NORELGESTROMINA/ETINILESTRADIOL

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1 NORELGESTROMINA/ETINILESTRADIOL EVRA (Janssen Cilag) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (G) TERAPIA GENITOURINARIA (INCLUYENDO HORMONAS SEXUALES). - Grupo específico: G03AA. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES SISTÉMICOS. Combinaciones fijas de estrógenos y progestágenos INDICACIÓN AUTORIZADA Anticoncepción femenina. ANTECEDENTES La posibilidad de embarazo en las mujeres a lo largo de su ciclo menstrual es de unos de cuatro días. En una pareja adulta fértil y sana que mantiene relaciones sexuales plenas periódica y frecuentemente (1-4 veces por semana), y no protegidas por ningún método anticonceptivo, la posibilidad de embarazo es del 90% a lo largo de un año, o lo que es lo mismo, algo menos de un 8% durante un ciclo menstrual femenino. En cualquier caso, si se considera que la vida fértil en la mujer tiene una duración media de 35 a 40 años, el período considerado es tan amplio que, en el caso de considerar la utilización de métodos anticonceptivos, las necesidades varían notablemente no sólo de forma interindividual, sino también intraindividual. La decisión de usar algún método anticonceptivo se fundamenta en criterios muy diversos, que van desde la opción personal de no tener hijos, de no querer tener más descendencia o de aplazar el embarazo hasta el momento adecuado. Además, es importante considerar la posibilidad potencial de agravamiento de enfermedades para la madre, como la diabetes, la epilepsia, la hipertensión o la insuficiencia cardíaca, entre otras. No menos trascendencia tienen los riesgos potenciales de transmisión al niño de patologías eventualmente graves o incluso mortales, como el SIDA u otras enfermedades infecciosas transmisibles, amén de alteraciones genéticas heredables o inducidas por factores tales como la edad o el medio ambiente. Una vez tomada la decisión de evitar temporal o definitivamente el embarazo, es preciso considerar otro conjunto de factores, entre los que destaca los siguientes: - Frecuencia de las relaciones sexuales. - Formación de parejas estables o relaciones sexuales esporádicas con parejas diferentes. En el caso de las parejas estables, es importante conocer el nivel de responsabilidad compartida de la pareja, para aceptar y colaborar en la aplicación de un método determinado. Igualmente, debe considerarse los posibles efectos que sobre la pareja podría tener un embarazo no esperado. - Nivel de fertilidad congénita y dependiente de la edad. - Nivel cultural suficiente para poder utilizar adecuadamente determinados métodos y valorar las posibles complicaciones y manifestaciones orgánicas. - Nivel de eficacia del método.

2 - Nivel de riesgo para la salud de cada uno de los diferentes métodos, en especial en lo que se refiere a las contraindicaciones y precauciones especiales de uso. - Nivel de disponibilidad del método. Es importante que el método anticonceptivo elegido está al alcance de sus usuarios, tanto en lo que respecta a las complicaciones de uso, como a su adquisición (distribución comercial y coste). Los métodos anticonceptivos reúnen una serie de características o atributos determinantes para su elección. Entre ellos, los más relevantes son: - Eficacia: Es definida como la capacidad de un método anticonceptivo de impedir la gestación, aun que a veces es referida incorrectamente como seguridad. Se suele valorar mediante un parámetro denominado índice de Pearl (IP), que indica el número de embarazos que presentarían 100 mujeres que usaran un determinado método durante un año. En la eficacia debe resaltarse la diferencia entre eficacia teórica, que es la que presentaría un método en las condiciones óptimas, y la eficacia de uso, que es la que resultaría en el momento de su implantación y está sometida a posibles fallos humanos. - Seguridad: Es el atributo que describe la capacidad de un método para alterar positiva o negativamente el estado de salud del usuario o de amenazar su vida. - Reversibilidad: Es el atributo que valora la recuperación de la capacidad reproductiva al interrumpir el uso de un método determinado. Se valora al comparar las curvas acumulativas de embarazos en un colectivo que abandona el método con este objetivo con las curvas que presentan las no usuarias de contracepción en la misma situación. - Complicación de uso: La complejidad de uso de un método anticonceptivo es un factor que limita su potencial aplicación universal y que obliga a asegurarse de la capacidad de comprensión del usuario respecto al método aconsejado. La colocación adecuada de un diafragma exige un buen nivel de conocimiento del propio cuerpo y un mínimo de destreza para colocar adecuadamente este instrumento una vez aplicada la crema espermicida. - Relación con el coito: Se pueden distinguir al respecto tres tipos de métodos: los que tienen una relación inmediata, mediata y lejana. Entre los inmediatos debemos incluir coito interrumpido (coitus interruptus) y el preservativo. Ambos afectan a la relación, pero además en el caso del segundo existe la necesidad de disponer del preservativo en el momento adecuado. Entre los métodos mediatos están el diafragma, la esponja vaginal y los espermicidas, aunque no interrumpen la relación, implican la disponibilidad de estos medios y del tiempo y lugar adecuados para colocarlos con anterioridad a la relación. Finalmente, se pueden considerar métodos lejanos aquellos que se aplican de forma difusa y que, por tanto, no guardan ninguna relación temporal específica con el coito; entre ellos se encuentran la esterilización, el DIU y la anticoncepción hormonal. - Precio: Aunque este atributo pueda parecer de escasa importancia, sobre todo cuando se compara con los costes de una gestación no deseada, continúa siendo un factor que puede influir sustancialmente en los usuarios. En general, los métodos utilizados en el momento del coito (diafragma, preservativo, etc) son menos eficaces que los no relacionados (anticonceptivos hormonales, DIU, etc), dado que en estos últimos la intervención personal es más sencilla. En términos

3 globales, los índices de fallo (embarazo no deseado) son inferiores al 1% para los métodos no relacionados con el coito, y del 1-10% para los relacionados. Además de los mencionados, existe otro conjunto de medidas anticonceptivas de bajo nivel de eficiencia (presentan, en general, índices de embarazo por encima del 10% anual), formado por los métodos denominados "costumbristas" (coitus interruptus, lavado o ducha vaginal, lactancia natural), la planificación familiar "natural" (métodos del ritmo o de Ogino, de la temperatura basal, del moco cervical, sintotérmico, etc). Con todo, los anticonceptivos hormonales constituyen el método más universalmente empleado para el control de la fertilidad, debido a su elevada eficacia, a la simplicidad de su uso, a la no afectación de la relación sexual y algunos otros beneficios de carácter sanitario y económico. Existe un amplio abanico de preparaciones anticonceptivas hormonales: Combinaciones orales de estrógeno y progestágeno. Son los más ampliamente utilizados. Están formados por la combinación de dosis fijas o variables de estrógeno (casi siempre etinilestradiol) y progestágeno (levonorgestrel, gestodeno y desogestrel, en España). Las combinaciones fijas se administran durante tres semanas (21 días), aunque algunos envases incluyen comprimidos inertes para los otros 7 días del ciclo menstrual. Con el uso de los llamados anticonceptivos "bifásicos" y aun más con los "trifásicos", las dosis totales por ciclo son menores, ya que la composición es variable para ajustarse al perfil hormonal fisiológico. Actúan inhibiendo la secreción de FSH y LH, por consiguiente, inhiben la ovulación. Además, también tienen efectos sobre la función endometrial, el moco cervical, etc. Teóricamente más fisiológicos, sin embargo han sido objeto de Progestágenos orales en dosis bajas. Su mecanismo anticonceptivo es complejo, afectando al moco cervical y la función endometrial, entre otros. Presentan índices de embarazos ligeramente superiores a los anticonceptivos mixtos (estrógeno/progestágeno) y exigen un control posológico estricto. Se emplea en mujeres en las que estén contraindicados los estrógenos. Progestágenos inyectables de depósito. Actúan esencialmente inhibiendo la ovulación. Se administran en inyección IM cada 2-3 meses. Producen irregularidades menstruales e incluso amenorrea, pero por otro lado presentan una elevada eficacia y son relativamente seguros. Es un método especialmente recomendable para mujeres con tendencias anémicas, así como en aquellas que estén sometidas a regímenes antiepilépticos. Progestágenos en implantes subcutáneos. Los implantes subcutáneos de progestágenos (levonorgestrel, etonogestrel) constituyen una forma de anticoncepción a largo plazo muy eficaz. Mantienen durante al menos tres años una tasa de eficacia extremadamente elevada, en línea con la de los restantes anticonceptivos hormonales. Resultan relativamente fácil de implantar y desimplantar, aunque requiere la participación de un profesional especializado. Su nivel de tolerabilidad es alto, aunque un porcentaje no desdeñable de mujeres (en torno al 20%) piden el desimplante, ante la producción de iregularidades menstruales (generalmente, sin importancia). Presentan el riesgo de infección en el lugar del implante, lo cual puede ser especialmente problemático en mujeres diabéticas.

4 Progestágenos en implantes vaginales. Son anillos de silicona impregnados con progestágenos (a veces con una combinación de estrógeno y progestágeno), que liberan lentamente su contenido, asegurando una acción local sin efectos sistémicos marcados. Su efecto se mantiene durante 3-6 meses. Requieren la implantación por personal sanitario especializado. Progestágenos en dispositivos intrauterinos (DIU). Son muy eficaces como anticonceptivos, particularmente en mujeres multíparas. Producen una marcada reducción de la hemorragia menstrual, lo que les hace especialmente adecuados para mujeres con menorragias importantes. Requieren la implantación por personal sanitario especializado. Mantiene su eficacia anticonceptiva hasta cinco años. Métodos postcoitales. Consisten en la administración oral de dosis relativamente elevadas de estrógeno/progestágeno o de un progestágeno solo (levonorgestrel, generalmente). Se utilizan en situaciones de emergencia, como la rotura de métodos físicos (condón, etc) o en casos de violación, hasta tres días después de la relación sexual, siendo precisa una segunda dosis 12 horas después. Tiene un índice relativamente alto de fracasos (1-2%) y no se aconseja su utilización como anticonceptivos de continuidad. En general, los efectos adversos potencialmente graves de los anticonceptivos hormonales son extremadamente infrecuentes, en especial con las preparaciones con menor dosis ("mini-píldoras"). Los efectos más leves suelen ser consecuencia de una mayor susceptibilidad a uno de los dos componentes hormonales y, por consiguiente, pueden corregirse reduciéndolo o incrementando el otro componente. Exceso estrogénico: Menorragia/dismenorrea, náuseas y vómitos, retención de fluidos, tensión mamaria (puede deberse también a exceso de actividad progestagénica). Exceso progestagénico: Amenorrea, acné, seborrea, aumento de peso, depresión y/o irritabilidad, reducción de la libido. Entre los problemas potencialmente más graves, cabe citar a: Hipertensión. El origen del efecto hipertensivo parece estar en el componente estrogénico. En algunas mujeres se pueden alcanzar valores tensionales claramente identificables como hipertensión, aunque raramente se manifiesta de forma rápida. Tromboembolismo venoso. También directamente relacionado con la dosis de estrógeno. Se trata de un fenómeno muy infrecuente, ya que se registra una media de 5 casos por mujeres-año no usuarias de anticonceptivos. Esto quiere decir que un 0,005% de estas mujeres padecen procesos tromboembólicos venosos profundos. El uso de anticonceptivos con noretisterona o levonorgestrel (progestágenos de "segunda generación") incrementa en tres veces este riesgo (incidencia del 0,015%), e incluso desogestrel o gestodeno (progestágenos de "tercera generación") incrementan el riesgo doblemente que los anteriores (riesgo relativo de 6, con una incidencia del 0,03%). Asimismo, la existencia previa de trombosis venosa profunda (TVP), obesidad, insuficiencia venosa y cirugía mayor, incrementan este riesgo. Con todo, hay que tener en cuenta que el riesgo relativo de tromboembolismo venoso en una mujer embarazada es de 12 (incidencia del 0,06%). Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo. Incrementan el riesgo pero en asociación con otros factores, como tabaquismo, hiperlipidemia,

5 hipertensión, historial familiar, diabetes y edad superior a 35 años. Este tipo de riesgo aparece casi exclusivamente en mujeres que estén utilizando activamente anticonceptivos, no en aquellas que han dejado de usarlos. Cáncer de mama. Existen dudas acerca del posible efecto de los anticonceptivos hormonales sobre el desarrollo de cáncer de mama, especialmente en mujeres que los utilizan durante largos períodos y que comenzaron a usarlos en edad temprana No se ha establecido una relación causa-efecto definida. No parece que exista un exceso de riesgo en el resto de las mujeres. Cáncer de cérvix. Se ha observado un ligero incremento del