11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 7/ Inventor/es: Sefton, John. 74 Agente: Dávila Baz, Ángel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 7/48 A61K 31/00 A61K 31/19 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Método y composición para tratar el acné. Prioridad: US Titular/es: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT Müllerstrasse, Berlín, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Sefton, John 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Dávila Baz, Ángel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 Método y composición para tratar el acné. DESCRIPCIÓN Campo de la invención Esta invención se refiere a un método y a una composición para tratar el acné vulgar. 1 Antecedentes de la técnica El acné vulgar es una enfermedad inflamatoria de las glándulas sebáceas caracterizada por una erupción de la piel, a menudo de naturaleza postular pero no supurativa. El acné es una aflicción común de los adolescentes y afecta a un porcentaje pequeño pero significativo de la población adulta. La implicación del acné produce lesiones desagradables a la vista, particularmente en la cara, y en algunos casos provoca una cicatrización severa. En el tratamiento del acné se utilizan diversos agentes tópicos, y éstos incluyen azufre, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoílo, retinoides y antibióticos tópicos. Un agente (o composición) anti-acné eficaz debe presentar las siguientes actividades: (a) una actividad sebostática para inhibir la hiperseborrea; (b) una actividad queratolítica y comedolítica para evitar la hiperqueratosis de los folículos y para permitir la eliminación de los comedones; 2 (c) una actividad bacteriostática para inhibir la actividad de Propionibacterium acnes. Sin embargo, el acné vulgar rara vez se cura y sólo puede contenerse con dificultad El antibiótico clindamicina se ha usado tópicamente para tratar el acné vulgar. (Véase la Patente de Estados Unidos de Stoughton.) Diversas referencias describen el uso de formulaciones de vehículos para mejorar la eficacia de la clindamicina aplicada por vía tópica. (Véanse las Patentes de Estados Unidos ; ; ; ; ; ; ; y ) También se han descrito sales de clindamicina, derivados de clindamicina y diversas formas de dosificación de clindamicina como tratamiento contra el acné vulgar. (Véanse las Patentes de Estados Unidos ; y ). Finalmente, en las Patentes de Estados ; ; 4.7.1; ; y se describen combinaciones de clindamicina y otros compuestos activos para el tratamiento del acné vulgar. Se ha sugerido el peróxido de benzoílo para tratar el acné vulgar. (Véase la Patente de Estados Unidos ). Durante muchos años, el peróxido de benzoílo ha demostrado ser un agente queratolítico y anti-seborreico particularmente potente, además de ser un agente dotado de propiedades antibacterianas. Se conocen composiciones de peróxido de benzoílo típicas, que incluyen un vehículo para mejorar su eficacia. (Véase la Patente de Estados Unidos ). También se conocen composiciones tópicas de combinaciones de peróxido de benzoílo con antibióticos. (Véanse las Patentes de Estados Unidos ; y 4/387.7). También se han sugerido peróxidos distintos del peróxido de benzoílo para el tratamiento del acné vulgar, solos o en combinación con otros compuestos útiles en el tratamiento del acné vulgar. (Véanse las Patentes de Estados Unidos y ). Se sugiere que estos peróxidos tienen ciertas ventajas, por ejemplo, estabilidad con respecto al peróxido de benzoílo. La Patente de Estados Unidos identifica el problema de los coingredientes de descomposición del peróxido de benzoílo en formulaciones tópicas, que pueden producir picor tras la aplicación. Se sugiere que este problema puede solucionarse incluyendo un filtro solar en la formulación tópica para retrasar este efecto de descomposición del peróxido de benzoílo. También se ha usado ácido azelaico tópica y sistémicamente para tratar el acné. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos de Nazzo-Pavarro. El documento DE A1 describe una composición que contiene un antibiótico en combinación con peróxido de benzoílo, tetrionina, acetato de cinc o ácido azelaico, útil en el tratamiento del acné. En vista de lo anterior, es evidente que existe un gran interés en la utilización de composiciones tópicas para el tratamiento del acné vulgar, utilizando tales composiciones como ingrediente activo clindamicina, peróxido de benzoílo o ácido azelaico, solos o en combinación con otros ingredientes activos para el tratamiento del acné vulgar. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar el acné vulgar con composiciones tópicas que incluyan peróxido de benzoílo y ácido azelaico. 6 Es otro objeto de la invención proporcionar un método de tratamiento del acné vulgar mediante la aplicación tópica de composiciones de peróxido de benzoílo en una forma de gel y ácido azelaico en una forma de crema. Es otro objeto de esta invención proporcionar composiciones tópicas para el tratamiento tópico del acné vulgar. 2

