Fase post-anal. analítica: Valoración n de las interacciones farmacocinéticas. Randa Derdabi. FIR 2 Análisis clínicos. 17 de Marzo de 2010

Transcripción

1 Estado del arte en la monitorización de fármacos Fase post-anal analítica: Valoración n de las interacciones farmacocinéticas Randa Derdabi FIR 2 Análisis clínicos

2 La farmacocinética clínica Es la ciencia que estudia la evolución n temporal del fármaco y sus metabolitos en el organismo a través del análisis cinético de las curvas concentración/tiempo n/tiempo o cantidad/tiempo obtenidas a partir de muestras de fluidos orgánicos. También estudia la relación de las concentraciones del fármaco con la respuesta farmacológica gica, así como valora y predice los efectos tóxicost xicos. La concentración del fármaco en el lugar de acción no es estática y depende de las cinco fases del proceso LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.

3 F Tejidos activos ACCIÓN F F Tejidos inactivos (Fijación) DISTRIBUCIÓN ABSORCIÓN Fármaco METABOLISMO EXCRECIÓN F F F

4 Interacción cualquier alteración en el sentido que sea de la respuesta previsible a la acción de un fármaco que sea consecuencia de la acción concurrente en el organismo de otra sustancia química no producida por el organismo

5 Tipos de interacciones De carácter farmacéutico De carácter farmacodinámico De carácter farmacocinético

6 Interacciones farmacocinéticas ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN

7 ABSORCIÓN Cambios en el ph G.I. Cambios en la motilidad G.I. y vaciamiento gástrico Cambios en las propiedades fisicoquímicas Alteraciones en el metabolismo intestinal (Glicoproteína P)

8 DISTRIBUCIÓN Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas: WARFARINA TOLBUTAMIDA FENITOINA Cambio en el ph sanguíneo. Fármacos que dificultan la entrada o salida de otros a su sitio específico de acción: RIFAMPICINA WARFARINA M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.

9 METABOLISMO Las interacciones que se dan por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. Citocromo P450 o CYP450 Existen varias isoenzimas, las de mayor significación son: CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E CYP3A4

10 EXCRECIÓN La excreción o salida del fármaco del organismo sucede fundamentalmente por: Aunque también existe excreción: salivar, pulmonar, sudor o leche. Le afectan: Excreción renal Excreción biliar Cambios en el ph urinario. Competición por transportador.

11 Interacciones farmacocinéticas Se pueden dar: CON OTROS FÁRMACOS CON PRODUCTOS DE HERBOLARIO CON ALIMENTOS CON ALCOHOL CON TABACO

12 Interacciones Fármaco- Fármaco PRINCIPALMENTE ASOCIADAS CON: EL DESPLAZAMIENTO DE UNIÓN N A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS. LA INDUCCIÓN N O INHIBICIÓN N DE LAS ENZIMAS MICROSOMALES HEPÁTICAS: OXIDASAS: CITOCROMO P450 (CYP)

13 Interacciones Fármaco- Fármaco Inducción n Enzimática: Aumenta el aclaramiento. Disminuye la concentración plasmática. Disminuye el efecto terapéutico. Actividad CYP Depende de la semivida del fármaco inductor. Requieren más tiempo para producir alteraciones farmacocinéticas relevantes (1-4 semanas): Inicio gradual, desaparición rápida.

14 Interacciones Fármaco- Fármaco Inductor ANTIBACTERIANOS: CBZ PHT PB VPA ESM LTG IPs TACR MPA RIFAMPICINA ANTINEOPLASICOS: METOTREXATO BLEOMICINA VINBLASTINA CISPLATINO CORTICOIDES: DEXAMETASONA BARBITÚRICOS FENOBARBITAL CBZ: CARBAMAZEPINA PHT: FENITOINA PB: FENOBARBITAL VPA: ÁC. VALPROICO ESM: ETOSUXIMIDA LTG: LAMOTRIGINA IPs: INHIB. PROTEASA TAC: TACROLIMUS MPA: ÁC. MICOFENOLICO Drug Metab. Pharmacokinet. 22(5): (2007) Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2: Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):

15 Interacciones Fármaco- Fármaco Inhibición n Enzimática: Inhibición CYP Disminuye el aclaramiento. Aumenta la concentración n plasmática tica. Aumenta la toxicidad del fármacof rmaco. Su efecto es máximo cuando alcanzan el estado de equilibrio. Suelen producir sus efectos de forma rápida. Los efectos tardan en revertir tras su retirada.

16 Interacciones Fármaco - Fármaco Inhibidor ANTIBACTERIANOS: CBZ PHT PB VPA ESM CsA/ CBZ: CARBAMAZEPINA TAC/SIR PHT: FENITOINA ISONIAZIDA CLORANFENICOL MACROLIDOS SULFONAMIDAS ANTIFÚNGICOS KETOCONAZOL ANTIVIRALES ANTINEOPLASICOS ANTIARRITMICOS RITONAVIR FLUOROURACILO DOXIFLURIDINA TAMOXIFENO AMIODARONA PB: FENOBARBITAL VPA: ÁC. VALPROICO ESM: ETOSUXIMIDA CSA: CICLOSPORINA TAC: TACROLIMUS SIR: SIROLIMUS Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2: Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):

17 Interacciones Fármaco- Fármaco Inhibidor ANTIHIPERTENSIVOS: DILTIAZEM VERAPAMILO ANTICOAGULANTES ORALES: DICUMAROL F. GASTROINTESTINALES: CBZ PHT PB VPA ESM DIG CBZ: CARBAMAZEPINA PHT: FENITOINA PB: FENOBARBITAL VPA: ÁC. VALPROICO ESM: ETOSUXIMIDA DIG: DIGOXINA CIMETIDINA OMEPRAZOL ANTIDEPRESIVOS ANTIPSICÓTICOS: RISPERIDONA INMUNOSUPRESORES: TACROLIMUS Izzedine H et al. Kidney International 2004; 66: Dasgupta A et al. Ther Drug Monit 2001; 23(6): Armijo JA et al. Rev Neurol 2006; 42(11):

18 IMMUNOSUPRESORES Iwasaki K Drug Metab. Pharmacokinet. 22 (5): (2007).

19 CASO CLÍNICO TRASPLANTADO HEPÁTICO EN TRATAMIENTO CON ANTIRETROVIRALES Comedicación: -Mopral (Omeprazol) -Zerit (Stavudina) -Epivir (Lamivudina) -Septrin (Trim.Sulfa) -Kaletra (Lopi.Rito) Kaletra : Combinación n de dos inhibidores de la proteasa Lopinavir y Ritonavir

20 Monitorización n de TACROLIMUS Fecha Dosis (mg/dia) Nivel (ng/ml) 27/6/ /6/ /6/ /7/ /7/ /7/ /7/ /7/ /7/ /7/ /7/ Fecha Dosis (mg/dia) Nivel (ng/ml) 14/7/ /7/ /7/ /7/05 0.5/5d /8/05 0.5/10d /8/05 0.5/6d /8/05 0.5/7d /9/05 0.5/7d /9/05 0.5/10d /9/05 0.5/3d /10/05 0.5/7d 12.3

21 NIVELES DE TACROLIMUS EN 3 MESES DE EVOLUCIÓN NIVELES DE TACROLIMUS (ng/ml) DOSIS (MG) DOSIS 0.5 MG 5 D 10 D 6 D 13D 10 D 3 D 7 D 0 dosis (mg) nivel (ng/ml) SEMANAS

22 Interacciones Fármaco-planta medicinal Estudio INFITO sobre el Consumo de Plantas Medicinales en España a 2007 Hojas de Ginkgo biloba La mayoría a de los pacientes no revela su uso. Pueden contener numerosos componentes bioactivos que contribuyen en grado variable a sus efectos farmacológicos e interacciones. Ensayos clínicos limitados.

23 INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FÁRMACOSF PLANTA MEDICINAL Ajo (Allium sativum) Ginseng siberiano (Eleutheroccus senticosus) Ginkgo (Ginkgo biloba) Hierba de S.Juan (Hypericum perforatum) Hipericinas Hiperforinas Cardo mariano (Slybum marianum) Plantas con antranoides FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA Saquinavir Ritonavir Digoxina MECANISMO DE LA INTERACCIÓN Inducción de CYP3A4 y de glicoproteína P No se conoce Afecta CYP2C9 RESULTADO DE LA INTERACCIÓN AUC concentraciones Digoxina No se conoce AUC pero sin cambio significativo en Cmax. Inhibidores de la proteasa Ciclosporina y Tacrolimus Carbamacepina Amitriptilina Midazolam Teofilina Digoxina Etc Indinavir Diversos fármacos, AEPs Inducción de CYP3A /2C9 y P-gp Inducción de CYP3A y P-gp Inducción de CYP3A Inducción de CYP Inducción de P-gp Inducción de CYP Inducción de CYP3A y P-gp Modulación de CYP3A y de glicoproteína P Disminución de la absorción concentración sanguínea AUC AUC concent.sanguínea AUC AUC AUC aclaramiento AUC TIPO DE ESTUDIO Abierto-marcado Administración cruzada (VS) Caso clínico Casos clínicos Abierto-marcado (Pac) Abierto-marcado (VS) Caso clínico Placebo controlado, Gr.paralelo Abierto-marcado Administración cruzada (VS) Abierto-marcado Administración cruzada (VS) Hu Z et al. Drugs 2005; 65(9):

24 INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FÁRMACOS F INMUNOSUPRESORES* PLANTA MEDICINAL FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA MECANISMO DE LA INTERACCIÓN RESULTADO DE LA INTERACCIÓN TIPO DE ESTUDIO Alfalfa (Medicago sativa) Inmunosupresores Activa los linfocitos T Actividad inmunoestimulante Antagonismo farmacológico Caso clínico Ajo (Allium sativum) Inmunosupresores (CsA,Tacrolimus y Sirolimus) Inhibe la actividad de algunas isoenzimas secundarias de CYP450 Incremento de concentraciones plasmáticas Ensayos in vitro, en animales y en humanos Equinácea (Equinacea sp) CsA, Tacrolimus y Sirolimus Induce la actividad de CYP3A4. Inhibe CYP1A2,2C9 y 2D6 Reducción de concentraciones plasmáticas Incremento de concentraciones plasmáticas Estudios in vivo sobre voluntarios sanos Ginseng (Panax ginseng) Inmunosupresores Actividades inmunoestimulantes e inmunosupresoras Antagonismo/Sinergismo farmacológico Ensayos en animales,in vitro y en voluntarios sanos Ginkgo (Ginkgo biloba) CsA, Tacrolimus y Sirolimus Inhibe la actividad metabólica de CYP 1A No afectación importante, las isoenzimas 1A no son la principal vía de metabolismo hepatico Estudio in vitro Hierba del clavo (Geum chiloense) CsA,Tacrolimus y Sirolimus Inhibe la actividad metabólica del complejo enzimático del citocromo P450 Incrementa concentraciones plasmáticas Caso clínico Evidencia empírica * Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84

25 INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FÁRMACOS F INMUNOSUPRESORES (CONT.) Hyperecum perforatum PLANTA MEDICINAL FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA MECANISMO DE LA INTERACCIÓN RESULTADO DE LA INTERACCIÓN TIPO DE ESTUDIO Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) CsA, Tacrolimus y Sirolimus Induce el complejo enzimático del citocromo P450 y de la glicoproteína P Reducción de concentraciones plasmáticas Ensayos clínicos y casos clínicos Melón amargo (Momordica charantia) Inmunosupresores Inhibición de los linfocitos T y los monocitos Sinergismo farmacológico Evidencia empírica Naranja amarga (Citrus grandis Citrus aurantium) CsA No se conoce el mecanismo Incrementa concentraciones plasmáticas Ensayo en animales Uña de gato (Uncaria Tormentosa) Inmunosupresores CsA, Tacrolimus y Sirolimus Actividad inmunoestimulante Inhibe citocromo P450 Antagonismo farmacológico Incrementa concentraciones plasmáticas Ensayos y estudios in vitro Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84

26 Interacciones Fármaco-Alimento Pueden afectar a la farmacocinética del fármaco f a cualquier nivel LADME. INHIBICIÓN N DE CYP450 Zumo de pomelo, zumo de uva Dietas ricas en carbohidratos INDUCCIÓN N DE CYP450 Componentes de algunas Crucíferas Dietas hiperprotéicas icas REDUCCIÓN N DEL ACLARAMIENTO Dietas hipoprotéicas. icas. Ann Nutr Metab 2008;52(suppl 1): 29-32

27 Interacciones Fármaco-Alimento METILXANTINAS: : Café,, té. ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3: WARFARINA PROCESOS DE ELABORACIÓN N DE LOS ALIMENTOS: Asado a la brasa sobre carbón n vegetal: capacidad inductora RESTRICCIÓN N DE SODIO: PACIENTES EN TRATAMIENTO CON LITIO. Archives of Medical Research 38 (2007) 901e904

28 Interacciones Fármaco-Alcohol INGESTA AGUDA Inhibición n del metabolismo FENOBARBITAL INGESTA CRÓNICA Inducción n del metabolismo FENOBARBITAL M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.

29 Interacciones Fármaco-Tabaco HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS: Capacidad inductora. AFECTA PRINCIPALMENTE A FÁRMACOS COMO: ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: CLOZAPINA. INHIBIDORES DE LA PROTEASA. VARIOS: TEOFILINA, OLANZAPINA, FLECAINIDA

30 MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN