Tipo III IDL CT y TG Suero turbio Disbetalipoproteinemia

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1 Rivero Luis, María Teresa*; Pinal Osorio, Iria*; Bravo Blanco, Ana María**; Outeiriño Blanco, Elena* *Servicio de Endocrinología *Servicio de Medicina Interna DISLIPEMIAS Los niveles de lípidos plasmáticos varían entre individuos de diferentes poblaciones: hombres occidentales 2 mg/dl, japoneses: 165 mg/dl. HIPERLIPEMIA se produce por un aumento de las concentraciones de las lipoproteínas plasmáticas, debido a un aumento de su producción o secreción a la circulación. Se define hiperlipoproteinemia al exceso de concentración plasmática de colesterol, triglicéridos o ambos por encima del límite de la normalidad (arbitrariamente el percentil 90 de la población normal). La dislipemia es un importante factor de riesgo cardiovascular. La hipercolesterolemia y la aterosclerosis coronaria son también factores de riesgo para ictus isquémico. La diabetes mellitus, el aneurisma de aorta y la aterosclerosis severa carotídea o vascular periférica, se consideran equivalentes de cardiopatía isquémica. Clasificación: Hiperlipidemias primarias (causadas por alteraciones genéticas) o hiperlipidemias secundarias (causadas por otras enfermedades o factores). Enfoque del paciente con dislipemia: La presencia de enfermedad vascular aterosclerótica, pancreatitis, xantomas o niveles elevados de triglicéridos o colesterol, o descenso de HDL-c pueden ser motivos para iniciar la evaluación de una alteración lipídica. Evaluación inicial: anamnesis, exploración física, evaluación de factores de riesgo cardiovascular y medición de lípidos plasmáticos. Debemos excluir enfermedades que causan dislipemias secundarias. TABLA. 1 CLASIFICACIÓN FENOTÍPICA DE LAS HIPERLIPROPROTEINEMIAS (FREDRICKSON) Fenotipo Lipoproteína elevada Lípidos elevados Aspecto del suero a 4ºC Trastornos clínicos asociados Tipo I Quilomicrones Triglicéricos (TG) Anillo cremoso sobrenadante Déficit familiar de LPL Déficit familiar de Apo-CII Tipo II a Colesterol total (CT) Suero transparente Tipo II b y V CT y TG Suero turbio Hipercolesterolemia familiar Hipercolesterolemia poligénica Síndrome nefrótico Hipotiroidismo Hiperlipemia familiar combinada Hiperlipemia familiar combinada Tipo III IDL CT y TG Suero turbio Disbetalipoproteinemia Tipo IV V TG Suero turbio Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipidemia familiar combinada Hipertrigliceridemia esporádica. Diabetes Tipo V Quilomicrones y V TG Suero turbio con anillo cremoso sobrenadante Diabetes Tabla.2 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR (NCEP) 1

2 Dislipemia Aumento de Colesterol total y -c Partículas de -c pequeñas y densas Descenso de HDL-c Hipertrigliceridemia Otros factores de riesgo Edad (> 45 años en varones; >55 años en mujeres) Diabetes Mellitus tipo 2 HTA Obesidad Tabaquismo Historia familiar de cardiopatía isquémica prematura (<55 años en varones y < 65 años en mujeres) Niveles elevados de Lp (a) Niveles elevados de fibrinógeno y PAI-1 Hiperhomocisteinemia Marcadores inflamatorios como PCR Factores protectores: HDL-c 60 mg/dl Tabla 3. CLASIFICACION DE LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS DE LIPIDOS Concentración Clasificación COLESTEROL TOTAL 0 mg/dl mg/dl 2 mg/dl Deseable En el límite alto Elevado HDL-c < mg/dl varones o < 50 en mujeres Bajo > 60 mg/dl Elevado -c <0 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 190 mg/dl Óptimo Casi óptimo En el límite alto Elevado Muy elevado TRIGLICÉRIDOS <150 mg/dl mg/dl mg/dl 500 mg/dl Normal En el límite alto Elevado Muy elevado Tabla 4. PRINCIPALES DISLIPEMIAS PRIMARIAS 2

3 Etiología Clínica Tratamiento AUMENTO DE COLESTEROL Prevalencia: 1/ 6 Hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota AD. Mutación en el gen del receptor CT: mg/dl -c: mg/dl Xantomas tendinosos y tuberosos, xantelasmas Arteriosclerosis precoz grave y generalizada Valvulopatía aórtica Aféresis de Trasplante hepático, derivación portocava Terapia génica (experimental) HF heterocigota AD. Mutación receptor Prevalencia: 1/500 CT> 300 mg/dl >250 mg/dl Xantomas tendinosos, xantelasmas, arco corneal senil prematuro Coronariopatía prematura Resinas Hipercolesterolemia poligénica Poligénica Prevalencia: 1/- Niveles > 190 mg/dl Aumento de Riesgo CV Resinas Déficit familiar de Apo B-0 AD Prevalencia: 1/ Niveles : mg/dl Xantomas tendinosos CI prematura Resinas AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS Prevalencia 1/500 Déficit familiar de Lipoproteínlipasa (LPL) AR. Mutaciones en el gen LPL Niveles TG: >00-00 mg/dl Xantomas eruptivos y lipemia retinalis Hepatoesplenomegalia Pancreatitis y dolor abdominal recurrente desde la infancia Dieta pobre en grasas Ejercicio poco eficaces MCT+ vit. Liposolubles Acido nicotínico Prevalencia: 1/ 6 Déficit familiar de Apo CII AR. Déficit funcional de LPL TG >00 mg/dl Pancreatitis y dolor abdominal recurrente desde la infancia Xantomas eruptivos (raros) Dieta pobre en grasa Escasa respuesta a fibratos MCT Hipertrigliceridemia familiar/ Poligénica AD. Poligénica. Alteración de la actividad de LPL Niveles TG: mg/dl Niveles bajos de HDL-c Aumento de riesgo CV AUMENTO DE COLESTEROL Y TG Prevalencia: 1/ 4 Niveles TG: mg/dl y CT Disbetalipoproteinemia familiar Homocigosis Apo E mg/dl V/TG>0,3 HDL-c normales y -c bajas Xantomas palmares y tubuloeruptivos Vasculopatía periférica y cardiopatía coronaria precoces 3

4 Elevación de V y HDL; Indice V/TG <0,3 Déficit de lipasa hepática AR CT: mg/dl TG: mg/dl Xantomas palmares y tuberoeruptivos Arco senil corneal prematuro Dieta pobre en grasas Ejercicio fibratos Hiperlipemia familiar combinada AD. Causa genética desconocida. Prevalencia: 0,5-1/0 TG: mg/dl >190 mg/dl HDL disminuido Susceptibilidad elevada para CI, Resinas TABLA 5. HIPERLIPEMIAS SECUNDARIAS Alteración Lipoproteína plasmática elevada Mecanismo propuesto ENDOCRINO-METABÓLICA Diabetes Mellitus V, Quilomicrones Aumento de producción de VLD; disminución del catabolismo de las V Hipotiroidismo V (raramente β-v) Disminución del aclaramiento de las Tratamiento con estrógenos Tratamiento con glucocorticoides Hipopituitarismo Acromegalia Anorexia nerviosa V V, Remanentes, Lp (a) Aumento de producción de V (especialmente si está genéticamente predispuesto) Aumento de producción de V con conversión a Aumento de producción de V con conversión a Disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa Disminución de la excreción biliar del colesterol y los ácidos biliares Lipodistrofia (congénita o adquirida) V Aumento de la producción de V Síndrome de Werner Desconocido Porfiria aguda intermitente Desconocido Enfermedad por almacenamiento de glucógeno V Aumento de la producción de V; disminución del catabolismo de V NO ENDOCRINA Alcohol V (raramente quilomicrones) Aumento de la producción de V (en especial si está genéticamente predispuesto) Síndrome nefrótico V, Aumento de la producción de V Uremia V Disminución del aclaramiento de V, disminución de la síntesis de HDL Obstrucción biliar o colestasis LP-X Aumento de la síntesis hepática de colesterol Hepatitis aguda V Disminución de la LCAT 4

