ACTUALIZACIÓN DE FÁRMACOS EN PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR

Transcripción

1 7 terapéutica antitrombótica Introducción Raúl de Blas García La enfermedad tromboembólica, que puede afectar tanto al sistema vascular venoso como al arterial, representa una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos, el diagnóstico, la profilaxis y el tratamiento de la trombosis arterial y venosa, estas enfermedades continúan siendo un problema médico importante, especialmente en los países desarrollados. 142 Numerosos factores, hereditarios y adquiridos, pueden predisponer al desarrollo de fenómenos trombóticos. Entre los factores adquiridos existen situaciones fisiológicas como la edad avanzada, el embarazo o la obesidad; acontecimientos precipitantes como la cirugía, los traumatismos o la inmovilización prolongada; y condiciones patológicas como la historia previa de fenómenos trombóticos, neoplasias, arritmias cardiacas, síndrome antifosfolípido, síndrome nefrótico, síndromes de hiperviscosidad, etc. Los trastornos de la hemostasia que predisponen al desarrollo de trombosis incluyen el déficit de antitrombina III, déficit de proteína C o proteína S, resistencia a la proteína C activada (factor V Leyden) y disfibrinogenemias. La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos: Por inhibición de la función plaquetaria (medicación antiplaquetaria o antiagregante). Por inhibición del proceso de la coagulación plasmática (heparina y cumarínicos). Por aceleración de la lisis del trombo ya formado (medicación trombolítica).

2 Medicación antiplaquetaria o antiagregante Las plaquetas son células sanguíneas anucleadas con una vida de aproximadamente diez días, que se forman por la fragmentación del citoplasma del megacariocito. Las plaquetas son elementos fundamentales para el mantenimiento del medio interno. Cuando entran en contacto con una superficie extraña o una pared vascular dañada, se adhieren a la misma y entre sí. Así, el control de la hemorragia por parte de las plaquetas se produce por adhesión mutua para bloquear las soluciones de continuidad de los vasos, mediante la secreción de sustancias químicas, como las prostaglandina, que provocan vasoconstricción y mediante la iniciación de la formación del coágulo. Aunque la adhesión y la activación plaquetaria deben considerarse como la respuesta fisiológica a la fisura o rotura súbita de una placa aterosclerótica, la progresión incontrolada de este proceso mediante una serie de respuestas de amplificación puede conducir a la formación de trombos en la luz de la arteria, oclusión vascular, isquemia transitoria e infarto si este proceso se produce en una arteria coronaria. 143 Las plaquetas pueden segregar en situaciones normales sustancias como citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. Las plaquetas activadas pueden sintetizar prostanoides (como el tromboxano A 2 ) a partir del ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la membrana, mediante una activación rápida de fosfolipasas, ciclooxigenasa 1 y tromboxanosintetasa. Así, las plaquetas tienen también un papel importante en la respuesta inflamatoria. Los medicamentos disponibles actualmente interfieren en algunos de los pasos implicados en el proceso de activación, incluidas la adhesión, la liberación y la agregación y tienen un impacto cuantificable en el riesgo de trombosis arterial.

3 Fármacos que inducen modificación permanente de la función plaquetaria Ácido acetilsalicílico (AAS) El efecto antiagregante plaquetario de la Aspirina se produce debido a la inactivación irreversible de una enzima clave en el metabolismo plaquetario del ácido araquidónico. Esta enzima, la PGHsintetasa, es responsable de la formación del TXA 2. En las plaquetas, el TXA 2 proporciona un mecanismo para amplificarla señal de activación debido a que se sintetiza y se libera en respuesta a varios agonistas plaquetarios y a su vez induce una agregación irreversible (Ver Cuadro 1). Ácido araquidónico Aspirina Ciclooxigenasa 144 PGG 2 PHG 2 PGD 2 PGE 2 (DINOPROSTONA) PGF 2 (DINOPROST) PGI 2 (PROSTACICLINA) TXA 2 (TROMBOXANO) Cuadro 1. Metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa La PGHsintetasa plaquetaria posee dos actividades: Actividad ciclooxigenasa involucrada en la formación de PGG 2. Actividad hidroperoxidasa que da lugar a la formación de PGH 2. La Aspirina hace que la actividad ciclooxigenasa se pierda de forma permanente, mientras que la actividad hidroperoxidasa no se afecta (existe una forma inducible de la PGHsintetasa llamada PGHsintetasa 2 o Ciclooxigenasa 2 que es inhibida por la Aspirina, pero

4 a dosis mucho más altas de las utilizadas para su efecto antiagregante plaquetario. La prevención del infarto de miocardio y de los accidentes cerebrovasculares isquémicos por parte de la Aspirina se debe fundamentalmente a la inactivación permanente de la COX 1 plaquetaria. Este efecto antitrombótico presenta ciertas peculiaridades: El efecto antitrombótico de la aspirina se satura a dosis que se encuentran en el rango de 75 a 100 mg. El efecto antitrombótico de la aspirina se puede observar tanto al administrar la dosis cada 24 h como al administrarla cada 48 h, lo que indica que esta inactivación de la COX 1 es permanente. La inactivación permanente de la COX 1 se traduce en la supresión del TXA 2. Esta característica de la Aspirina para inhibir la COX 1 se adapta perfectamente a su papel como fármaco antiplaquetario, ya que reduce de forma significativa el grado y duración de los efectos extraplaquetarios del fármaco, incluidos los derivados de la inhibición de PGI 2. La repetición de dosis de Aspirina hace que ésta tenga efectos acumulativos sobre la enzima COX 1, lo que explica la eficacia clínica de dosis tan bajas como 20 a 50 mg diarios. 145 La inactivación de la COX 1 por parte de la Aspirina previene la trombosis, pero puede provocar sangrado como efecto indeseado. Este sangrado asociado al consumo de Aspirina puede ser explicado a través de dos mecanismos diferentes: Inhibición de la función plaquetaria mediada por el TXA 2. Esta inhibición es la causa del aumento de dos veces el riesgo de sangrado del tracto gastrointestinal superior asociados a dosis diarias de aspirina en el rango de 75 a 100 mg. Deterioro de la citoprotección mediada por la PGE 2 en la mucosa

5 gastrointestinal. Este deterioro amplifica el riesgo de hemorragia y perforación al causar nuevas lesiones en la mucosa o agravar las existentes, y está asociada a un aumento del riesgo relativo de cuatro a seis veces a la dosis más alta de Aspirina o a las dosis analgésicas o antiinflamatorias. Para poder establecer el efecto neto de la Aspirina, se requiere una estimación del riesgo absoluto de cada paciente para las complicaciones trombóticas o hemorrágicas. A medida que aumenta el riesgo de sufrir un episodio vascular mayor, también aumenta el beneficio absoluto de la profilaxis antiplaquetaria con Aspirina y, por encima de cierto umbral, los beneficios sobrepasan claramente el riesgo de hemorragia. Los beneficios de la terapia sobrepasan significativamente los riesgos de complicaciones hemorrágicas en las situaciones clínicas en las que existe un riesgo moderado o alto de episodios vasculares oclusivos (angina estable crónica, infarto de miocardio previo y angina inestable). 146 Debido a su toxicidad gastrointestinal se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja eficaz en cada contexto clínico, lo que se traduce en mg para la prevención a largo plazo de episodios vasculares graves en pacientes de alto riesgo (angina estable crónica, enfermedad arterial periférica, fibrilación auricular, infarto de miocardio previo y angina inestable) y en 160 mg en situaciones clínicas en las que se requiere un efecto antitrombótico inmediato (síndrome coronario agudo y accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos). No se recomienda el uso de inhibidores de la bomba de protones (p. ej.: omeprazol) o de agentes citoprotectores en pacientes que tomen dosis de aspirina de mg debido a la ausencia de estudios en los que se demuestre la eficacia de estas estrategias en la prevención de sangrados o lesiones en la mucosa gastrointestinal. Contraindicaciones Alergia a salicilatos.

6 Historial de reacciones broncoespásticas (sobre todo en asmáticos), rinitis o urticaria consecutiva a la administración de antiinflamatorios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Existe sensibilización cruzada entre los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Úlcera gastroduodenal o hemorragia gastrointestinal reciente. Alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia. Precauciones Asma crónica: existe un riesgo mayor de reacción de hipersensibilidad broncoespástica. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: a dosis mayores de 1 g diario puede producir anemia hemolítica en raras ocasiones. Insuficiencia hepática: dado que es metabolizado mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo. Además, en insuficiencia hepática, la inhibición de la agregación plaquetaria producida por el ácido acetilsalicílico (AAS) puede aumentar el riesgo de hemorragia. Cirugía, incluyendo extracción dental: puede ser necesaria una interrupción temporal del tratamiento antes de la intervención para reducir el riesgo de hemorragia. La actividad antiplaquetaria persiste entre 4 y 8 días después de la supresión del fármaco. 147 Interacciones farmacológicas El ácido acetilsalicílico potencia el efecto de acenocumarol, warfarina y heparina. El efecto del AAS resulta inhibido por antiácidos y prednisona. Se potencia el efecto y la toxicidad del ácido acetilsalicílico por cimetidina, ranitidina y posiblemente dipiridamol. Efectos adversos Excepcionales (<1%): náuseas, dispepsia, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis,

7 etc.), urticaria, erupciones exantemáticas, angioedema, rinitis, espasmo bronquial paroxístico y disnea graves. Uso en el embarazo Categoría C de la FDA. No hay estudios suficientes para determinar de forma precisa la seguridad del uso de AAS a dosis bajas durante el embarazo. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Ticlopidina Es un derivado de la tienoperidina con propiedades antiplaquetarias. Actúa inhibiendo selectivamente la agregación plaquetaria inducida por la ADP. No tiene efectos sobre el metabolismo del ácido araquidónico. 148 Actualmente está indicada en los siguientes casos: Prevención secundaria de accidente cerebrovascular trombótico. Episodios trombóticos en pacientes con claudicación intermitente por arterioesclerosis obliterante. Trastornos plaquetarios inducidos por circulación extracorpórea o hemodiálisis crónica. Episodios de trombosis arterial en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía diabética progresiva. Oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios; cirugía de derivación aorto-coronaria y en colocación de stent. Su principal efecto adverso es la toxicidad de la médula ósea; el 2,4% de los pacientes que toman ticlopidina presentan neutropenia, de las que el 0,8% son severas. Asimismo, se puede producir trombopenia y anemia aplásica severa. Esto obliga a realizar frecuentes controles analíticos durante el tratamiento. Por esta misma razón el fármaco está contraindicado si el paciente tiene antecedentes de leucopenia, agranulocitosis o trombopenia. La existencia de la ticlopidina como fármaco genérico en muchos países europeos hace que su precio sea menor al del copidogrel. Este

8 hecho está siendo subrayado en el contexto de una política de contención de costes. Clopidogrel Es, al igual que la ticlopidina, un derivado de la tienoperidina con actividad antiagregante plaquetaria. No existen estudios comparativos directos de clopidogrel frente a ticlopidina en cuanto a su perfil de seguridad, pero las comparaciones indirectas sugieren una menor riesgo de agranulocitosis de clopidogrel (0,02% frente a 0,8% de la ticlopidina). Actualmente el clopidogrel está indicado, a dosis de 75 mg, en la prevención de episodios trombóticos arteriales en pacientes que tengan alguna contraindicación para tomar Aspirina a bajas dosis y que padezcan enfermedad arterioesclerótica sintomática definida por: Antecedentes de infarto cerebral isquémico (de siete días a seis meses después del mismo). IAM: de pocos días a 35 días después del mismo. Arteriopatía periférica sintomática de extremidades inferiores. 149 Los resultados del estudio CURE han llevado a la aprobación de una nueva indicación del clopidogrel en pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST con una dosis inicial de 300 mg seguida de una diaria de 75 mg. El copidogrel parece ser algo más eficaz que la Aspirina, aunque la magnitud de sus beneficios adicionales es incierta desde el punto de vista estadístico, por lo que las autoridades reguladoras no han garantizado su superioridad. Dipiridamol Es un derivado pirimidopirimidínico ampliamente utilizado en clínica como vasodilatador. Sus efectos sobre las plaquetas dependen de su

9 capacidad para incrementar los valores intraplaquetarios de AMPc mediante dos mecanismos distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimulación de la adenilciclasa inducida por la PGI 2. Además, al inhibir la recaptación de adenosina por los hematíes y las células del endotelio vascular, eleva los valores plasmáticos de adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad de la adenilciclasa plaquetaria. Actualmente el dipiridamol se encuentra en desuso como monoterapia y su manejo se realiza en combinación con anticoagulantes orales (para la prevención del tromboembolismo en prótesis valvulares cardiacas) o con Aspirina (tratamiento de las reestenosis de angioplastia y bypass aorto coronario). 150 Los estudios en los que se ha utilizado dipiridamol en combinación con Aspirina para la prevención de episodios vasculares graves en pacientes con cardiopatía isquémica no han demostrado que ésta sea una opción aceptable debido a su falta de eficacia. Fármacos que inducen la modificación no permanente de la función plaquetaria En la actualidad los únicos inhibidores reversibles de la agregación plaquetaria que han demostrado ser eficaces y por tanto se utilizan en clínica son los antagonistas del receptor IIb/IIIa por vía intravenosa. El resto de los fármacos que se mencionan a continuación se han evaluado únicamente en el contexto de ensayos clínicos y no han alcanzado niveles de eficacia suficientes para ser aprobados en las indicaciones propuestas. En cualquier caso, el conocimiento de la existencia de estos fármacos, la comprensión de su mecanismo de acción y de los motivos de su falta de eficacia son necesarios siquiera como ejercicio para conocer las vías que sigue la investigación clínica. El investigador se centra primero en el conocimiento de los mecanismos moleculares que explican un proceso fisiológico. En este primer paso se describen las moléculas efectoras, los receptores de estas moléculas, los segundos mensajeros intracelulares, la res-

10 puesta celular a corto plazo, la activación de genes, la síntesis proteica y la respuesta celular a largo plazo si la hubiera. El segundo paso se centra en encontrar la molécula adecuada para bloquear o activar uno de los pasos anteriores y el tercero y último, es la comprobación de los supuestos efectos de la molécula encontrada, primero en animales y después en humanos a través de ensayos clínicos. Lo más probables es que, como en este grupo de fármacos que nos ocupa, el desarrollo del fármaco acabe en una vía muerta en cualquiera de los pasos intermedios, bien sea por falta de eficacia o por falta de seguridad (efectos adversos). El análisis de las causas por las que un fármaco no ha llegado a comercializarse ayuda a tener un conocimiento más fino de los mecanismos moleculares en los que interviene y por tanto a diseñar nuevas moléculas que suplan las carencias que ha presentado el fármaco original. Los inhibidores reversibles de la agregación plaquetaria actúan sobre cuatro posibles dianas terapéuticas: Inhibición reversible la COX 1 : existen muchos fármacos antitiinflamatorios no esteroideos (AINEs) no selectivos que pueden inhibir la función plaquetaria dependiente del TXA 2 mediante una inhibición competitiva y reversible de la COX 1. Estos fármacos inhiben la actividad de la COX 1 plaquetaria en sólo un 70-90%, lo que en la práctica puede ser insuficiente para bloquear eficazmente la acción plaquetaria in vivo. Los únicos inhibidores reversibles de la COX 1 que han sido analizados por medio de ensayos clínicos son la sulfinpirazona, el flurbiprofeno, indobufeno y el triflusal. En ninguno de estos casos se ha demostrado ni equivalencia ni superioridad con Aspirina, por lo que su uso no está recomendado. Antagonista del receptor plaquetario glucoproteico IIb/IIIa: este grupo de fármacos se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea. Su uso es por vía intravenosa y constituye una estrategia adecuada para reducir el riesgo de complicaciones trombóticas asociadas al procedimiento. Los fármacos más representativos de este grupo son abciximab, eptifibatida y tirofiban. 151

11 La eficacia de los fármacos intravenosos que bloquean este receptor ha hecho que se busquen fármacos orales con este mecanismo de acción para poder extender este beneficio al manejo a largo plazo de los pacientes con síndrome coronario agudo. Los fármacos orales que se han probado hasta ahora (xemilofiban, orpofiban, sibrafiban y lotrafiban) no han demostrado ser más eficaces que Aspirina. Además al combinarse con ésta no son superiores al placebo y pueden, de hecho, incrementar la mortalidad. Antagonista del receptor TP (receptor de la prostaglandina H 2 y tromboxano A 2 ): el receptor TP es un receptor acoplado a una proteína G, que tras ser estimulado produce la activación de la fosfolipasa C y un incremento de segundos mensajeros intracelulares (inositol trifosfato, calcio y diacilglicerol) (Ver Cuadro 2). 152 Cuadro 2. Antagonista del receptor TP Una molécula capaz de bloquear este receptor podría ser eficaz por tanto a la hora de inhibir la activación plaquetaria (Ver Cuadro 3).

