólo parcial Hiperlipidemias mixtas Su tratamiento no farmacológico contempla una combinación de indicaciones similares a las dos hiperlipidemias antes descritas, según el caso individual La elección de drogas hipolipemiantes va a depender del trastorno lipídico predominante. En pacientes de alto riesgo, especialmente si son pacientes con manifestaciones clínicas de daño vascular, debe iniciarse el tratamiento con estatinas, ya que el primer objetivo es lograr un C-LDL <100 (o menor de 70) mg/dl. Hacen excepción los pacientes con triglicéridos mayores a 500 mg/dl, en quienes se debe indicar como droga inicial un fibrato o niacina. La indicación de resinas como monoterapia no es conveniente, pues tienden a elevar los triglicéridos. En el caso de respuestas parciales, se pueden combinar fibratos y niacina con estatinas a dosis controladas y monitorizadas, con prudencia, pues se eleva el riesgo de rabdomiolisis e insuficiencia renal aguda. Esto se ha visto especialmente en pacientes en que se usa una estatina con gemfibrozilo, por lo que no es una asociación recomendada (no sucede lo mismo con otros fibratos). El mayor riesgo lo presentan pacientes con una limitada función renal y aquellos que reciben ciclosporina, macrólidos, antimicóticos y jugo de pomelo.

8 4.4.- Deficiencia de C-HDL (< 40 mg/dl) La mayoría de los pacientes con C-HDL bajo presentan una asociación con hipertrigliceridemia y el tratamiento de ésta con medidas generales o farmacológicas, corrige el déficit de HDL. Por otro lado, existe controversia si todos los pacientes con C-HDL aislado tienen un mayor riesgo cardiovascular. Las medidas no farmacológicas son aplicables a todos ellos, pero como el efecto de drogas que aumenten el C-HDL es limitado (la más efectiva es la niacina), el tratamiento propuesto es reducir el C-LDL con estatinas y eventualmente, asociar niacina para lograr una relación entre C-total / C-HDL < 5 en los sujetos que tengan manifestaciones clínicas de enfermedad ateroesclerótica o que tengan antecedentes familiares de ella en individuos jóvenes. La efectividad de los hipolipemiantes se presenta en el Cuadro 4: Cuadro 4. Efectividad de las drogas hipolipemiantes (en % de cambio de los lípidos) C-LDL C-HDL Triglicéridos Estatinas Ezetimibe Resinas Fibratos Niacina Ac. grasos ω La elección preferente de la terapia farmacológica, considerando además si se trata de un paciente sin enfermedad cardiovascular (prevención primaria) o con enfermedad cardiovascular (prevención secundaria) se muestra en el Cuadro 5: Cuadro 5. Elección preferente de drogas para el tratamiento de las dislipidemias HIPER COLESTEROLEMIA HIPER TRIGLICERIDEMIA Prevención Secundaria Monoterapia: Estatina Estatina + Ezetimibe Fibrato o Niacina + Estatina * Prevención Primaria Monoterapia: Estatina Resina Estatina + Ezetimibe o Resina Monoterapia: Fibrato Niacina Ac. grasos ω3

9 HIPERLIPIDEMIAS MIXTAS Estatina + Fibrato o Niacina* Fibrato + Niacina Estatina + Fibrato o Niacina* *asociaciones que deben ser indicadas con precaución (interacción de drogas) 5.- QUÉ DEBE HACER UN MEDICO GENERAL FRENTE A PACIENTES DISLIPIDEMICOS? Podemos resumirlos en los siguientes puntos que son de la mayor importancia: 1) Evaluar el nivel de C-total a todos los individuos adultos y a los niños y adolescentes con antecedentes de familiares jóvenes con cardiopatía coronaria o con dislipidemias genéticas. 2) Evaluar con un estudio de lípidos a los pacientes hipercolesterolémicos o que tengan enfermedad ateroesclerótica (coronaria, cerebral o periférica) u otros factores de riesgo asociados, determinando el Riesgo Cardiovascular Global. 3) Determinar los niveles de lípidos recomendables para ese paciente según el RCV, informándole de la naturaleza del problema y de la utilidad de un control apropiado de esta patología crónica 4) Investigar patologías asociadas, hábitos de consumo alimentario y medicamentos que puedan ser factores etiopatogénicos de dislipidemias secundarias y susceptibles de modificar 5) Iniciar un tratamiento no farmacológico con dieta y ejercicios según el tipo de dislipidemia, en conjunto con el tratamiento de patologías asociadas y eventuales modificaciones de medicamentos que está recibiendo por otros motivos. Para ello es recomendable el apoyo de un(a) nutricionista que eduque al paciente 6) Si el tratamiento es insuficiente o si la dislipidemia es severa (C-LDL >190 o triglicéridos > 500 mg/dl) iniciar monoterapia farmacológica, controlando su efecto a los 2 meses para ver efectividad terapéutica sobre los lípidos y ausencia de efectos adversos clínicos y bioquímicos (estatinas: transaminasas, CPK). 7) Tratamiento integral del paciente, considerando el control de los principales factores de riesgo cardiovascular Cuándo debe derivar a un paciente? Hay pacientes que conviene derivar para tener una opinión de un especialista en patología de lípidos: 1) Dislipidemias genéticas graves (Col-LDL > 190 o triglicéridos > 500 mg/dl). Más aún si hay xantomas o enfermedad ateroesclerótica en el paciente o en familiares jóvenes. 2) Respuesta insatisfactoria con el tratamiento indicado para obtener los niveles de lípidos propuestos, según el RCV del paciente 3) Intolerancia a fármacos indicados 4) Necesidad de combinar fármacos hipolipemiantes

10 Los pacientes con manifestaciones clínicas de patología vascular deben ser además, evaluados por cardiólogos o especialistas en vascular periférico 6.- REFERENCIAS RECOMENDADAS 1) Levine GN, Keaney JF, Vita JA: Cholesterol reduction in cardiovascular disease. Clinical benefits and posible mechanisms. N Engl J Med : ) Maiz A, Arteaga E, Prat H, Kunstman S, Pollak F, Bastías E, Calvo C, Larenas G, Stokins B, Verdugo C, Arteaga A: Normas para el diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias. Rev Chil Cardiol : ) Knopp R.H. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med. 1999; 341: ) LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1999; 282: ) Ginsberg HN y Goldberg IJ. Disorders of lipoprotein metabolism. En Harrison s Principles of Internal Medicine 15 th ed, Branwald E et al (eds). New York. Mc Graw-Hill.2001, p ) Ministerio de Salud: Dislipidemias. Normas Técnicas ) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment oh High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment oh High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: ) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110: ) ILIB. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3 rd Ed. New York ) ILIB-Chile. Dislipidemias en la Práctica Clínica. Edit. E. Arteaga y F. Pollak. Santiago ) ILIB-Chile. Recomendaciones para el manejo de las dislipidemias en el adulto. Rev Chil Cardiol. 2002; 21: ) ILIB-Chile. Lípidos y Aterosclerosis. Edit. E. Bastías, S. Kunstmann y B. Stockins. Bywaters. Santiago