No pueden olvidarse a la hora de enfocar el diagnóstico y tratamiento de las dislipemias que:

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1 Página 1 de 12 Introducción: importancia del problema No pueden olvidarse a la hora de enfocar el diagnóstico y tratamiento de las dislipemias que: Tanto la hipercolesterolemia como la enfermedad coronaria (EC) se han convertido en problemas epidemiológicos de importancia en todas las sociedades, incluyendo países en vías de desarrollo como el nuestro Existe relación lineal entre los niveles de colesterol total y de colesterol LDL y el riesgo no sólo de enfermedad coronaria, sino de mortalidad global Es claro que el descenso de las cifras de LDL en pacientes de moderado y alto riesgo implica una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares las pruebas de laboratorio para dislipemia se encuentran ampliamente disponibles Paralelamente, se destaca que, pese a que la mortalidad cardiovascular ha declinado a lo largo de los últimos cincuenta años, continúa siendo la causa fundamental de muerte de la población; en el caso puntual de las mujeres, las cifras duplican a las de mortalidad por cáncer. La dislipemia constituye uno de los mayores factores de riesgo vascular modificables, incluso en mayores de 65 años. La bibliografía occidental define como dislipemia a: un dosaje sérico de colesterol total y/o colesterol LDL y/o triglicéridos y/o apoproteína B (apo B) mayores al percentilo 90 de la población general, ó un dosaje sérico de colesterol HDL y/o apo A1 menores al percentilo 10 de la población general En función de distintos estudios epidemiológicos y poblaciones se han propuesto distintas normas de screening, ajustadas sin dudas al juicio individual de cada profesional tratante: La United States Preventive Services Task Force recomienda con nivel de evidencia A el screening de los varones mayores de 35 años y de las mujeres mayores de 45 años, ubicando el punto de corte a los 20 años en caso de presencia de otros factores de riesgo vascular o antecedentes familiares directos de dislipemia (en este caso, la evidencia es grado B). El intervalo propuesto para los dosajes es de 5 años en caso de ser normales (revisión 2007) Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 04/04 15/04

2 Página 2 de 12 El Grupo de Trabajo Canadiense en Hipercolesterolemia y otras propone normas similares, exceptuando que el inicio sugerido es a los 40 años en varones y a los 50 años en mujeres (revisión 2006) El American College of Physicians sugiere no iniciar el screening por encima de los 75 años, ya que no se modificará la expectativa de vida en caso de corrección de los niveles lipídicos en pacientes previamente no tratados The Adult Treatment Panel III (ATP III) El tercer informe del panel de expertos sobre la detección, evaluación y tratamiento del colesterol elevado en adultos (ATP III, mayo de 2001) continúa siendo a la fecha el consenso de referencia a la hora de establecer normas para la detección y tratamiento de las dislipemias. El ATP III es el resumen final del trabajo de los principales expertos mundiales en el tema. Entre sus características destacables, el ATP III formula: La consideración de múltiples factores de riesgo: Equipara a la diabetes con la EC, al colocar a los diabéticos sin manifestaciones de EC en un nivel de riesgo equivalente a los que ya la tienen Utiliza el score de Framingham (para predecir el riesgo de desarrollar eventos vasculares en los próximos 10 años) como instrumento para identificar a las personas con múltiples factores de riesgo que se beneficiarán con un tratamiento más intensivo (el score se adjunta como anexo de esta Guía de Práctica Clínica). Señala a los pacientes con síndrome metabólico como candidatos a una intervención activa para mejorar su estilo de vida. Se modifica la clasificación de lipoproteínas: Identifica un nivel de LDL por debajo de 100 mg/dl como «óptimo». Se aumenta el punto de corte a partir del cual se clasifica el HDL como «bajo» de < 35 mg/dl a < 40 mg/dl. Baja los puntos de corte de la clasificación de triglicéridos para prestar atención a elevaciones moderadas. Sugiere implementar: screening con colesterol total, HDL y triglicéridos (TG) y calcular LDL con la fórmula correspondiente. el uso de fitoesteroles y fibra soluble como agregados a la dieta para reducir el colesterol sérico la consideración de objetivo del tratamiento no sólo al colesterol LDL sino también a los TG cuando son 200 mg/dl.

3 Página 3 de 12 Sugerencias para el diagnóstico de las dislipemias El primer paso del diagnóstico es la realización del perfil lipídico; tras un ayuno de 9 a 12 hs. Se debe solicitar al laboratorio el dosaje de colesterol total, triglicéridos y HDL. En base a ellos se calcula con la conocida fórmula de Friedwald el valor de LDL: LDLc = colesterol total [HDL + triglicéridos] 5 (todos los valores se expresan en mg/dl) No tiene utilidad diagnóstica en Atención Primaria la medición de lípidos totales ni el lipidograma electroforético, las cuales corresponden a patologías específicas de muy baja prevalencia, que escapan al objetivo de esta Guía. Clasificación de los niveles de colesterol total, HDL y LDL LDL (Objetivo primario del tratamiento) < 100 mg/dl Óptimo mg/dl Cerca o por encima del óptimo mg/dl Borderline alto mg/dl Alto 190 mg/dl Muy alto Colesterol Total < 200 mg/dl Deseable mg/dl Borderline alto 240 mg/dl Alto HDL < 40 mg/dl Bajo 60 mg/dl Alto A continuación se identificarán en el paciente manifestaciones clínicas de aterosclerosis, que impliquen alto riesgo de EC ó de eventos vasculares equivalentes, incluyendo: Estenosis carotídea sintomática Vasculopatía periférica Aneurisma de aorta abdominal. Luego se determinará la presencia de otros factores de riesgo mayores, excluyendo por supuesto el LDL elevado. Factores de riesgo mayores que modifican la meta de LDL (1) Tabaquismo HDL < 40 mg/dl (2) Hipertensión arterial ( 140/90 mmhg ó en Edad (varones 45 años, mujeres 55 años) tratamiento antihipertensivo) Historia de EC precoz en familiares de primer grado (varones < 55 años, mujeres < 65 años) (1) El ATP III considera a la diabetes como un equivalente de enfermedad coronaria

4 Página 4 de 12 (2) Valores de HDL 60 mg/dl se cuentan como un factor de riesgo «negativo», su presencia resta un factor de la suma total Dejando de lado el valor de LDL, si existen 2 o más factores de riesgo en ausencia de EC o sus equivalentes, se debe evaluar el riesgo a 10 años mediante el score de Framingham (anexos 1 y 2). Hay 3 posibles niveles de riesgo: > 20% riesgo equivalente al de la enfermedad coronaria 10 20% < 10% Así se determinará la categoría de riesgo, con los siguientes lineamientos: Establecer el objetivo de LDL antes de iniciar el tratamiento Determinar la necesidad de implementar cambios en el estilo de vida Decidir el momento a partir del cual se considerará utilizar drogas. Metas de LDL y puntos de corte para iniciar cambios en el estilo de vida (CEV) o tratamiento farmacológico en distintas categorías de riesgo Categoría de Meta de LDL Iniciar CEV Iniciar drogas riesgo Enfermedad coronaria o equivalente (*) < 100 mg/dl 100 mg/dl 2 ó más factores de riesgo < 130 mg/dl 130 mg/dl 0 ó1 factores de riesgo 2 < 160 mg/dl 160 mg/dl 130 mg/dl (opcional entre mg/dl) 1 Riesgo a 10 años 10 20%: 130 mg/dl Riesgo a 10 años < 10%: 160 mg/dl 190 mg/dl (opcional entre mg/dl) (*) Se consideran equivalentes de EC a la diabetes, la enfermedad carotídea sintomática, la arteriopatía periférica y la presencia de aneurisma de aorta abdominal (1) Algunos autores recomiendan usar drogas en esta categoría si la meta de un nivel de LDL < 100 mg/dl no puede alcanzarse a través de dieta y ejercicio. Otros prefieren usar drogas que modifican fundamentalmente los triglicéridos o el HDL, como fibratos o ácido nicotínico. El juicio clínico también puede hacer conveniente retrasar el inicio de drogas en este subgrupo. (2) En la práctica, casi todos los pertenecientes a este grupo tienen un riesgo a 10 años < 10%, por eso no es necesario utilizar el score de Framingham con ellos. Cambios en el estilo de vida: la dieta Resulta una medida de tratamiento de importancia. La evidencia indica que tanto las grasas trans como las saturadas contribuyen a la génesis de la EC, mientras que por otro lado las grasas mono y poliinsaturadas resultan a tal fin protectoras. Se ha demostrado en distintas poblaciones que incluso sólo con dieta, se obtiene un descenso cercano al 7% en los niveles de colesterol total y LDL. Así, la recomendación indica que el número total de grasas saturadas no debe superar el 7% de las calorías totales diarias. Por su parte, el aporte de colesterol diario de los alimentos en el paciente bajo tratamiento no debería superar los 200 mg.

