Introducción clínica de las inmunodeficiencias con compromiso de la inmunidad innata

Tamaño: px

Comenzar la demostración a partir de la página:

Download "Introducción clínica de las inmunodeficiencias con compromiso de la inmunidad innata"

Germán Quiroga Correa
hace 8 años
Vistas:

1 Introducción clínica de las inmunodeficiencias con compromiso de la inmunidad innata Dr. Carlos Gustavo Riganti. Jefe de División Inmunologia Hospital General de Niños Pedro de Elizalde

2 CD40L TNF TLR4 IL1 TRAF IRAK IKb IKK α β γ NEMO NFkB essential modulator NFkB GENES inos COX2 ICAM1- ICAM2- VCAM - E-sel IL1 -TNF IL6 IL12-IFNG GM-CSF IL8 -RANTES Eotaxina

3 NF-κB Pertenece a la categoría de factores de transcripción primarios de acción rápida, esta presente en el citoplasma y actúa como primer respondedor ante un estimulo de daño célular. Responde a una gran variedad de receptores de superficie tales como TNFr,, RANK y Toll,, y genera cambios muy rápidos en la expresión de distintos genes

4 La activación de NF-κB se inicia con la degradación de las proteínas IκB que retienen a NF-κB en el citoplasma. Esta degradación se produce principalmente por la activación de la kinasa de I-κBI (IKK). IKK esta compuesta por 3 heterodímeros IKK alfa IKK beta IKK gamma también llamado NEMO (NF-κB essential modulator) ) el regulador maestro de la kinasa.

Esta degradación se produce principalmente por la activación de la kinasa de I-κBI (IKK).

5 IL12- Interferon Gamma (IFNG)

6 IL12 puede secretarse por dos vias de estimulación Dendrítica CD40 LT Dependien te de NEMO micobacteria macrófago IL12 Interferón Gamma

7 Interleukina 12 (IL-12) es producida por las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B, tras la estimulación antigénica (CPA) Estimula la secreción de interferón gamma (IFN-γ γ ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) por los linfocitos T y las células NK. IL-12 Actúa como un factor estimulante del crecimiento, de la funcionalidad y de la diferenciación de los linfocitos T vírgenes hacia TH0 y luego hacia TH1 o TH2.

tumoral alfa (TNF-α) por los linfocitos T y las células NK.

8 IFN-γ El interferon gamma, pertenece al tipo II de interferones y es una citokina de gran importancia en la inmunidad innata y adaptativa Cuando su función esta afectada aumenta la susceptibilidad a infecciones intracelulares (bacterianas y virales) y aparecen efermedades autoinflamatorias y autoinmunes. Es producido por las celulas NK del sistema innato y por los linfocitos CD4 y CD8 citotóxicos de la inmunidad antigeno específica.

intracelulares (bacterianas y virales) y aparecen efermedades autoinflamatorias y autoinmunes.

9 Susceptibilidad Mendeliana a Enfermedades por Micobacterias Eel estudio de las infecciones sistémicas por micobacterias no tuberculosas ha descubierto defectos genéticos en los fagocitos mononucleares y en las célulast- Th1. Se denominó Sdr.. de Susceptibilidad Mendeliana a Enfermedades por Micobacterias (MSMD) Se encontraron inmunodeficiencias primarias, que afectan la via de señalización de los TLRs,, en pacientes con distintas enfermedades infecciosas Janeway Jr.

10 IL-12 funcional p70 p35 Gen IL-12A p40 Gen IL-12B 5 mutaciones 20 pacientes en India, Tunez, Pakistan, Malasia Enf.. por BCG Salmonelosis Micobacterias ambientales. Nocardia asteroides Mortalidad 30% el resto buena respuesta a ATB mas IFNG

Enf.. por BCG Salmonelosis Micobacterias ambientales.

11 IL-12R B2 Defectos del receptor de IL-12 (IL-12R) IL-12R B1 41 mutaciones distintas representan el 40% de los 220 pacientes con MSMD BCG, salmonellosis Paracocidiodes br, M, chelonae

12 Micobacterium avium intracelular

13 Micobacterium fortuitum

14 Micobacterium chelonae

15 Mycobacterium marinum

16 salmonella enteritidis

17 En un caso aislado de este grupo de pacientes con mutación en el gen IL-12RB1, se encontró infección por paracoccidioides brasilensis El paciente tuvo la infección fúngica en la adultez, pero sufrió enfermedad por BCG e infecciones por Salmonella en la infancia, que fueron difíciles de eliminar con tratamiento farmacológico

fúngica en la adultez, pero sufrió enfermedad por BCG e infecciones por

18 Defectos en la respuesta a IFNG La respuesta a IFNG depende de la funcionalidad íntegra de su receptor, el cual está formado por las cadenas 1 y 2 (ifn-γr1 e ifn-γr2) Las mutaciones en el gen IFNGR1 que codifica para la cadena 1 del receptor, fueron las primeras que se identificaron

cadenas 1 y 2 (ifn-γr1 e ifn-γr2) Las mutaciones en el gen IFNGR1 que

19 A la fecha se han identificado 30 distintas mutaciones, autosómicas recesivas o autosómicas dominantes de (IFNGR1) en más de 80 pacientes de 28 países. Existen distintas mutaciones, autosómicas recesivas o autosómicas dominantes de este gen. suelen ser más severas que las conocidas en IL-12B o IL-12RB1 la penetrancia es prácticamente total la edad promedio en que se presenta la primera infección es poco después de los 3 años

Existen distintas mutaciones, autosómicas recesivas o autosómicas dominantes de este gen.

20 La ausencia completa de IFNGR1 es una entidad muy grave la enfermedad por BCG suele ser diseminada, sin granulomas o con la formación de granulomas lepromatoides la mortalidad es del 55% antes de los 10 años las infecciones por micobacterias ambientales de crecimiento rápido, como M. avium.. son muy comunes

lepromatoides la mortalidad es del 55% antes de los 10 años las infecciones

21 algunos casos presentaron infecciones por citomegalovirus, herpesvirus y Listeria.

22 otros han presentado cuadros de osteomielitis por micobacterias.

23 Mutaciones en el gen IFNGR2 La cadena 2 del receptor de IFNG en los macrófagos se une a la cadena 1, después de que ésta se unió al IFNG que proviene de linfocitos T o células NK. participa en la señalización intracelular vía STAT-1 1 para activar al macrófago. Se han encontrado mutaciones, en sólo nueve pacientes de los 220 diagnosticados con MSMD hasta la fecha, constituyendo así la quinta causa del síndrome.

24 Mutaciones de IFNG En los cinco pacientes conocidos con defecto parcial recesivo del IFNG se encontró la misma mutación y son de origen portugués, polaco y chileno presentan mayor número y más frecuencia de infecciones por micobacterias ambientales de crecimiento rápido.

25 Alteraciones de la via de señalización de los TLRs Los fenotipos infecciosos asociados a estas deficiencias en los TLR, son diversos y están ligados directamente al gen afectado y a la vía involucrada. Suelen estar relacionados con solo una, o unas pocas enfermedades infecciosas

26 Las mutaciones en IRAK4 y MYD88 afectan mayormente las respuestas a IL-1Rs y a TLRs (excepto TLR3), predisponiendo a infecciones bacterianas piógenas, y en particular a la enfermedad invasiva por neumococos. Las mutaciones de TLR3 y UNC93B1, alteran la respuesta al TLR3 y predisponen a la encefalitis por herpes simplex

27 Las mutaciones de NEMO y de IKBA afectan la señalización mediada por NFkB,, al menos en respuesta a la estimulación de TLRs,, IL-1Rs y TNFRs,, y generan una amplia predisposición a infecciones

28 Errores de la activación inmunológica mediada por NF-kB (genes de NEMO y de IKBA) Displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia, recesiva ligada al X (XR-EDA EDA-ID)

29 Displasia ectodermica anhidrótica Alopecia, hipo odontia,, forma anormal de los dientes y uñas distróficas. Algunos pacientes presentan anomalías vasculares en la retina que los predispone a desprendimientos en la infancia temprana. A veces se observa retraso cognitivo y retardo mental. Alteraciones neurológicas, como atrofia cerebral, debilidad muscular uni o bilateral, retardo mental, convulsiones, Estrabismo, cataratas, ceguera Escoliosis, espina bífida, sindactilia, costillas supernumerarias, alteraciones craneales, hipertensión pulmonar primaria, insuficiencia cardiopulmonar

30 Forma autosómica dominante de EDA-ID (AD-EDA EDA-ID), causada por una mutación heterozigota hipermorfica de IKBA, que afectaba la fosforilación y la degradación del inhibidor alfa de NFkB (IkBa) Pueden presentar rasgos muy variables, desde EDA con osteopetrosis y linfoedema,, hasta ningún fenotipo en especial

31 Michael Berryman, November 2007

32 Incontinentia Pigmenti (IP) es una alteración genética (NEMO) que compromete la piel, el pelo los dientes y las uñas. Se la conoce tambien como enfermedad de Bloch-Sulzberger Sulzberger,, o síndrome de Bloch Siemens, melanoblastosis cutis y naevus pigmentosus systematicus.

33 incontinentia pigmenti (IP) Puede tomar tronco y extremidades y variar en su coloración. Se distribuyen de manera irregular en marmolado o en líneas. Suele desaparecer con los años.

34 Estudiar a pacientes y sus familias por posible MSMD ante Reacción adversa a la vacunación con BCG. Antecedentes familiares de tuberculosis, salmonelosis, bcg-itis itis, bcg-osis o muerte infantil por enfermedad

35 Consanguinidad. Algunas mutaciones causantes de MSMD son autosómicas recesivas y la formación de parejas consanguíneas aumenta la probabilidad de frecuencia de homocigotos para diversos genes en su descendencia.

36 Tipo de granuloma. En infecciones por Mycobacterium o Salmonella (también por hongos como Histoplasma o Paracoccidioides), la formación de un buen granuloma es indicativo de la eficiencia del sistema inmune para contener y controlar la infección. El granuloma tuberculoide es de buen pronóstico mientras que el lepromatoide,, no definido del todo y con muchas bacterias, es de mal pronóstico

37 Falta de respuesta al tratamiento adecuado. Las infecciones por Mycobacterium sp o Salmonella sp en pacientes con MSMD suelen ser de difícil tratamiento farmacológico y son persistentes o recurrentes

38 Algunos diagnósticos diferenciales Infección por HIV Linfopenia CD4 idiopática Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) Enfermedad granulomatosa crónica (CGD) Inmunodeficiencia con hiper IgM (HIM) (asociada a algunas mutaciones del gen NEMO)

39 Muchas Gracias

Documentos relacionados

Tuberculosis diseminada en un lactante con defecto innato del eje IFNg-IL 12/IL 23

Revista Revista Alergia México 2012;59(2):86-92 México Caso clínico Tuberculosis diseminada en un lactante con defecto innato del eje IFNg-IL 12/IL 23 RESUMEN Mycobacterium bovis - - -. Palabras clave: