Inmunología Básica de la infección por HIV

Transcripción

1 Inmunología Básica de la infección por HIV HIV: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna 1

2 Historia 1981 inicio de la epidemia Rasgos iniciales: Infecciones oportunistas: neumonía por Pneumocystis carini Forma agresiva del sarcoma de Kaposi Grupos de riesgo muy definidos: homosexuales, politransfundidos, hemofílicos, trabajadores/as sexuales Destrucción de linfocitos T CD4 Expansión del virus en células T activadas;; cultivo con líneas celulares Relación con HTLV-I, HTLV-II, SIV y otros lentivirus HIV2 La adaptación al huésped de un virus recientemente adquirido de otra especie. El origen del virus 2

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4 La epidemia del SIDA UNAIDS

5 La epidemia del SIDA UNAIDS

6 La epidemia del SIDA UNAIDS

7 En cuanto a la contagiosidad del virus del SIDA: a. Los individuos deben considerarse infecciosos desde el momento en que han entrado en contacto con el virus b. Los individuos no son contagiosos hasta que se detectan antígenos virales c. Los pacientes tratados con anti-retrovirales no son contagiosos d. Los individuos no son contagiosos hasta que se reduce la cifra de linfocitos CD4+ a < 500/µl e. Los individuos no son contagiosos hasta que desarrollan infecciones oportunistas 7

8 En cuanto a la contagiosidad del virus del SIDA: a. Los individuos deben considerarse infecciosos desde el momento en que han entrado en contacto con el virus b. Los individuos no son contagiosos hasta que se detectan antígenos virales c. Los pacientes tratados con anti-retrovirales no son contagiosos d. Los individuos no son contagiosos hasta que se reduce la cifra de linfocitos CD4+ a < 500/µl e. Los individuos no son contagiosos hasta que desarrollan infecciones oportunistas 8

9 Inmunología Básica del SIDA SIDA: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna 9

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11 El genoma de HIV p17, p24, p9, p7 Transcriptasa inversa gp120, gp 41 12

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13 Categorías Gen Proteínas Función Genes del HIV Nucleocap gag p17 exterior de la proteína de cubierta del core p24 p9 p7 interior de la proteína de cubierta del core componente del core se une al RNA genómico Envuelta env gp41 proteína transmembrana asociada a gp120 gp120 se proyecta desde la envuelta y se une a CD4 Enzimas pol p64 tiene actividad de transcriptasa reversa y RNAasa p51 p10 p32 actividad transcriptasa reversa proteasa que corta el precursor es la integrasa Reguladoras tat p14 activa la transcripción proviral rev p19 exportación del RNA sin procesor (o parcialmente procesado) del núcleo Auxiliares nef p27 reduce HLA clase I de las celulas CD4+ vpu p16 ensamblado y liberación del virus vif p23 infectividad y maduración de la partícula viral vpr p15 promueve la localización nuclear previa a la integración 14

14 El virus entra en las células Por adherencia de gp120 a CD4 y de gp41 a CXCR4 (células T) o CCR5 (macrófagos) Otros 7T GPCR DCSIGN - DCs 15

15 Entrada del virus: sinapsis viral Células dendrítica HIV Linfo T 16

16 Sinapsis inmunológica 17

17 CCLs CXCLs CX3CL CCL Receptores de Quimiocinas

18 Receptores alternativos CXCL12 CCL3 CCL4 CCL5 Formación de sincitio No formadores de sincitio 19

19 Infección 1. gp 120 se une a CD4 2. gp 41 se une a CXCR4, sinápsis viral 3. la nucleocapside conteniendo el virus entra en la célula 4. RNA y enzimas de HIV pasan al citoplasma y se liberan 5. la transcriptasa reversa sintetiza DNA a partir de RNA 6. RNA se degrada y el DNA doble cadena 7. integrasa cataliza la integracion de DNA de HIV en el genoma celular 8. Dentro de los LTR (long terminal repeats del virus hay lugares de unión para NF-κB, lo que explica el papel potenciador de las citocinas inflamatorias sobre la infección por HIV 20