5 Página 5 de 12 Recordemos que la ingesta de 10 a 25 mg diarios de fibra soluble y de 2 gramos/día de fitoesteroles son útiles para permitir un descenso aún mayor del LDL. Cambios en el estilo de vida: el peso corporal y el ejercicio físico Siempre es necesaria la normalización del peso corporal en el paciente dislipémico, planteándose un objetivo de índice de masa corporal < 25 kg/m 2. Debe considerarse la realización de ejercicio aeróbico tanto para estabilizar el peso como para inducir el descenso de los niveles lipídicos. Deberá ajustarse un plan individualizado a la capacidad y preferencias de cada enfermo (se recomienda la lectura de la Guía de Apto Físico). Revisión del tratamiento farmacológico Se decidirá si se inicia el tratamiento farmacológico al mismo tiempo que los cambios en el estilo de vida en los pacientes con antecedentes de EC ó equivalentes. En el resto es adecuado esperar los resultados de 3 meses de dieta y ejercicio antes de reevaluar la prescripción de drogas. Existen en la actualidad 5 grupos esenciales de fármacos disponibles para el tratamiento: - estatinas (inhibidores de la HMGCoA reductasa) - fibratos - inhibidores de la absorción intestinal (ezetimibe) - resinas - el ácido nicotínico Las estatinas constituyen el grupo de drogas mejor estudiado tanto en laboratorio como en los grandes estudios poblaciones. Actúan fundamentalmente por inhibición de la biosíntesis de colesterol y permitiendo un up-regulation de receptores de LDL. Son numerosos los ensayos clínicos que avalan su uso como drogas de primera línea para el tratamiento de hipercolesterolemia total y LDL elevado, reduciendo este último entre un 20 y un 60% Sus representantes principales son la sinvastatina, la pravastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina. Estas dos últimas, además, son capaces de reducir también las cifras de triglicéridos hasta en un 33% Entre los efectos adversos más habituales se destacan la miopatía (reconocible clínicamente por mialgias o por aumento de CPK), la hepatotoxicidad, la cefalea y el insomnio. De todos modos, constituyen el grupo de drogas con menor número de reacciones adversas en relación a todos los demás hipolipemiantes, incluso en aquellas poblaciones donde selectivamente se aplican altas dosis de estos fármacos (pacientes coronarios o que han sufrido eventos vasculares cerebrales) No debe olvidarse que las estatinas son inhibidores de varias subenzimas del complejo citocromo p450 por lo cual aumentan los niveles plasmáticos de los antibióticos macrólidos, de la ciclosporina, de los anticoagulantes orales y de la levotiroxina. Por su parte, los antirretrovirales inhidores de proteasas incrementan a su vez los niveles séricos de estatinas. Existen aún controversias sobre la presunta interferencia entre las estatinas y la activación del clopidogrel, sin que ningún ensayo clínico haya demostrado fehacientemente este hecho aún.