5 Paraproteinemia Varias Anticuerpos (generalmente monoclonales) se unen a lipoproteínas u otras proteínas (p.ej, receptores, enzimas) implicados en el metabolismo de las lipoproteínas. Las concentraciones de lípidos pueden estar incrementadas o reducidas. Pueden darse resultados artefactuales del -C y del HDL-C medidos directamente Inhibidores de la proteasa (antirretrovirales) V, quilomicrones Resistencia insulínica IDL: lipoproteínas de densidad intermedia; LCAT: lecitinacolesterolacetiltransferasa; Lp(a): lipoproteína (a). Tabla 6. FACTORES QUE AFECTAN A CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE HDL FACTORES QUE AUMENTAN LAS HDL Alcohol Ejercicio Estrógenos Fármacos: ácido nicotínico, fibratos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa FACTORES QUE DISMINUYEN LAS HDL Andrógenos Dieta baja en grasas Fármacos: probucol, β-bloqueantes Obesidad Progestágenos Tabaquismo TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA: Se dirige principalmente a disminuir la concentración plasmática de colesterol, para evitar la morbimortalidad de la cardiopatía isquémica (CI). Un objetivo principal en el tratamiento de la hipertrigliceridemia es evitar la pancreatitis. Modalidades de tratamiento recomendadas por el NationalCholesterolEducationProgram (NCEP) incluyen cambios en el estilo de vida (dieta, tratamiento del peso y actividad física) y farmacoterapia. Pacientes sin CI o equivalente a ella: consejo sobre el estilo de vida durante 3-6 meses antes de iniciar tratamiento farmacológico. Pacientes con CI establecida o equivalente a ella: cambios en estilo de vida + farmacoterapia concomitante desde el inicio. Tabla 7. NCEP III: OBJETIVOS DE -c Y PUNTOS DE CORTE PARA LOS CAMIBOS TERAPÉUTICOS DE LOS ESTILOS DE VIDA Y DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DIFERENTES CATEGORIAS DE RIESGO Concentración de -c a la Concentración de -c a la Categoría de riesgo Objetivo de -c (mg/dl) que iniciar los cambios en que considerar tratamiento estilo de vida (mg/dl) farmacológico (mg/dl) No umbral < 0 No umbral CI o equivalentes de riesgo de CI (riesgo a años >%) ** (opcional) < 70 Riesgo a los años -%: factores de riesgo (riesgo a los años %) < 130 < 0 *(opcional) 130 Riesgo a los años < %: factores de riesgo *** < * > 160 > : opcional tratamiento reductor de 5

6 * Para los pacientes con 2+factores de riesgo, - % de riesgo a los años y cualquiera de los ítems 2-5 en nota ** o cualquiera de los siguientes: edad >50 años, HDL-c mg/dl, PCR >3 mg/dl, puntuación de calcio en arterias coronarias > percentil 75. ** -c <70 mg/dl sólo para pacientes con eventos de CI, ACV, AIT, enfermedad vascular periférica y uno de los siguientes: síndrome coronario agudo, DM tipo 2, síndrome metabólico, un único factor de riesgo mal controlado, tres factores de riesgo independientemente de cómo estén controlados. *** Casi todas las personas con 0-1 factores de riesgo tienen un riesgo a los años <%; así, la evaluación del riesgo a los años en personas con 0-1 factor de riesgo no es necesaria. Tabla 8. NCEP: CAMBIOS TERAPÉUTICOS EN EL ESTILO DE VIDA PARA REDUCIR EL RIESGO DE CI Cambios dietéticos de estilo de vida terapéuticos: (porcentaje de las calorías totales) Grasas saturadas (y ácidos grasos trans-esterificados) <7% Grasas poliinsaturadas hasta el % Grasas monoinsaturadas hasta el % Grasas totales 25-35% Hidratos de carbono (predominantemente complejos) 50-60% Proteínas aproximadamente 15% Fibra -30 g/día Colesterol<0 mg/día Considerar los esteroles de vegetales (2g/d) para potenciar la disminución de -c Reducción ponderal Aumento de la actividad física La elección del fármaco para tratar la dislipemia depende principalmente de qué lípido es el elevado y de los efectos secundarios de cada fármaco. En hipercolesterolemia grave o para conseguir objetivos de -c muy bajos (<70 mg/dl) podemos necesitar tratamiento combinado de varios fármacos. Tabla 9. FARMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPEMIA Clase Fármacos disponibles Dosificación Principal lipoproteína disminuída Mecanismo Efectos secundarios Secuestradores de ácidos biliares Colestiramina Colestipol 4-12 g /2v /d 5-15 g/2v /d Aumenta la excreción del colesterol; aumenta la captación de mediada por receptor de Síntomas GI; puede aumentar los TG; se une a otros fármacos. Enrojecimiento Colesevelam Niacina (cristalina) 3,75-4,375 g/d 1-2 g/ 3 veces/d V () Disminuye la producción de V cutáneo; hiperglucemia; disfunción hepática; gota Gemfibrozilo Clofibrato Fenofibrato 600 mg/2v/d 1g 2 veces/d 67-0 mg/d V () Disminuye la producción de V; potencia la acción de la LPL Colelitiasis; miopatía Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Lovastatina Pravastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina -80 mg/d - mg/d 5-80 mg/d mg/d -80 mg/d 5- mg/d 1-4 mg/d Disminuye la síntesis de colesterol; aumenta la captación de mediada por el receptor de las Disfunción hepática; miopatía 6

7 Inhibidor de la absorción intestinal de colesterol mg/d (también reduce el contenido de colesterol de los quilomicrones) Inhibe la absorción de colesterol No conocidos Inhibe la síntesis Ácidos grasos omega-3 Omacor (cápsula de 1g contien EPA, 465 mg, y DHA, 375 mg) 4 g/d V hepática de TG e incrementa la oxidación de los ácidos grasos en el hígado (reduce la producción de V) Posibilidad de hemorragia en asociación con tratamiento anticoagulante Tabla. SELECCIÓN DE FÁRMACOS BASADA EN LA PRINCIPAL ALTERACIÓN LIPIDICA Principales lípidos elevados en plasma Colesterol total Fármacos Inhibidor de la HMG-CoA reductasa Niacina Secuestradores de ácidos biliares Colesterol total y triglicéridos en ayunas Niacina Inhibidor de la HMG-CoA reductasa Triglicéridos en ayunas Niacina Ácidos grasos omega-3 Inhibidor de la HMG-CoA reductasa Lp(a) Niacina Tabla 11. PORCENTAJE DE REDUCCIONES EN EL -c DESDE LA LÍNEA DE BASE Reducción desde la línea de base (%) Dosis (mg) Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Rosuvastatina Pitavastatina SÍNDROME METABÓLICO El síndrome metabólico (SM) se define por un conjunto de factores interrelacionados que aumentan directamente el riesgo de desarrollar enfermedad vascular y diabetes mellitus tipo 2. Sus principales componentes son la dislipemiaaterogénica (elevación de triglicéridos, disminución de HDL-c, aumento de apo-b y un predominio de partículas pequeñas de ), la hipertensión arterial, elevación de la glucemia, la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina, estado protrombótico y estado proinflamatorio. Todavía existen varias definiciones de SM, y se necesitan establecer criterios uniformes para definir el SM, a fin de permitir comparaciones entre distintos estudios y para identificar mejor a los pacientes en riesgo. Tabla 12. CRITERIOS NCEP-ATP III PARA EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO DEL SÍNDROME METABÓLICO Medición * Puntos de corte por categorías 7

8 Circunferencia abdominal Blancos, afroamericanos y latinos Hombres 2 cm Mujeres 88 cm Triglicéridos elevados HDL-c reducido Elevación de la presión arterial 150 mg/dl o en tratamiento farmacológico para hipertrigliceridemia Hombres < mg/dl Mujeres <50 mg/dl O en tratamiento farmacológico por reducción de HDL-c 130 mmhg de TAS o 85 mmhg de TAD o en tratamiento antihipertensivo en una persona con antecedente de HTA Asiáticos Hombres 90 cm Mujeres 80 cm Elevación de glucosa plasmática en ayunas >0 mg/dl o en tratamiento por elevación de glucosa plasmática Tabla 13. DEFINICIÓN DE CONSENSO DE LA IDF Y DE LA AHA / NHLBI* Tres de los siguientes: Circunferencia de cintura elevada (según población y las definiciones específicas de cada país) Triglicéridos 150 mg / dl. HDL-colesterol < mg / dl en hombres y <50 mg / dl en las mujeres. TA 130/85 mmhg. Glucosa en ayunas de 0 mg / dl o mayor. *NHLBI: NATIONAL HEART, LUNG AND BLOOD INSTITUTE TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO Debemos informar a estos pacientes de su mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y DM tipo 2. El pilar fundamental del tratamiento es la pérdida de peso y el incremento de la actividad física. Todos deben ser evaluados de acuerdo con las guías clínicas para el tratamiento de la hipertensión arterial, la dislipemia y la hiperglucemia. BIBLIOGRAFIA Robert W. Mahley, Karl H. Weisgraber y Thomas P. Bersot. Trastornos del metabolismo lipídico. Williams Tratado de Endocrinología. 11ª edición. Paul S Jellinger, MD. AACE LipidGuidelinesEndocrPrac 00;6:2 Grundy SM, Cleeman JL, Daniels, SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic síndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement. Circulation 05,112: The Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel of Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final report. Circulation 02; 6: Grundy SM, Cleeman JL, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 04; 1: Kassi et al.metabolicsyndrome: definitions and controversies. BMC Medicine 11, 9:48 8