20 Via NF-KappaB Citocinas proinflamatorias TNF-α, LT β, IFN-α, IL-1 α,il-1 β IL-2,IL-3, IL-6, IL-8 GM-CSF, M-CSF, G-CSF Quimiocinas CXCL8, CCL9, 10, 11 Enzimas inflamatorios Sintasa inducible de NO, lipoxigenasa inducible, fosfolipasa A2 citosólica Moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1, Selectina E Proteinas de stress SAA, C3, factor B, C4 21

21 Replicación 1. Factores de transcripción síntesis de RNA y mrna viral desde el genoma 2. vrna citoplasma 3a. Ribosomas celulares síntesis proteínas virales 3b. Proteasas virales digieren las proteínas virales 4. ssrna y las proteínas virales se unen y se empaquetan con la membrana celular que contiene pg120 y gp41 5a. Formación de las partículas virales por extrusión de la membrana celular 5b. En las partículas virales prosigue la maduración por las proteasas 22

22 Inmunidad intrínseca 24

23 Disfunción Inmunológica HIV Estadio Alteración Observada Estructura ganglio linfático Temprano Tardío Infección y destrucción células dendríticas Perdida de la organización del tejido linfoide secundario; afectación del timo Linfocitos Th Temprano Tardío Fallo respuesta a antígenos específicos Aparición de células T con fenotipo atípico: HLADR+, CD25-, CD38+ Reducción número linfocitos CD4+; fallo respuesta a aloantígenos y mitógenos Producción de anticuerpos Temprano Tardío Producción excesiva de IgG e IgA no específicas y fallo producción de IgM Fallo proliferación linfocitos B específicos HIV; Ausencia de Acs anti-hiv detectables; en algunos pacientes aumento de linfocitos B CD21- y aumento de la producción de Ig de tipo policlonal Producción de citocinas Temprano Tardío Aumento de ciertas citocinas (TNF, IL-6 -->malestar general) Th1->Th2 25

24 Destrucción de los órganos linfoides MALT: íleo terminal endoscopia CD4+ 26

25 Disfunción Inmunológica HIV Estadío Alteración Observada Respuesta de hipersensibilidad retardada Temprano Tardío Reducción proliferación Th1; reducción respuesta PPD, candidina Ausencia hipersensibilidad retardada Linfocitos Citotóxicos (CTLs) Temprano Tardío Final Reactividad Normal Reducción actividad CTLs Progresiva susceptibilidad a las infecciones oportunistas por gérmenes de ubicación intracelular p. e. pneumocystis carinii, toxoplasma, herpesvirus, mycobacterium avium y tuberculosis 27

26 Inmunología Básica del SIDA SIDA: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna 29

27 Acute HIV disease Fever, headaches, sore throat with pharyngitis, generalized lymphadenopathy, rashes Clinical latency period Declining blood CD4+ T cell count AIDS Opportunistic infections Protozoa (Toxoplasma, Cryptosporidium) Bacteria (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella) Fungi (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis) Viruses (cytomegalovirus, herpes simplex, varicella-zoster) Tumors Lymphomas (including EBV-associated B cell lymphomas) Kaposi's sarcoma Cervical carcinoma Encephalopathy Wasting syndrome Phase of Disease: Clinical Features 30

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31 Mecanismos de escape de HIV Variabilidad del virus Reducción de la expresión de HLA clase I Secuestro del virus en compartimentos poco accesibles Agotamiento respuesta linfocitos T Mantenimiento de replicación durante el periodo subclínico??? 37

32 Genética infección HIV CCR5 delta 32 bp mutación: protege, más frecuente en caucasoides (1% homozigotos, 20% heterozigotos) Polimorfismos de CCL4 Influencia de los genes del MHC: B35, DR1 Kaposi DR4 y DR3 progresión rápida B35 id TAP2.1 id DR5, DR6: Síndrome linfoproliferativo similar al Sjogren Bw4 disminución más lenta de CD4 B27, B57, A28, B70, A69, B18 protección de infección Susceptibilidad a fármacos, B*5701; susceptibilidad a hipersensibilidad --> Abacavir 39

33 Inmunología Básica del SIDA SIDA: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna 42

34 La vacuna para el HIV, dificultades No hay casos claros de una respuesta inmune definitivamente protectora: hay que superar a la naturaleza Los Anticuerpos no son protectores Variabilidad del Virus Dificultad en los ensayos clínicos Temor al uso de virus atenuados Falta un modelo en animal pequeño 43