riesgo, tanto de las formas superficiales ("in situ") como invasivas. Se ignora si este exceso de riesgo puede estar relacionado con los efectos hormonales o determinados hábitos sexuales. Este es uno de los motivos por los que se recomienda un examen ginecológico periódico (citología incluida) entre las mujeres usuarias continuas de anticonceptivos hormonales. Trastornos hepáticos. Aunque sí se ha apreciado un sustancial incremento del riesgo de adenocarcinomas hepáticos, no se ha podido establecer una relación causal con los carcinomas hepatocelulares. En cualquier caso, el riesgo es, en términos absolutos, excepcionalmente bajo. Al margen de los potenciales efectos cancerígenos, el componente estrogénico de los anticonceptivos puede dar lugar a otras alteraciones hepáticas, manifestadas esencialmente como elevaciones de los valores séricos de transaminasas. No parece que sea preciso adoptar medidas preventivas especiales en este sentido, salvo en pacientes con ictericia o colestasis. Interacciones farmacológicas. Existe un buen número de medicamentos capaces de interaccionar con los anticonceptivos hormonales en el sentido de reducir el efecto de estos últimos, pudiendo conducir a embarazos no deseados. Entre estos medicamentos pueden citarse a los antibióticos de medio o amplio espectro administrados por vía oral (ampicilinas, macrólidos, tetraciclinas, etc), antiepilépticos, antifúngicos (ketoconazol y otros azólicos, griseofulvina), antipsoriásicos (acitretina), antituberculosos (rifampicina y rifabutina), antirretrovirales (ritonavir) e incluso altas dosis de ácido ascórbico (vitamina C). Sin embargo, también los anticonceptivos hormonales han sido asociados 1 con ciertos aspectos beneficiosos para la salud, no relacionados con su utilidad anticonceptiva (los datos se refieren básicamente a las combinaciones estrógeno-progestágeno administradas por vía oral): - Prevención del cáncer de endometrio. - Prevención del cáncer de ovario. - Prevención de quistes ováricos. - Prevención de la enfermedad fibroquística mamaria - Regulación de la menstruación. - Reducción de la enfermedad pélvica inflamatoria aguda - Reducción de embarazos ectópicos. - Reducción de dismenorrea y menorragia - Tratamiento de la perimenopausia. - Tratamiento del acné. 1 Kraft Leonhardt K Guide to contraception management. OB/GYN Special Edition 2001; 4:

6 - Aumento de la densidad mineral ósea y prevención de las fracturas osteoporóticas postmenopáusicas. ACCIÓN Y MECANISMO Norelgestromina es un agente progestágeno y etinilestradiol es un estrógeno. La asociación norelgestromina/etinilestradiol tiene una acción anticonceptiva. Está contenida en un parche transdérmico de tipo matricial (de 20 cm 2 ), que cede aproximadamente 150 µg de norelgestromina y 20 µg de etinilestradiol diariamente, a lo largo de una semana. Los anticonceptivos orales formados por la combinación de un estrógeno y un progestágeno actúan básicamente modificando la liberación y la acción de las hormonas que participan en el ciclo menstrual. Los anticonceptivos orales combinados inhiben la ovulación mediante el bloqueo de la producción y liberación de FSH y LH. El componente estrogénico afecta la adecuada liberación de FSH, no reclutándose ni creciendo adecuadamente los folículos. Tanto el estrógeno como el progestágeno bloquean el pico de la LH, afectando los mecanismos endocrinológicos de la ovulación. No se produce ovulación, no se forma el cuerpo lúteo y no se produce progesterona. Por otro lado, el estrógeno proporciona estabilidad al endometrio, lo que contribuye a evitar el sangrado irregular, y al potenciar la acción del progestágeno, permite utilizar dosis inferiores de estos. Esta acción puede explicarse, ya que los estrógenos aumentan la concentración de receptores intracelulares de progesterona. Aunque el mecanismo primario de acción de los anticonceptivos orales es la supresión de la foliculogénesis por el efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, con los anticonceptivos de microdosis no se produce una supresión ovárica completa en todas las mujeres. Cuando se presenta, la función del eje se restablece rápidamente después de discontinuada la administración del anticonceptivo. Estos preparados deben su eficacia contraceptiva al múltiple efecto sobre el aparato reproductor femenino. Ejercen su acción anticonceptiva actuando sobre el moco cervical, volviéndolo escaso, denso y estableciendo una configuración celular compacta que constituye una barrera física al ascenso de los espermatozoides hacia la cavidad uterina. El estrógeno y el progestágeno impiden la adecuada proliferación y maduración del endometrio, haciéndolo fino e inhóspito, tornándolo un lecho inadecuado, con glándulas agotadas y atrofiadas, poco favorable para la implantación. Algunos estudios recientes sugieren un efecto directo sobre el óvulo, afectando la maduración y por ende reduciendo su capacidad fertilizante. También es posible que los progestágenos actúen interfiriendo, tanto la secreción como la peristalsis de las trompas de Falopio. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO

7 Norelgestromina es un agente progestágeno. Está estrechamente relacionado con otros progestágenos. De hecho, se trata del metabolito activo principal del norgestimato, otro progestágeno utilizado en diversas preparaciones anticonceptivas (aunque no en España, al menos hasta ahora). Su potencia progestágena es considerada de tipo intermedio, en relación a otros agentes del mismo grupo. Tras la colocación del parche transdérmico, los niveles séricos de norelgestromina y del etinilestradiol se estabilizan al cabo de dos días, manteniéndose en torno a 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente. La eficacia anticonceptiva podría mantenerse incluso si se olvida cambiar el parche durante dos días completos, tras los siete correspondientes a la duración establecida para su uso seguro. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas han sido contrastadas en clínica mediante ensayos controlados, en indicación autorizada. El parámetro utilizado como criterio primario de eficacia ha sido el índice de Pearl (IP), que indica el número de embarazos por cada 100 mujeres que usen correctamente el parche durante un año (13 ciclos). Los datos de eficacia clínica disponibles corresponden básicamente a tres estudios abiertos y multicéntricos, incluyendo a un total de mujeres a lo largo de al menos 13 ciclos menstruales (el número total de ciclos fue de ). El análisis combinado de los datos arroja un índice global de Pearl de 0,88. Considerando específicamente los fallos del método (excluyendo los embarazos atribuidos a un uso incorrecto), el índice de Pearl fue de 0,7. Comparativamente con anticonceptivos hormonales administrados por vía oral, los valores del índice de Pearl son equiparables. En este sentido, en un estudio de referencia realizado sobre 643 mujeres (totalizando ciclos), tratadas con una combinación de fija de 150 µg de desogestrel y 20 µg de etinilestradiol (DG/EE), el índice global de Pearl fue de 0,56 (0,28 excluyendo incumplimientos). Igualmente, otro grupo de 605 mujeres (4.167 ciclos) que habían sido tratadas con una formulación trifásica de levenorgestrel (50/75/125 µg) y etinilestradiol (30/40/30 µg) (LNG/EE), mostró un valor de 2,18 (1,25 excluyendo incumplimiento). El nivel de fallos con el parche transdérmico en las mujeres de peso inferior a 90 kg mostró una distribución uniforme a lo largo de la escala de pesos. Sin embargo, del total de 15 embarazos registrados entre la usuarias del parche (12 de ellos atribuidos a fallo del método anticonceptivo), 5 de ellos se registraron en mujeres de más de 90 kg de peso. Dado que estas últimas solo constituían menos del 3% de la población de estudio, cabe concluirse que este tipo de mujeres presentan un mayor riesgo de fracaso anticonceptivo que las mujeres de menos de 90 kg, utilizando el parche transdérmico.

8 En cuanto al nivel de cumplimiento en las recomendaciones de utilización del parche, se ha estudiado en usuarias tratadas durante al menos 13 ciclos. En este grupo se observó que entre el 88,1% y el 91% de las mujeres incluidas (según grupos de edad) hacían un uso perfecto del parche, lo que muestra que la edad no parece afectar a la correcta utilización del parche. Frente a ello, los niveles de cumplimiento con los anticonceptivos orales en los ensayos clínicos comparativos fueron similiares o muy ligeramente inferiores (85-88%). Los efectos adversos son en general ocasionales, leves y mayoritariamente transitorios. De las mujeres estudiadas en los ensayos clínicos disponibles un 26% abandonar los estudios de forma prematura, incluyendo un 12% debido a la incidencia de efectos adversos. Esto contrasta con los ensayos clínicos de referencia con anticonceptivos orales: 4,5% con DG/EE y 5,6% con LNG/EE. Los más comunes son los esperables en este tipo de agentes: molestias mamarias y náuseas. Los síntomas mamarios, mayoritariamente consistente en tensión o dolor, se registraron en el 22% de las usuarias del parche, frente al 9% con DG/EE y 6% con LNG/EE. La mayor parte de estos síntomas, en general leves o moderados, solo se registraron durante el primer ciclo de tratamiento, provocando el abandono del tratamiento en el 1,9% de las usuarias del parche, en el 0,2% con DG/EE y en menos del 0,5% con LNG/EE. A partir del segundo ciclo de tratamiento, no se registraron diferencias significativas entre el parche y los anticonceptivos orales. Asimismo, el 17% de las usuarias del parche mostraron reacciones cutáneas locales en la zona de aplicación del parche, en algún momento del periodo de estudio. La mayor incidencia se observó durante el primer ciclo (3,5%) y la menor en los dos últimos (0,6% y 0,7%, respectivamente). Además, hasta un 2% de las mujeres abandonan el tratamiento, debido a la irritación o molestias producidas por los parches, y hasta un 5% de los casos se ha observado que el parche se despega de la piel. Un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, realizado sobre 146 mujeres durante 9 ciclos, investigó el efecto del parche transdérmico anticonceptivo sobre el perfil lipídico de las usuarias. Al final del periodo de estudio se observó un significativo aumento de los niveles séricos de HDL, colesterol total y triglicéridos, mientras que la relación LDL/HDL fue reducida. También se apreció un ligero aumento de peso (0,8 kg con el parche, frente a 0,6 kg con placebo), aunque no fue estadísticamente significativo. La población incluida en los estudios clínicos realizados hasta el momento no es lo suficientemente grande como para determinar el riesgo relativo de tromboembolismo venoso, en comparación con los anticonceptivos orales. ASPECTOS INNOVADORES Los parches transdérmicos de norelgestromina/etinilestradiol están indicados en la anticoncepción femenina, como alternativa a otras vías de administración (oral, inyectable, implante subcutáneo, implante vaginal, dispositivo intrauterino, etc) de progestágenos solos o asociados a estrógenos, como anticonceptivos hormonales femeninos.

9 El efecto de cada parche se mantiene durante una semana, siendo necesario el empleo de tres parches semanales consecutivos, seguidos de una semana sin tratamiento (tres parches por ciclo). Los parches de norelgestromina/etinilestradiol proporcionan una protección contra el embarazo comparable a la de los anticonceptivos orales combinados. Desde el punto de vista toxicológico, no hay datos clínicos que avalen que el parche transdérmico es, en ningún aspecto, más seguro que los anticonceptivos orales, desconociéndose, asimismo, como influye en el riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con estos últimos. Desde el punto de vista de comodidad y, consecuentemente, facilidad de cumplimiento de la administración, el parche transdérmico presenta algunas ventajas, como las de ser fácilmente colocado por la propia usuaria, ser completamente indoloro y carecer de los riesgos de infección de los implantes subcutáneos. Por otro lado, la periodicidad de administración (semanalmente) es inferior a la de los anticonceptivos orales (diaria) y es mejor tolerada que la administración parenteral (inyectables). En cualquier caso, los índices de cumplimiento están en la misma línea o sólo ligeramente superiores a la de los anticonceptivos orales (89-91% frente a 85-88%). Tampoco requiere de ningún profesional sanitario para su implantación, como ocurre en los implantes vaginales o con los dispositivos intrauterinos. Sin embargo, la duración del efecto es incomparablemente más corta que la de los implantes vaginales (tres años) o los dispositivos intrauterinos con progestágenos (cinco años), lo que redunda en un cierto mayor riesgo de incumplimiento por olvido o retraso de la administración del parche o incluso por otras causas (pérdida de la adhesividad, etc). Aunque no se dispone de estudios comparativos con otras formas y vías de anticoncepción hormonal, debe tenerse presente que los implantes subcutáneos de progestágenos constituyen una forma de anticoncepción a más largo plazo, con un tasa de eficacia extremadamente elevada, en línea con la de los restantes anticonceptivos hormonales, aunque no dependiente del cumplimiento terapéutico, ni de errores en la autoaplicación, ni de fallos por falta de adhesividad de los parches. Aunque requieren la participación de un profesional especializado, resulta relativamente fácil de implantar y desimplantar los implantes. Igualmente, los dispositivos intrauterinos (DIU) con levonorgestrel son muy eficaces, independientes de los errores de las usuarias y además producen una marcada reducción de la hemorragia menstrual, lo que le hace especialmente atractivo para mujeres con menorragias importantes. En definitiva, los parches transdérmicos con norelgestromina/etinilestradiol viene a incorporarse al conjunto de sistemas anticonceptivos de media y larga duración. Todos ellos son interesantes alternativas a los anticonceptivos hormonales orales. En cualquier caso, los parches transdérmicos no suponen una mejora significativa sobre el amplio y diversos conjunto de opciones anticonceptivas que emplean hormonas sexuales como base de su acción, sin que se aprecie avances en lo que se

10 refiere a la eficacia, seguridad o cumplimiento terapéutico. Con todo, es una alternativa perfectamente válida como método anticonceptivo estándar. El día 22 de agosto de 2002 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Evra, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 21 de febrero de 2002, revisado el 30 de mayo de 2002 para seguir tratando su repercusión potencial sobre el medio ambiente. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Desogestrel Microdiol Organon 1986 Levonorgestrel (DIU) Mirena Schering 2001 Etonogestrel (implante) Implanon Organon 2002 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Anticoncepción femenina Dosis diarias y coste Norelgestromina/ Etinilestradiol (Parches) Etonogestrel (Implante) Levonorgestrel (DIU) Desogestrel/ Etinilestradiol (monofásico) Levonorgestrel/ Etinilestradiol (trifásico) Dosis diaria 150/20 µg/día µg/día 20 µg/día 150/20 µg/día 125/75/50 µg/día 30/40 µg/día Periodicidad de uso Semanal Tres años Cinco años Diario Diario Coste anual (13 ciclos) 2 188,5 54,03 33,71 92,04 68,51 VALORACIÓN NORELGESTROMINA/ EVRA (Janssen Cilag) Grupo Terapéutico (ATC): G03AA. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES SISTÉMICOS. Combinaciones fijas de estrógenos y progestágenos Indicaciones autorizadas: Anticoncepción femenina. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Archer DF, Bigrigg A, Smallwood GH, Shangold GA, Creasy GW, Fisher AC. Assessment of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) among North American women. Fertil Steril. 2002; 77(2 Suppl 2): S Burkman RT. The transdermal contraceptive patch: a new approach to hormonal contraception. Int J Fertil Womens Med. 2002; 47(2): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Evra. CPMP/2748/02. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Creasy GW, Fisher AC, Hall N, Shangold GA. Transdermal contraceptive patch delivering norelgestromin and ethinyl estradiol. Effects on the lipid profile. J Reprod Med. 2003; 48(3): Al coste del medicamento hay que añadir, en el caso del implante subcutáneo de etonogestrel y en el DIU con levonorgestrel el coste derivado de la implantación por personal médico especializado.

11 - Creasy GW, Abrams LS, Fisher AC. Transdermal contraception. Semin Reprod Med. 2001; 19(4): Dittrich R, Parker L, Rosen JB, Shangold G, Creasy GW, Fisher AC; Ortho Evra/Evra 001 Study Group. Transdermal contraception: evaluation of three transdermal norelgestromin/ethinyl estradiol doses in a randomized, multicenter, dose-response study. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186(1): Henzl MR. Optimizing delivery of therapeutics: percutaneous technologies. Bratisl Lek Listy. 2002; 103(4-5): Pierson RA, Archer DF, Moreau M, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error. Fertil Steril. 2003; 80(1): Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW; ORTHO EVRA/EVRA 002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal contraceptive system. Obstet Gynecol. 2001; 98(5 Pt 1): Sicat BL. Ortho Evra, a new contraceptive patch. Pharmacotherapy. 2003; 23(4): Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data. Fertil Steril. 2002; 77(2 Suppl 2): S13-8.