6 Página 6 de 12 En cuanto a los fibratos, gran parte de su mecanismo se debe al estímulo de la lipoproteinlipasa periférica y el descenso de las VLDL. Por lo tanto, resultan de mayor eficacia en el tratamiento de la hipertrigliceridemia y permiten obtener un leve incremento del HDL; se consideran de segunda elección para la hipercolesterolemia. Las más utilizadas y estudiadas son el bezafibrato y el genfibrozil. Al igual que las estatinas, pueden provocar miopatía y hepatoxicidad, sin olvidar el desarrollo de litiasis biliar. La interacción con otros fármacos también es semejante a la de las estatinas; debe considerarse la posibilidad de hipoglucemia cuando es administrada en conjunto con sulfodrogas. Por otro lado, es bien conocida la franca potenciación de la toxicidad muscular al asociar fibratos con estatinas, por lo cual se recomienda evitar su uso conjunto en la práctica clínica. Las resinas de intercambio (colestiramina) tienen la particularidad de ser las únicas drogas hipolipemiantes que pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia. Característicamente producen constipación e interactúan a nivel farmacocinético con muchas otras drogas; por otro lado, su efecto hipolipemiante es pobre y relacionado claramente con la dosis, la cual a su vez se correlaciona con la frecuencia de efectos adversos. El ácido nicotínico se considera en la actualidad una droga de tercera línea, reservada para casos clínicos puntuales, como ser la hipoalfalipoproteinemia. Al igual que las resinas, su efecto hipolipemiante es dosis dependiente, pero el incremento de la dosis se vincula a efectos adversos severos, sobre todo la vasodilatación y el flushing, el cual puede prevenirse con el uso de aspirina. Finalmente, el rol del ezetimibe se encuentra aún en fase de conocimiento en grandes poblaciones. Reduce a dosis terapéuticas los niveles de LDL tanto solo como asociado a estatinas. Se recomienda en la actualidad su uso como «ahorrador» de estatinas, utilizado en combinación con estas drogas cuando no es posible alcanzar la dosis deseada de las mismas por efectos adversos limitantes. El síndrome metabólico El síndrome metabólico incluye 3 ó más de los siguientes factores: Factor de riesgo Punto de corte Obesidad abdominal (1) Varones Circunferencia de cintura (2) > 102 cm Mujeres Circunferencia de cintura > 88 cm Trigliceridemia 150 mg/dl HDL Varones < 40 mg/dl Mujeres < 50 mg/dl Presión arterial 130 / 85 mmhg Glucemia en ayunas 110 mg/dl (1) El sobrepeso y la obesidad están relacionados con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. Sin embargo, la presencia de obesidad abdominal tiene una relación más fuerte con los factores de riesgo metabólico que un IMC alto. Por lo tanto, la simple medición del perímetro abdominal (a la altura del ombligo con el paciente parado) es lo que se recomienda para identificar el componente corporal del síndrome metabólico. (2) Algunos hombres pueden tener múltiples factores de riesgo metabólico aunque su circunferencia de cintura esté sólo marginalmente aumentada (de 94 a 102 cm). Podrían tener una contribución genética más fuerte a la resistencia insulínica. Estos pacientes se benefician de cambios en el estilo de vida al igual que los que tienen una clara obesidad abdominal (circunferencia > 102 cm)

7 Página 7 de 12 Si bien esta entidad es considerada en forma detallada en la Guía de Práctica Clínica correspondiente, recordaremos que en su enfoque se incluirá: El tratamiento de las causas subyacentes (sobrepeso u obesidad y sedentarismo): o o Intensificar el descenso de peso Aumentar la actividad física El tratamiento de los factores de riesgo lipídicos y no-lipídicos si persisten después de la dieta y el ejercicio: o o o Tratamiento antihipertensivo Aspirina en los pacientes con EC para reducir el estado protrombótico Tratar la hipertrigliceridemia y/o el HDL bajo. La hipertrigliceridemia Clasificación de los niveles de triglicéridos según el ATP III: < 150 mg/dl Normal mg/dl Borderline alto mg/dl Alto 500 mg/dl Muy alto Pautas de tratamiento de la hipertrigliceridemia: No perder de vista que el objetivo primario del tratamiento es alcanzar la meta de LDL Intensificar el descenso de peso Aumentar actividad física Si los triglicéridos 200 mg/dl aún después de alcanzar la meta de LDL, definir un objetivo secundario para el colesterol no HDL (colesterol total HDL) 30 mg/dl por encima de la meta de LDL. Comparación de los objetivos para 3 categorías de riesgo Categoría de riesgo Meta de LDL Meta de No-HDL Enfermedad coronaria o equiva lentes (riesgo a 10 años > 20%) < 100 mg/dl < 130 mg/dl 2 ó más factores de riesgo < 130 mg/dl < 160 mg/dl (riesgo a 10 años 20%) 0 a 1 factores de riesgo < 160 mg/dl < 190 mg/dl Si los triglicéridos siguen entre 200 y 499 mg/dl luego de alcanzada la meta de LDL, considerar el agregado de medicación para alcanzar el objetivo de colesterol No-HDL: aumentar la dosis de la droga usada para LDL, o agregar fibratos o ácido nicotínico para VLDL.

8 Página 8 de 12 Si los triglicéridos son 500 mg/dl, primero bajar los TG para el riesgo de pancreatitis: dieta muy baja en grasas (15% del total de calorías como grasas) descenso de peso y actividad física fibratos o ácido nicotínico una vez que los triglicéridos estén por debajo de 500 mg/dl, evaluar cambios en la medicación buscando ahora alcanzar la meta de LDL. En el caso de los pacientes con HDL bajo (< 40 mg/dl), primero se alcanzará la meta de LDL y luego: se intensificará el descenso de peso y la actividad física si los triglicéridos siguen entre 200 y 499 mg/dl, se buscará el objetivo de colesterol no HDL. si los triglicéridos se normalizan a < 200 mg/dl, pero el HDL sigue < 40 mg/dl («HDL bajo aislado»), se ha de considerar el uso de ácido nicotínico o fibratos en pacientes de alto riesgo (EC o equivalentes) Las dislipemias secundarias En ciertos grupos de pacientes existen enfermedades «no lipídicas» cuya consecuencia es el desarrollo de dislipemia. Las más trascendentes son: - la diabetes tipo 2 o la resistencia insulínica se asocia con hipertrigliceridemia y descenso del HDL en forma directamente proporcional. - las enfermedades colestáticas del hígado o si bien todas pueden generarla, la colestasis de la cirrosis biliar primaria característicamente induce dislipemia - el síndrome nefrótico o independientemente de la etiología, produce dislipemia y lipiduria - la insuficiencia renal crónica o la hipertrigliceridemia ocurre hasta en el 30% de los renales crónicos - el hipotiroidismo o su asociación es tan marcada que se recomienda su búsqueda en pacientes con dislipemia refractaria al tratamiento - el tabaquismo o el hábito tabáquico incrementa la resistencia insulínica y provoca descenso del HDL plasmático, efectos que se ven incrementados con la ingesta alcohólica concomitante - la obesidad o el descenso de peso se asocia a reducción de todos los parámetros del perfil lipídico - ciertas drogas o se vinculan a cambios en el perfil lipídico las tiazidas, los β bloqueantes y sobre todo los inhibidores de proteasas para el tratamiento de la infección por VIH. Las benzodiazepinas se han asociado a descenso del HDL. en el paciente anciano

9 Página 9 de 12 La decisión acerca de tratar aumentos del colesterol sérico en los ancianos debe ser individualizada, en base tanto a la edad cronológica como al status funcional. Distintos estudios poblaciones de magnitud han incluido pacientes ancianos en esquemas de prevención secundaria de la EC. Estos enfermos deberían ser tratados del mismo modo que los más jóvenes de acuerdo a las normas del ATP III; existe información limitada para el caso del HDL bajo aislado, aunque en primera instancia se asume que también la conducta debe ser homologada. Por el contrario, existe pobre información sobre la reducción del colesterol como prevención primaria de la EC en el anciano. El envejecimiento fisiológico conlleva un incremento del colesterol total y del LDL, lo cual provoca que el 40% de la población mayor de 65 años cumpla criterios de tratamiento de acuerdo a lo propuesto por el ATP III, lo cual significa un alto costo sanitario. Pero, por otra parte, más de la mitad de los mayores de 65 años mueren por enfermedad vascular; además, de acuerdo con el Cardiovascular Health Study, existe un claro beneficio en la morbimortalidad de los ancianos tratados con prevención primaria, tanto merced al descenso del colesterol total como del LDL. Se destaca que, de hecho, existe un subutilización de los hipolipemiantes en el anciano aún en pacientes con indicación formal. Por otro lado, la mayoría de los pacientes ancianos se encuentran polimedicados por lo cual el número de interacciones potencialmente dañinas para el enfermo es amplio. Asimismo, los efectos severos graves son más frecuentes en los mayores de 65 años. La decisión final compete a un conocimiento acabado de la historia clínica del paciente y de la participación del mismo y del grupo familiar en la decisión. Principales referencias bibliográficas Ballantyne, CM, Grundy, SM, Oberman, A, et al. Hyperlipidemia: diagnostic and therapeutic perspectives. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2089 Wilson, PW, D'Agostino, RB, Levy, D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998; 97:1837. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002; 106:3143 Grundy, SM, Cleeman, JI, Rifkind, BM, Kuller, LH. Cholesterol lowering in the elderly population. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Arch Intern Med 1999; 159:1670 Terres, W, Becker, P, Rosenberg, A. Changes in cardiovascular risk profile during the cessation of smoking. Am J Med 1994; 97:242 Marchioli R; Marfisi RM; Carinci F; Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice. The case of cholesterol-lowering interventions in the secondary prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 1996 Jun 10;156(11): Fletcher B, Berra K, Ades P, Braun LT, Burke LE, Durstine JL, Fair JM, Fletcher GF, Goff D, Hayman LL, Hiatt WR, Miller NH, Krauss R, Kris-Etherton P, Stone N, Wilterdink J, Winston M. Managing abnormal blood lipids: a collaborative approach. Circulation 2005 Nov 15;112(20):

10 Página 10 de 12 Larsen ML; Illingworth DR. Drug treatment of dyslipoproteinemia.. Med Clin North Am 1994 Jan;78(1): ANEXO 1: SCORE DE FRAMINGHAM EN VARONES PRIMER ASPECTO: PUNTOS POR GRUPO DE EDAD SEGUNDO ASPECTO: COLESTEROL TOTAL (mg/dl) < > TERCER ASPECTO: TABAQUISMO No fumador Fumador CUARTO ASPECTO: HDL (mg/dl) Mayor a Menor a 40 2 QUINTO ASPECTO: TA SISTÓLICA (mm Hg) No tratada Tratada Menor a a a a Mayor de

11 Página 11 de 12 PUNTAJE TOTAL Y RIESGO (%) A 10 AÑOS PUNTAJE RIESGO PUNTAJE RIESGO PUNTAJE RIESGO < 0 < ó mayor ANEXO 2: SCORE DE FRAMINGHAM EN MUJERES PRIMER ASPECTO: PUNTOS POR GRUPO ETARIO SEGUNDO ASPECTO: COLESTEROL TOTAL (mg/dl) < > TERCER ASPECTO: TABAQUISMO No fumador Fumador CUARTO ASPECTO: HDL (mg/dl) Mayor a Menor a 40 2 QUINTO ASPECTO: TA SISTÓLICA (mm Hg) No tratada Tratada Menor a a a a Mayor de PUNTAJE TOTAL Y RIESGO (%) A 10 AÑOS PUNTAJE RIESGO PUNTAJE RIESGO PUNTAJE RIESGO < 9 <

12 Página 12 de ó más 30 ó mayor