12 153 Cuadro 3. Inhibición de la activación plaquetaria Se han desarrollado antagonistas de este receptor (GR y BMS ), pero por el momento no han dado los resultados esperados debido posiblemente a unas expectativas demasiado ambiciosas y a un diseño de los ensayos con diversas limitaciones según los expertos. El antagonista del receptor TP S acaba de completar el desarrollo clínico de fase II con buenos resultados. Antagonista del receptor de ADP P2Y12: una nueva clase de antagonistas directos del P2Y12 (como el AR-C69931MX) está actualmente en fase de desarrollo. Los resultados preliminares apuntan a una mayor eficacia en el bloqueo de este receptor que el clopidogrel.

13 Medicación para la inhibición del proceso de la coagulación plasmática Heparina Las heparinas son mezclas de polisacáridos sulfatados de diferentes pesos moleculares que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo. Su acción anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT-III), una enzima que inhibe los factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir de la fragmentación de la heparina estándar o no fraccionada (HNF) por métodos de despolimerización enzimática o química, obteniéndose mezclas de polisacáridos de menor longitud y peso molecular. 154 Mecanismo de acción El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a través de una proteína plasmática, la AT-III, un inhibidor natural de gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulación y la fibrinólisis. Presenta gran afinidad por la trombina y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa). La heparina forma un complejo reversible con la AT-III, lo que aumenta la velocidad de neutralización de la trombina y del factor Xa por aquella proteína. La velocidad de inactivación de la trombina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, veces más rápida que la inhibición de la trombina por la ATIII sola. La vida media de la heparina es de aproximadamente 90 min, con una importante variación individual. Se elimina por un mecanismo saturable en las células endoteliales y por otro no saturable por excreción renal. Heparinas de bajo peso molecular Son heparinas de 3-7 kd de peso molecular, obtenidas a partir de heparina estándar mediante distintas despolimerizaciones químicas o enzimáticas.

14 El pequeño tamaño y carga aniónica de las HBPM hace que su unión a las proteínas plasmáticas endógenas, a las células endoteliales y a los macrófagos sea menor que en el caso de la heparina estándar y que, por tanto, su biodisponibilidad plasmática sea mayor y más homogénea. Esto hace que, aun por vía subcutánea y en bajas dosis, las concentraciones plasmáticas de actividad anti-xa sean casi del 100% y la respuesta anticoagulante esté relacionada con la dosis administrada. Asimismo, por su reducida unión a los macrófagos y a las células endoteliales, su aclaramiento plasmático es predominantemente renal y, por el menor tamaño de sus cadenas, más lento que el de la HNF, lo que da lugar a una vida media plasmática de dos a cuatro veces mayor que la de ésta y que en la bemiparina, de muy bajo peso molecular, es superior a 5 h y 32 min. No obstante, como las diferentes HBPM tienen distintas distribuciones en el tamaño de sus cadenas, con mayor o menor proporción de cadenas largas con actividad anti-iia y actividad anti-xa y cadenas cortas sólo con actividad anti-xa, su aclaramiento será diferente y también lo serán su vida media y el tiempo en que se alcanza el máximo de actividad anti-xa, lo que hay que tener en cuenta a la hora de emplearlas. 155 Otras propiedades derivadas del menor tamaño de las cadenas de las HBPM son la menor incidencia de osteoporosis en tratamientos prolongados y de trombopenias inducidas por anticuerpos frente al complejo heparina-factor plaquetario. No obstante, en este último caso no hay que olvidar la existencia de respuesta inmunológica cruzada entre las distintas heparinas por lo que, en caso de trombocitopenia inducida por alguna de ellas, no se debe cambiar a otra sino a otro tipo de anticoagulante. La eficacia y tasa de complicaciones hemorrágicas de ambos tipos de heparinas es similar. Sin embargo, la disminución del peso molecular tiene consecuencias directas sobre la actividad biológica y la farmacocinética de las HBPM respecto a las HNF: inhiben fundamentalmente el fac-

15 tor X, su unión a las proteínas plasmáticas es más débil, tienen una vida media plasmática más larga y con menos variaciones individuales y una mayor biodisponibilidad (Ver Tabla 1). Estas características determinan las principales ventajas clínicas de las HBPM: pueden administrarse por vía subcutánea una o dos veces al día y su efecto terapéutico es más predecible, lo que permite ajustar la dosis sin necesidad de realizar controles de coagulación. Los distintos tipos de producción de heparinas de bajo peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos antitrombóticos, de modo que dichos productos deben considerarse diferentes, tanto en su aspecto biológico como en su dosificación. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extrapolables de un producto a otro. Tabla 1. Diferencias entre heparinas no fraccionadas y heparinas de bajo peso molecular 156 Peso molecular Nº de monosacáridos Relación de actividad Xa/IIa Biodisponibilidad vía SC Forma usual de dosificar HEPARINA NO FRACCIONADA (media ) : % Ajustando según tiempo parcial de tromboplastina activada HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR :1-2: % Dosis fijas Heparinización terapéutica Se realiza con heparina no fraccionada por vía intravenosa. El modo seguro de conseguir una actividad óptima constante de heparina es la administración intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h. Se ha establecido una dosis estándar de 600 U/kg durante 24 h o 100 U/kg cada 4 h y aproximadamente dos tercios de ésta en la administración continua.

16 La prolongación de la coagulación sanguínea que se considera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde aproximadamente a dos veces los valores normales en cualquiera de las siguientes pruebas: tiempo de coagulación en tubo, TTP y tiempo de recalcificación de trombina, siendo la más utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administración intermitente, no es imprescindible el control biológico. La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados, introduciendo la heparina en el tejido graso subcutáneo, a fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de heparinato cálcico ( U/mL). La dosis suele ser aproximadamente de U/kg en 24 h, repartida en una inyección cada 12 h. Aunque esta pauta es útil para mantener la hipocoagulabilidad durante periodos prolongados, no ha de usarse en el periodo inicial del tratamiento de la enfermedad tromboembólica, ya que no existe la seguridad de lograr un efecto anticoagulante rápido y óptimo de modo constante. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con una dosis de U por vía intravenosa. En la actualidad la heparina no fraccionada ha sido desplazada por las heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la administración de una o dos dosis diarias por vía subcutánea. La enoxaparina se emplea también para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, administrada conjuntamente con Aspirina. 157 Heparinización profiláctica Con esta finalidad pueden usarse ambos tipos de heparina por vía subcutánea, aunque a día de hoy se usa de forma mayoritaria la heparina de bajo peso molecular. Se aplica con el fin de evitar la aparición de trombosis venosa en pacientes quirúrgicos o inmovilizados durante periodos prolongados. Consiste en la administración de pequeñas cantidades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorragias.

17 En el caso de las HBPM, la dosis y pauta de administración estará en relación con la ratio de actividad anti-xa/anti-iia, con la vida media de cada una de ellas (que oscila entre 2 y 4 h) y con el pico de actividad máxima anti-xa, que se alcanza a las 3-4 h de la inyección por vía subcutánea, persistiendo todavía a las 12 h el 50% de esta actividad. En el caso de la profilaxis quirúrgica habrá que establecer un equilibrio entre la acción antitrombótica y el riesgo hemorrágico. Todas las casas comerciales tienen presentaciones y pautas para profilaxis de bajo, moderado y alto riesgo tromboembólico, con el fin de alcanzar un pico máximo de actividad anti-xa de 0,1 a 0,2 U/ml, que ha demostrado ser eficaz y segura en distintos estudios clínicos. 158 En Europa, donde se ha generalizado más el empleo de las HBPM, en las situaciones de riesgo moderado se administra la dosis preoperatoria de bajo riesgo recomendada por cada casa comercial 2 ó 3 h antes de la intervención para prevenir la formación de trombos venosos durante ésta. Cuando la intervención es de alto riesgo tromboembólico, se emplean asimismo las dosis anti-xa recomendadas por cada fabricante; la dosis preoperatoria se debe administrar entre 10 y 12 h antes de la intervención para evitar el riesgo de hemorragia. En el caso de la bemiparina, por la homogeneidad de su estructura y la cinética de su acción biológica, está indicada su administración 2 h antes de la intervención en estas situaciones de riesgo tromboembólico alto. Si no existen contraindicaciones clínicas, la dosis postoperatoria se administrará entre 12 y 24 h después de finalizada la intervención, con las dosis ajustadas a cada tipo de riesgo, continuándose cada 24 h, hasta la movilización activa del paciente (siete días como término medio). Efectos secundarios Heparina no fraccionada: el principal efecto secundario del tratamiento con heparina no fraccionada es la hemorragia, que se produce

18 en el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia renal, la administración de otros fármacos que inhiben la hemostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente las neoplasias. Los componentes de alto peso molecular de las preparaciones comerciales de heparina, en particular en las de origen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis graves. También puede ocurrir trombocitopenia por mecanismo inmunológico. Otros efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad, shock o necrosis cutáneas en la zona de administración. En casos excepcionales la administración prolongada de heparina produce alopecia. El tratamiento continuado durante más de seis meses (con dosis superiores a U/día) puede provocar osteoporosis, que remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es frecuente la elevación de ASAT y, sobre todo, de ALAT que remite al suspender la medicación, sin que persista lesión hepática alguna. La heparina también puede ocasionar hipoaldosteronismo. Heparina de bajo peso molecular: el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben HBPM es mucho menor que en los tratados con heparina no fraccionada. La hemorragia puede ocurrir, virtualmente en cualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgo asociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia. 159 Tras la inyección subcutánea puede aparecer irritación local moderada, dolor y hematoma. En algunos casos, pueden observarse nódulos duros en el lugar de la inyección. Estos nódulos son el resultado de una reacción inflamatoria, se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento. Con las HBPM, al igual que con la heparina no fraccionada, se pueden producir casos de necrosis cutánea en el punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmente por la aparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y dolo-

19 rosas. En este caso, es necesario suspender inmediatamente el tratamiento. Las diferentes zonas de inyección de heparina se pueden ver en la Imagen 1. DAE 160 Imagen 1. Zonas de inyección subcutánea de heparina Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos, a veces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del tratamiento con HBPM. Además, el riesgo de trombocitopenia

20 inducida por la heparina puede persistir varios años tras la exposición previa a compuestos de heparina. La caída de cabello y la cefalea son efectos adversos excepcionales durante el tratamiento con HBPM. Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir, en caso de tratamiento prolongado. Se puede ver un resumen de las heparinas en la Tabla 2. Tabla 2. Cuadro resumen de las heparinas Indicaciones INDICACIONES DE LAS HBPM Hibor (bemiparina) Clexane (enoxaparina) Fraxiparina (nadroparina) Fragmin (dalteparina) Prevención de la ETEV en cirugía de riesgo moderado Pauta preoperatoria (2 o 4 h antes) Pauta postoperatoria (6 h después) UI (2 h antes) 20 mg 2 h antes UI (6 h después) Menos de 70 kg UI 12 h antes UI de 2 a 4 h antes Más de 70 kg UI 12 h antes Hasta el tercer día postcirugía la pauta es la misma que durante la precirugía. A partir del cuarto día la pauta es UI para menos de 70 kg y UI para más de 70 kg, ambas cada 12 h 161 Prevención de la ETEV en cirugía de alto riesgo Pauta preoperatoria (2, 4 o 12 h antes) UI (2 h antes) 40 mg 12 h antes Menos de 70 kg UI 12 h antes UI de 2 a 4 h antes más UI a las 12 h y seguir con UI cada 24 h Más de 70 kg UI 12 h antes

21 Tabla 2. Cuadro resumen de las heparinas (continuación) INDICACIONES DE LAS HBPM Indicaciones Hibor (bemiparina) Clexane (enoxaparina) Fraxiparina (nadroparina) Fragmin (dalteparina) Prevención de la ETEV en cirugía de alto riesgo Pauta postoperatoria (6 h después) UI (6 h después) 30 mg h después seguido de 30 mg/12 h Hasta el tercer día postcirugía la pauta es la misma que duranta la precirugía. A partir del cuarto día la pauta es UI para menos de 70 kg y UI para más de 70 kg, ambas cada 12 h 162 Prevención secundaria de la recurrencia de TEV en pacientes con TVP y factores de riesgo transitorios UI/día Prevención de la ETEV en pacientes no quirúrgicos a UI 20 a 40 mg Riesgo moderado: UI/24 h a UI Riesgo alto: menos de 70 kg UI/24 h Más de 70 kg UI/24 h Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea Sesión de menos de 4 h Menos de 60 kg : Más de 60 kg: Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q 0,6 a 1 mg/kg UI UI 1 mg/kg/12 h Menos 50 kg: UI kg: UI Más de 70 kg 0,1 ml/10 kg/12 h Sesión de menos de 4 h: UI Sesión de más de 4 h: UI/kg UI 120 UI/kg/ 12 h

22 Tabla 2. Cuadro resumen de las heparinas (continuación) INDICACIONES DE LAS HBPM Indicaciones Hibor (bemiparina) Clexane (enoxaparina) Fraxiparina (nadroparina) Fragmin (dalteparina) Prevención de la ETEV en cirugía de alto riesgo Tratamiento de la TVP con o sin embolia pulmonar 115 UI/kg/ 24 h 1 mg/kg/12 h o 1,5 mg/kg/ 24 h Menos 50 kg: UI/12 h 200 UI/kg/24 h o 100 UI /kg/12 h kg: UI/12 h kg: UI/12 h kg: UI/12 h Más de 80 kg: UI/12 h Antídoto Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece inmediatamente después de la inyección intravenosa. La dosis es aproximadamente igual a la última de heparina no fraccionada administrada. 163 La dosis de protamina será idéntica a la dosis de HBPM inyectada: 1 mg o 100 unidades antiheparina de protamina para neutralizar la actividad anti-iia generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina. En estas condiciones, e incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-xa nunca es totalmente neutralizada (máximo 60%) lo que permite la persistencia de una actividad antitrombótica. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante (interfiere en los factores de coagulación), por lo que debe procurarse no administrarlo en cantidad excesiva. La neutralización de las HBPM es más efectiva con ATP y ADP en bajas concentraciones (10-5 M), bloqueando su capacidad de inhibir competitivamente la hidrólisis del ATP en los receptores de la miosina en la pared vas-

23 cular y produciendo vasoconstricción. Algunos trabajos indican la mayor eficacia de esta medida sobre la protamina en la disminución de manifestaciones hemorrágicas en intervenciones de by-pass cardiopulmonar. Hirudina La hirudina procedente de las sanguijuelas y en la actualidad obtenida por tecnología recombinante, inhibe directamente la acción de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar el factor Xa. Parece una alternativa eficaz a heparina cuando se han producido trombopenias inmunoalérgicas. La evidencia es limitada. Cumarínicos 164 El descubrimiento de estos fármacos se produjo en 1922, tras observarse la relación entre la ingesta de trébol dulce y el desarrollo en el ganado una diátesis hemorrágica severa. A partir de la observación de que la dieta rica en alfalfa corregía el cuadro, se aísla a partir de ella, la a fitoquinona o vitamina K. Años después, en 1941, Link consigue aislar el Dicumarol a partir de las hojas de trébol dulce. Esta molécula sería la pionera en el tratamiento anticoagulante. En 1953, comienza a emplearse en humanos un derivado del dicumarol, la warfarina, que hasta ese momento se había usado como raticida. La warfarina continúa siendo el anticoagulante oral más utilizado en los países anglosajones. El riesgo de hemorragias en los pacientes tratados con cumarínicos hace que se diseñen técnicas para monitorizar sus efectos y ajustar las dosis, siendo Quick el primero en poner a punto una técnica llamada en su honor Test de Quick o Tiempo de protrombina, que permite monitorizar este tipo de efectos. Los cumarínicos son, por tanto, derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los que también se denomina antivitaminas K o anticoagulantes orales. Mecanismo de acción Actúan impidiendo que la vitamina K intervenga en el hígado en la

24 gammacarboxilación de los residuos terminales de ácido glutámico de la protrombina, de los factores VII, IX y X y de las proteínas C y S. Los cumarínicos bloquean la acción de una reductasa que transforma la vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroquinona (activa) en los microsomas del hígado. El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagulante de estos fármacos es de h, dependiendo de los distintos cumarínicos. Por lo tanto, no son útiles cuando se requiere un efecto anticoagulante inmediato. Dado que son anticoagulantes que producen un síndrome de hipocoagulabilidad por déficit de factores, la transfusión de plasma fresco ejerce una acción sustitutiva inmediata y neutraliza el efecto anticoagulante, lo que no ocurre con la heparina. Los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la leche, por lo que están contraindicados en el puerperio si se efectúa lactancia materna. Debido a que puede ocasionar una embriopatía con malformaciones óseas y calcificación irregular, también están contraindicados en el embarazo. 165 Interacciones medicamentosas Determinados fármacos pueden interaccionar con los cumarínicos aumentando o disminuyendo el efecto anticoagulante (Ver Tabla 3). En la práctica clínica, los fármacos que han de tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la indometacina, por su efecto antiplaquetario y los derivados de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por diversos mecanismos. Por otra parte, es peligroso administrar cualquier fármaco por vía intramuscular a los pacientes tratados con cumarínicos por el riesgo de aparición de hematomas. Tipos de preparados Se han comercializado los siguientes derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo (Tromexano ), acenocumarol o nicumalona (Sintrom ), warfarina (Varfán, Warfarina y Cumadin ), bishidroxicumarina (Dicumarin ) y femprocumona (Marcumar ).

25 Tabla 3. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos 166 HEPARINA NO FRACCIONADA Desplazamiento del cumarínico de su fijación a la albúmina plasmática Inhibición del metabolismo de los cumarínicos Inhibición de la excreción de los cumarínicos Inhibición de la síntesis de factores de coagulación en el hígado Inhibición del funcionalismo plaquetario HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR Fenilbutazona Oxifenilbutazona Sulfinpirazona Benziodarona D-Tiroxina Clofibrato Andrógenos con grupo alquilo en el carbono Disulfiram Alopurinol Cloramfenicol Eritromicina Isoniazida Cimetidina Fenilbutazona Prebenecid Quinina Salicilatos Antibióticos de amplio espectro Tiroxina Mercaptopurina Colestiramina Ácido acetilsalicílico (AAS) Indometacina Fenilbutazona Sulfinpirazona Ticlopidina Adenosina Dextrano 70 Nialamida Fibrinolíticos Trombolíticos Adrenalina Noradrenalina Ácido nicotínico Procaína Andrógenos Esteroides anabolizantes Biguanidas Sulfonilureas

26 Tabla 3. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos (continuación) Incremento del metabolismo de los cumarínicos Incremento de los factores de coagulación dependientes Inhibidores del efecto anticoagulante Barbitúricos Meprobamato Griseofulvina Rifampicina Clorodiazepóxido Alcohol Estrógenos Vitamina K Anticonceptivos orales El tiempo comprendido entre la administración del fármaco y la aparición del efecto (periodo de latencia) no varía mucho de un medicamento a otro, ya que depende principalmente del tiempo medio de consunción de los factores de coagulación afectados. Sin embargo, la duración de la respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del metabolismo y de la rapidez de transformación de cada medicamento en la sangre y los tejidos. 167 En Europa, el cumarínico más empleado es la nicumalona (Sintrom ), y en España es prácticamente el único. A las 24 h de su administración se logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se vuelve a los niveles normales hasta después de tres días, aunque a las 48 h ya se alcanzan índices de Quick del 70%. Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece algún signo de sobredosificación (hematurias, gingivorragias, etc.), generalmente basta suspender un día la medicación para que cese la sintomatología y para que la coagulabilidad sea adecuada. Ligeros descensos de la tasa óptima de coagulabilidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicación. Antídotos Los antídotos de las anti-vitaminas K son la transfusión de plasma

27 fresco o los concentrados de factores dependientes de la vitamina K, de efectos rápidos y pasajeros y la vitamina K, cuyo efecto aparece después de algunas horas. La vitamina K administrada por vía intravenosa en forma emulsionada es efectiva a las 3-4 h y las hemorragias se inhiben entre 6-8 h. Los valores normales de la coagulación no se alcanzan hasta pasadas h. Si se emplea Sintrom, que tiene una acción rápida y fugaz, por lo común, no se requiere vitamina K para la corrección de las sobredosis. Basta interrumpir la medicación anticoagulante durante un día o, simplemente, disminuir la dosis. 168 Control del tratamiento La terapéutica con anti-vitaminas K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la respuesta a un mismo producto varía en distintos individuos y también en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las causas más frecuentes de variación son los procesos intercurrentes y la interacción medicamentosa. La prueba de laboratorio más utilizada es el tiempo de Quick. Aunque es una prueba simple, en la práctica resulta difícil comparar los resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha hecho imposible establecer acuerdo sobre los valores terapéuticos. Ello se debe a la gran variabilidad de la sensibilidad de las distintas tromboplastinas empleadas como reactivo. Actualmente se recomienda un sistema de expresión de los resultados basado en la relación lineal entre los logaritmos de los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparación de tromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un grupo de muestras procedentes de pacientes anticoagulados y un grupo de controles sanos y los hallados con la tromboplastina que se emplea. La pendiente de la línea obtenida se denomina índice de sensibilidad internacional (ISI). Los resultados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagulados deben expresar mediante la denominada razón normalizada internacional (INR)=INR(P/C)ISI (P: tiempo de Quick del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma control). En la actualidad las tromboplastinas comerciales deben indicar el ISI de cada lote de modo que los coagulómetros automatizados proporcionen la INR (Ver Tabla 4).

28 Tabla 4. Valores recomendados en la terapéutica de anticoagulantes orales Indicaciones Tratamiento de trombosis venosa Tratamiento de embolia pulmonar Profilaxis de embolia sistémica Infarto agudo de miocardio Enfermedad cardiaca valvular Fibrilación auricular Válvulas artificiales biológicas Válvulas artificiales mecánicas Embolia sistémica recurrente Prevención del infarto de miocardio recurrente Ración normalizada internacional 2,0-3,0 mg 2,5-3,5 mg 3,0-4,5 mg Contraindicaciones y efectos secundarios Las principales contraindicaciones son la imposibilidad de realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un conocimiento mínimo de esta terapéutica o por falta de colaboración adecuada del paciente) y la predisposición del paciente a sufrir hemorragias. Cuando es indispensable efectuar tratamiento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindicación, aquél ha de realizarse durante el menor tiempo posible y con un control especialmente atento. También es aconsejable la sustitución de los cumarínicos por heparina (Ver Tabla 5). 169 El efecto secundario más frecuente lo constituyen las hemorragias, cuya aparición e intensidad están en relación con el grado de anticoagulación y con las características clínicas de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas previas, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insuficiencia renal e hipertensión arterial). Las interacciones medicamentosas citadas anteriormente son también motivo importante de efectos hemorrágicos secundarios. Entre las complicaciones no hemorrágicas, la más destacable es la necrosis cumaríni-

29 Tabla 5. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante con cumarínicos Imposibilidad de realizar un tratamiento correcto Circunstancias de riesgo hemorrágico Trastornos de la hemostasia Hernia de hiato Aneurisma disecante de aorta Antecedentes de hemorragia cerebral Antecedentes de intervenciones oculares recientes Antecedentes de intervenciones recientes en el SNC Retinopatías Insuficiencia renal Procesos renales quirúrgicos y urológicos Embarazo y lactancia 170 ca que aparece bruscamente en la primera semana de tratamiento, debido a trombosis de vénulas y capilares del tejido subcutáneo. Se ha atribuido a un descenso brusco de la proteína C, especialmente en pacientes con déficit previo de esta proteína y la S, cuyas vidas medias son más cortas que las de los factores de coagulación inhibidos por los cumarínicos. Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impotencia sexual (en la que pueden influir componentes psicológicos), reacciones alérgicas, anemia hemolítica y síndrome del dedo púrpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral en los dedos de los pies. Por eso, hay que educar al paciente en una serie de normas para su tratamiento (Ver Tabla 6). Fármacos fibrinolíticos El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombolisis, restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido por un trombo. Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión

30 Tabla 6. Educación del paciente en tratamiento con anticoagulantes orales 1. Tome la medicación todos los días a la misma hora 2. Modifique la dosis sólo por indicación de su médico o enfermera 3. Evite medicaciones sin prescripción médica 4. Evite complementos vitamínicos que contengan vitamina K 5. Mantenga una ingesta de vegetales verdes lo más constante posible 6. Utilice un cepillo de dientes blando y maquinilla de afeitar eléctrica 7. Ante cualquier herida que cause hemorragia presione durante al menos 10 min 8. Informe a su dentista de su tratamiento con anticoagulantes de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores fibrinespecíficos y no fibrinespecíficos. Los activadores no fibrinespecíficos como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK) y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasminógeno circulante como al unido al coágulo en plasmina, dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF). 171 En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno-fibrina, los activadores fibrinespecíficos (t-pa, scu-pa, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante (Ver Cuadro 4). Estreptoquinasa (SK) Identificada en 1933 por Tillet y Garner, utilizada en un primer ensayo terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 y administrada por vía intravenosa por primera vez en 1955.

31 Cuadro 4. Mecanismo de acción de fármacos fibrinolíticos 172 La SK por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno transformándolo en plasmina. La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendo hiperplasminemia. Además, también provoca deplección del fibrinógeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulación con aumento concomitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma. Se ha descrito también una disminución de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y α1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradación del fibrinógeno; sin embargo y a pesar de la existencia de este estado lítico sistémico, se ha observado prácticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que presentan mayor afinidad por la fibrina.

32 Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de calicreinógeno en calicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayoría de los pacientes que reciben SK. A diferencia de los fármacos fibrino-específicos, el efecto fibrinolítico de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de un paciente a otro. Esto es, en parte, debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-sk y en parte debido al inusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminógeno como cofactor y como sustrato. Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifásica: La fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas con una vida media de cuatro minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis de SK de UI. Tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti-sk, la mayor parte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 min. 173 La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18 semanas de gestación. Efectos secundarios Al igual que ocurre con otros fármacos trombolíticos, la principal complicación del tratamiento con SK es la hemorragia, relacionada con la dosis y duración de la infusión intravenosa. El sitio de sangrado más frecuente es el lugar donde se ha efectuado un procedimiento invasivo.