DISPLASIA FIBROSA. Krapina

Transcripción

1 Dra. Silvina Mastaglia Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas, Hospital de Clínicas, Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo ( INGEM) CONICET- UBA

2 La displasia fibrosa (FD) es una enfermedad ósea infrecuente caracterizada por una alteración en la formación ósea en la cual se observa alteraciones en la diferenciación y maduración del osteoblasto. El termino de displasia fibrosa fue acuñada por Lichtenstein en 1938 para describir lesiones de expansión ósea.

3 Krapina Es una ciudad del norte de Croacia en la cual existe un yacimiento arqueológico del período Neandertal, que vivieron en esta región alrededor de años atrás. Para los historiadores de la medicina, la variedad de huesos fósiles de humanos representa una gran oportunidad para conocer la evolución biológica que ha sufrido nuestro esqueleto desde entonces hasta nuestros días

4 Costilla izquierda de años (el tumor óseo más antiguo) Monge J y col; 2013

5 EPIDEMIOLOGIA La prevalencia de la enfermedad es desconocida. Se estima que esta es aproximadamente de 1/ % Poliostotica Monostotica 60% <5% McCune-Albright con pubertad precoz 1 Chapurlat RD; % McCune-Albright con otras alteraciones endocrinas

6 FISIOPATOLOGIA α-gdp βγ GTP Pi Receptor Activado α βγ α-gtp GDP Adenilciclasa camp

7 FISIOPATOLOGIA Pi α-gdp βγ GTP Arg 201 Mutación Gln 227 Mutación α-gtp Receptor Activado α βγ GDP Adenilciclasa camp

8 FISIOPATOLOGIA Gsα-GTP(GNAS) PTH Adenilciclasa camp IL-6 Osteoclastos c-fos expresión AP-1, Runx2 Formación ósea anormal Tejido Fibroso Receptores de hormonas sexuales Osteomalacia FGF-23 Resorción de hueso normal y tejido fibroso

9 FISIOPATOLOGIA Mutación Somática Desarrollo Temprano de la Embriogénesis Formación de Mosaicismo

10 Ectodermo DISPLASIA FIBROSA Piel Huesos cráneofacilaes Mesodermo Esqueleto axial y apendicular Tejidos endocrinos Endodermo

11 GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD Momento de la Mutación Determina Grado de Mosaicismo Número de Tejidos Afectados Severidad de la Enfermedad

12 GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD Mutación Temprana Síndrome McCune-Albright Poliostotica / > Gravedad Displasia Fibrosa Monostotica/< Gravedad Mutación Tardía

13 EJE FGF-23/Kloto 1,25(OH) 2 D Ca 2+ PO 4 PHEX OMP-4 EMPP-1 PTH Kloto:FGFR1 PO 4 25OHD Slc34a1 Urinario 1-α-hidroxilasa 1,25(OH) 2 D Slc34a3 NaPi-2a

14 OSTEOMALACIA /FGF-23 -Inhibición 1 α-hidroxilasa FGF-23 - Aminoaciduria - Proteinuria - Fosfaturia Fosfatemia 1,25 hidroxivitamina D

15 OSTEOMALACIA /FGF r= 0.55; p <0.001 FGF-23(RU/ml) Displasia Fibrosa Collins MT; 2012

16 Displasia Fibrosa DISPLASIA FIBROSA MANIFESTACIONES CLINICAS Manchas café con leche Pubertad Precoz Tiroides Hormona de Crecimiento Cushing Edad Pre-clinico Clínico Persistente Resolución espontanea

17 MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DOLOR Es producido por fracturas patológicas, estrés o compresión de pares craneales. Las localizaciones asociadas con mayor dolor son: Costillas Huesos Largos Huesos Craneofaciales

18 MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS 0.5 Fx/ Paciente / año Edad (años) Collins M; 2006

19 MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS 0.5 Fx/ Paciente / año Edad (años) Con pérdida tubular de fósforo Sin pérdida tubular de fósforo Collins M; 2006

20 MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: ESCOLIOSIS FD es observada en un 63% de los pacientes en columna. Frecuentemente está asociada a escoliosis (40%) Complicaciones: Alteración de la mecánica respiratoria Progresión de la escoliosis Fusión de los platillo de crecimiento Collins M; 2006

21 MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DEFORMACIÓN INCAPACIDAD FUNCIONAL, ASIMETRÍA Y DEFORMACIONES

22 COMPLICACION NEUROLOGICA COMPRESIÓN DE PARES CRANEALES

23 TRANSFORMACION MALIGNA Es una complicación infrecuente de la DF observada tanto en las formas monostotica como polistoticas. Se estima que la frecuencia de transformación maligna varia entre 0.5% a 4% La radioterapia está contraindicada, siendo el principal factor de riesgo para la transformación maligna. Los transformaciones malignas más frecuentes son : Osteosarcoma Fribrosarcoma Condrosarcoma

24 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS MANCHAS CAFÉ CON LECHE Aparecen al poco tiempo del nacimiento pudiendo ser la primera manifestación de la enfermedad. No esta establecida la relación entre el tamaño de la mancha con la extensión de la enfermedad como así tampoco existe correlación entre la ubicación de la mancha y el sitio de afectación ósea El mecanismo de producción involucrado es c-amp activación del gen de tirosinasa y producción de melanina Collins MT, 2010

25 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS MANCHAS CAFÉ CON LECHE

26 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS Pubertad precoz periférica Inicio: variable (desde los primeros meses de vida hasta los 6-7 años) Manifestación clínica: Sangrado vaginal profuso indoloro Quiste ovárico generalmente unilateral Telarca (Tanner estadio II o III) Laboratorio: E 2 Gonadotrofinas Collins MT, 2010

27 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS Observacional : Farmacológico: PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS Si la paciente presenta sangrado vaginal esporádico Indicado en caso de una pubertad precoz progresiva El objetivo evitar el cierre precoz de los cartílagos de crecimiento Tipo: Interfieren con la síntesis del estrógeno (Ej. Letrozole) Bloqueadores de los receptores de estrógeno (Ej. Tamoxifeno) Collins MT, 2010

28 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS PUBERTAD PRECOZ EN NIÑOS Es poco frecuente de observar en niños con Síndrome de Mc Cune Albright La activación de G s α resulta en una hiperfunción gonadal limitada a las células de Sertoli resultando en un macroorquidismo unilateral o bilateral. Tratamiento: Bloqueadores del receptor de andrógeno ( Ej. Acetato de Ciprosterona) Interfieren la síntesis de hormonas esteroides ( Ej. Anastrazole) Collins MT, 2010

29 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS HIPERTIROIDISMO Se produce debido a la presencia de la mutación gsp en el tejido tiroideo resultando en una activación de TSH/ proteína G/cAMP lo cual conduce a hiperplasia e hiperfunción El hipertiroidismo responde tionamidas o tioderivados Collins MT, 2010

30 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS SINDROME DE CUSHING Es una alteración endocrinológicas de infrecuente aparición en el Síndrome de McCune-Albright Se presenta durante el período neonatal Este se produce por la mutación gsp sobre el tejido adrenal fetal. Se asocia a una alta tasa de mortalidad secundaria a infecciones oportunista.

31 MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS SINDROME DE CUSHING En los pacientes con Síndrome de Cushing y McCune-Albright se observaron los siguientes síntomas y signos: Pequeño para la edad gestacional (50%) Cara de luna llena (67%) Hipertensión (33%) Nefrocalcinosis (30%) Hirsutismo (27%) Hiperglucemia (20%) Retraso en la línea de crecimiento (10%) Brown RJ y col; 2010

32 DIAGNOSTICO CLINICO MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS LESIONES OSEAS DOLOR OSEO FRACTURAS DEFORMACION ALTERACION DE LA MOVILIDAD COMPRESION NERVIOSA

33 DIAGNOSTICO POR IMÁGENES LESIONES RADIOLUCIDAS VIDRIO ESMERILADO

34 DIAGNOSTICO POR IMÁGENES Solitaria Simétrica Múltiple Asimétrica Expansión Deformación

35 DIAGNOSTICO POR IMÁGENES Expansivas Colapso vertebral Deformidad Compromiso medular Diáfisis Radiolúcidas Deformidad

36 Signos Radiológicos: Lesión radiolúcida, bordes netos y esclerosos, expansivas Vidrio esmerilado Deformidades: en Cayado de Pastor Fracturas completas o de estrés Degeneración maligna??

37 CASO CLINICO RADIOLOGICO Paciente Sexo Femenino Fecha de Nacimiento:1 noviembre 1979

38 7 años

39

40 17 años de edad

41

42 CENTELLOGRAMA OSEO CORPORAL TOTAL Altamente sensible en identificar huesos con lesiones y determinar extensión de la enfermedad

43 DISPLASIA FIBROSA CASO CLINICO RADIOLOGICO 17 años 20 años

44 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL COSTILLAS VERTEBRAS Enfermedad de Paget Enfermedad de Gaucher Osteodistrofia Renal Metástasis Enfermedad de Paget Histiocitosis

45 UTILIDAD TAC Extensión y naturaleza de la lesión RMN Extensión de la lesión Detección pequeñas fracturas Hipointensa (T2)

46 UTILIDAD DE MARCADORES OSEOS 600 UI/l 500 FAO 1000 CTX ug/mmolcreat months months

47 DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA (ROI) ac adf HUMERO AFECTADO DMO: g/cm2 VS. CONTRALATERAL SANO DMO: g/cm2 DIFERENCIA: = x = -28.1% Parisi et al

48 DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA (ROI) 0 Controles Pacientes % ( mediana +/- SEM) Parisi et al

49 ANATOMIA PATOLOGICA Patrón de caracteres chinos Exceso de tejido osteoide Espículas inmaduras de hueso compacto Tejido fibroso en el espacios medular

50 DIAGNOSTICO BIOLOGIA MOLECULAR La mutación GNAS puede ser detectada en polimorfonucleares circulantes, células óseas, melanocitos y endocrinas. La probabilidad de detección es proporcional al número de células mutadas y la severidad de la enfermedad.

51 TRATAMIENTO BIFOSFONATOS Tipo Esquema Densitometría Marcadores Dolor 6.8% FD Pamidronato 180mg/6meses (12meses) 2.6% Control Pamidronato Alendronato (24 meses) Alendronato (24 meses) 90mg/4meses 10mg/día NA 5mg/día NA Zoledrónico 4mg/6meses Enfermedad más severa Calcio y vitamina D

52 TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO Paciente Genero F F F M F F F Edad Localización Poli Mono Poli Poli Poli Mono Mono Fracturas Alteración Endocrina Pubertad Precoz Pubertad Precoz Hipertir oidismo Parisi et al

53 TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO ESQUEMA DE TRATAMIENTO PAMIDRONATO 180 mg CADA 6 MESES ( 60mg /día durante tres días) VITMAINA D ( mg/día) y CALCIO ( mg/día) Parisi et al

54 TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO RESPUESTA CLINICA AL DOLOR Paciente Basal Final Asintomático + Leve ++ Moderado +++ Severo Parisi et al

55 TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO RESPUESTA DENSITOMETRICA % DF Control 0 12 Meses Parisi et al

56 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Paciente de 9 años de edad con diagnóstico de Síndrome de Mc-Cune- Albright: Hipertiroidismo DF poliostótico Anormalidad testicular Manchas café con leche A los 8 años de edad desarrollo desarticulación a nivel de la articulación coxofemoral. Había recibido durante 1 años pamidronato Boyle A y col; 2012

57 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Analgesia Dosis: 1.25mg/kg; 1,50mg/kg y 1.75mg/kg Neurotin Ibuprofeno Calcitriol,Ps, Ca Denosumab Pamidronato Ac. Zoledronico Meses Bx Fx Cas

58 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Boyle A y col; 2012

59 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Pre- Tratamiento Pos- Tratamiento Volumen Tumoral (c cm 3 ) Denosumab MESES Boyle A y col; 2012

60 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Caso 1 Mujer de 44 años con diagnóstico de DF forma poliostótica : cráneo, maxilar, pelvis y fémur. Refirió dolor en cadera bilateral (7/10) Examen físico: Deformación de maxilar e hiperpigmentación café con leche en mejilla izquierda. Su menarca fue a los 12 años Examen físico: PA: 110/70; BMI: 20.4kg/m2 (talla 159cm). No hipertiroidismo, no acromegalia o Síndrome de Cushing. Tratamiento previo: 4 mg de ácido zoledrónico cada 6 meses. Dosis total: 5 aplicaciones Ganda K y col; 2014

61 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Respuesta Clínica Al mes se observó una mejoría del dolor de 7/10 a 4/10 Reducción de los marcadores óseos Denosumab (3 dosis en total) fue seguro y efectivo para el tratamiento de FD Ganda K y col; 2014

62 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Caso 2: Hombre de 48 años de edad con diagnóstico de FD forma poliostótica: cráneo, pies tibia peroné, fémur y costilla. Refirió mínimas fracturas entre los 3 y 14 años. Ninguna fractura en la edad adulta. En el 2004 colocación de clavo endomedular en fémur izquierdo para realizar alineación del miembro inferior. Examen físico: TA: 130/80, BMI: 30.1kg/m 2 Tratamiento previo: 11 infusiones de ácido zoledrónico. Dosis acumulada 45mg (10 dosis de 4mg y 1 de 5 mg) Ganda K y col; 2014

63 OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Ganda K y col; 2014

64 Caso 3 DISPLASIA FIBROSA OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB Paciente de 46 años de edad por dolor cervical asociado con neuralgia cervicobraquial. FD: T1 y primera costilla derecha Tratamientos previos: pamidronato 3600mg por 10 años y ácido zoledrónico ( 5mg) Benhamou J y col ;2014

65 PUNTOS PRACTICOS Las características clínicas de FD son: dolor óseo, deformación ósea y fracturas Las características radiológicas son diversas: lesiones expansivas, fibrosis y quísticas, entre otras La enfermedad pude estar asociadas a alteraciones endocrinas Los pacientes con FD poliostótica puede estar asociada a pérdida tubular de fósforo de grado variable El pronostico de la enfermedad ser realiza a través de los marcadores de remodelamiento, centellograma, TC y RM

66 PUNTOS PRACTICOS Los pasos clínicos en la evaluación y tratamiento de pacientes con FD incluyen: Establecer el diagnóstico (imágenes, biología molecular e histología) Establecer la extensión de la enfermedad (Centellograma) Establecer el pronóstico (CT,MR) Planificar el tratamiento (cirugía, bifosfonatos, calcio, vitamina D, fósforo)

67 PUNTOS QUE REQUIEREN SER INVESTIGADOS Los siguientes puntos sobre el tratamiento con bifosfonatos requieren ser estudiados. Efecto sobre el dolor Influencia sobre la densidad mineral ósea Relleno de las lesiones quísticas La terapia génetica debe ser investigada

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