3 ES T3 Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones tópicas de peróxido de benzoílo y ácido azelaico que puedan usarse para tratar el acné vulgar. Otros objetos y ventajas de la presente invención serán evidentes tras una lectura cuidadosa de la memoria descriptiva que se presenta a continuación. Sumario de la invención 1 La presente invención proporciona un método para tratar el acné vulgar aplicando tópicamente una composición de peróxido de benzoílo y ácido azelaico, en serie, en una cantidad terapéuticamente eficaz. El ácido azelaico o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ácido azelaico, sal de sodio o éster de alquilo inferior), puede aplicarse en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un por ciento, y preferiblemente de aproximadamente un 0, a aproximadamente un 2 por ciento, en peso, por ejemplo aproximadamente un por ciento de ácido azelaico. El peróxido de benzoílo, que tiene propiedades queratolíticas y antiseborreicas, puede estar presente en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un por ciento, y preferiblemente de aproximadamente un 2, a aproximadamente un por ciento, en peso, de peróxido de benzoílo. El peróxido de benzoílo puede usarse más preferiblemente como peróxido de benzoílo hidratado y puede suspenderse preferiblemente en forma de micropartículas. La composición tópica descrita anteriormente puede estar en forma de una solución, gel, pomada, crema, una suspensión líquida o emulsión o en una base en barra. Descripción detallada de la invención Las composiciones de esta invención se administran tópicamente para tratar el acné vulgar. Es decir, las composiciones pueden aplicarse como solución, gel, pomada, crema, suspensión líquida o emulsión o en una base en barra. De esta forma, se prefiere que tales composiciones incluyan un vehículo farmacéuticamente aceptable que mejore la eficacia de tal administración tópica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen emulsionantes convencionales, tales como alcoholes grasos, glicol éteres y ésteres de ácidos grasos; emolientes convencionales, tales como isopropil y butil ésteres de ácidos grasos, por ejemplo miristato de isopropilo; humectantes tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol; y alcoholes y acetona; aceites tales como aceite mineral, aceite de petróleo, extractos de aceite de origen animal o vegetal; y estabilizadores convencionales incluyendo antioxidantes y conservantes. Las composiciones también pueden incluir agentes, tales como urea, para mejorar la hidratación de la piel. Además de las formulaciones convencionales anteriores, las composiciones tópicas pueden incluir agentes que mejoren la penetración tales como 1- pirrolidona y N-alquil inferior-2-pirrolidonas, tales como N-metil-2-pirrolidona; y azacicloalcan-2-onas 1-substituidas tales como, por ejemplo, 1-n-dodecilazacicloheptan-2-ona y otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº En las formulaciones utilizadas en el método de esta invención también pueden incluirse sulfóxidos de cadena más larga, por ejemplo n-octil metil sulfóxido y hexametilen-lauramida y los otros agentes que mejoran la penetración descritos en la Patente de Estados Unidos Nº La cantidad de estos agentes que mejoran la penetración que pueden usarse en la presente invención varía de aproximadamente un 0,1 a un 2 por ciento, y preferiblemente de aproximadamente un 1 a un 1 por ciento en peso de la composición. La cantidad de las composiciones a administrar será evidentemente una cantidad eficaz para obtener el resultado deseado que se espera de las mismas. Por supuesto, se determinará gracias a la experiencia habitual del especialista en la técnica. De acuerdo con las prácticas de formulación prudentes habituales, inicialmente puede emplearse una dosificación próxima al extremo inferior del intervalo útil del agente particular y puede aumentarse la dosificación cuando lo indique la respuesta observada, como ocurre en los procedimientos rutinarios de los médicos. Para llevar a cabo el nuevo método empleando la vía tópica, el ingrediente o los ingredientes activos formulados, por ejemplo, como un gel, loción o suspensión, se aplican en el área afectada de la piel en una proporción que varía de 0,2 mg por cm cuadrado de superficie de la piel al día hasta mg por cm cuadrado de superficie de la piel al día, hasta que el aspecto de la piel afectada haya vuelto a un estado normal. El gel, la loción o la suspensión se aplica generalmente durante varios días. Las composiciones tópicas de esta invención pueden aplicarse en la cara de un paciente con acné de 1 a 4 veces al día, con lo que los comodones abiertos y cerrados se reducen notablemente en un período de tiempo de dos a cuatro semanas. La composición tópica que incluye ácido azelaico preferiblemente es una formulación de crema. Típicamente, dicha formulación de crema puede comprender: 6 3

4 ES T3 FORMULACIÓN A 1 INGREDIENTES PORCENTAJE EN PESO ÁCIDO AZELAICO,00 ÁCIDO BEZOICO DAB 0, PROPILENGLICOL USP 12,0 CUTINA CBS (1) 7,00 ESTEARATO DE GLICERILO PEG- (2),00 OCTANOATO CETEARÍLICO (3) 3,00 GLICERINA (8%) DAB 1, AGUA PURIFICADA (4) DAB CS 1. Estearato de glicerilo (y) alcohol cetearílico (y) palmitato cetílico (y) cocoglicéridos (HENKEL) 2. Arlatone 983S (ICI) 3. PCL líquido (DRAGOCO) 4. 0,80 por ciento (p/p) La composición tópica que incluye peróxido de benzoílo preferiblemente es una formulación de gel. Típicamente, dicha formulación de gel puede comprender: 2 Formulación B Un 4 o un 8 por ciento en peso de peróxido de bencilo en un vehículo de gel que contiene agua purificada, dimetil isosorbida de alcohol cetílico, fragancia, simeticona, alcohol estearílico y ceteareth-. 3 Un ejemplo de tal producto es el peróxido de bencilo Brevoxyl disponible en Stiefel Laboratories, Inc., Coral Gables, FL. La invención también se ilustra por las siguientes formulaciones y ejemplos que son ilustrativos de un modo específico para poner en práctica la invención y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones. Ejemplo 1 Un varón de años aplica 0,3 gramos de la formulación A y 0,3 gramos de la formulación B en su cara 4 veces al día, cada una. Después de días, el número de comedones empieza a disminuir. Después de las cuatro semanas, el número de comedones disminuye significativamente. Ejemplo 2 4 Se trataron 29 pacientes, en serie, con la formulación A y la formulación B, y los resultados se compararon con los de un grupo de control de 29 pacientes que se trataron con la medicación contra el acné Benzamycin, que comprende peróxido de bencilo al % y eritromicina al 3%, en peso, disponible en Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, PA Completaron el estudio 2 pacientes de cada grupo. Los datos demográficos para estos dos grupos se presentan en la tabla 1 que se muestra a continuación

5 ES T

6 ES T

7 ES T

8 ES T3 Como se indica en las tablas 3 y 4 anteriores, el tratamiento en serie con ácido azaleico y peróxido de benzoílo es significativamente más eficaz para tratar el acné que el control de Benzamycin. Ciertas evaluaciones similares para comedones abiertos, comedones cerrados y lesiones inflamatorias demuestran que el método de esta invención es más eficaz que el control. En cuanto a los efectos secundarios del tratamiento del acné en los pacientes por el método de la invención y el control, se obtuvieron los siguientes resultados. 1 Descamación. Eritema. Sequedad. Aspecto Grasiento. Quemaduras. Picor. La combinación de ácido azaleico (AA)/peróxido de bencilo (BPO) es ligeramente mejor que el control. AA/BPO es mejor que el control. AA/BPO es mejor que el control. AA/BPO es igual o ligeramente peor que el control. AA/BPO es mejor que el control. AA/BPO es mejor que el control. 2 3 Aunque se han descrito realizaciones particulares de la invención, por supuesto, se entenderá que la invención no se limita a las mismas, ya que pueden realizarse muchas modificaciones obvias; y se pretende incluir dentro de esta invención cualquier modificación que esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse diversos derivados, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de ácido azelaico, por ejemplo, una sal de sodio o potasio de ácido azelaico o un éster de alquilo inferior de ácido azelaico, es decir, un éster de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, azelato de metilo, en lugar del ácido azelaico. Además, pueden usarse diversas formas de peróxidos en lugar del peróxido de benzoílo hidratado; es decir, el peróxido de benzoílo hidratado puede substituirse por peróxido de diarilo, peróxido de alquil arilo o peróxido de cicloalquil arilo. Por ejemplo, en lugar de peróxido de benzoílo puede usarse peróxido de lauroil benzoílo o peróxido de ciclohexil carbanolil benzoílo. Además, el ácido azaleico y el peróxido de bencilo pueden combinarse en una sola composición tópica, por ejemplo, una crema o gel, para facilitar la aplicación. Típicamente, dicha composición tópica sencilla comprenderá las cantidades de ácido azaleico y peróxido de benzoílo suficientes para proporcionar las cantidades descritas anteriormente para la aplicación en serie en una sola aplicación tópica

9 ES T3 REIVINDICACIONES Un uso de peróxido de benzoílo y ácido azelaico para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico del acné vulgar, comprendiendo dicho medicamento peróxido de benzoílo y ácido azelaico en composiciones separadas destinadas a administrarse en serie. 2. El uso de la reivindicación 1, donde dicho peróxido de benzoílo y ácido azelaico se dispersan en vehículos farmacéuticamente aceptables. 3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición es una crema o un gel. 4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde una de dichas composiciones comprende de un 0,1 a un por ciento en peso de ácido azelaico.. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde una de dichas composiciones comprende de un 0,1 un por ciento en peso de peróxido de benzoílo. 6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición de ácido azelaico comprende una formulación de crema. 7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición de peróxido de benzoílo comprende una composición de gel. 8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición de ácido azelaico comprende de un 0, a un 2 por ciento en peso de ácido azelaico. 9. El uso de la reivindicación 8, donde dicha composición de ácido azelaico comprende un por ciento en peso de ácido azelaico.. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición de peróxido de benzoílo comprende de un 2, a un por ciento en peso de peróxido de benzoílo. 11. Una composición farmacéutica para administración tópica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de peróxido de benzoílo y ácido azelaico. 12. La composición de la reivindicación 11, donde dicho peróxido de benzoílo y ácido azelaico se dispersan en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. La composición de la reivindicación 11 ó 12, donde dicha composición es una crema o gel. 14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 11-13, donde dicha composición comprende de un 0,1 a un por ciento en peso de ácido azelaico. 1. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 11-14, donde dicha composición comprende de un 2, a un por ciento en peso de peróxido de benzoílo. 16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 11-1, donde dicha composición comprende de un 0, a un 2 por ciento en peso de ácido azelaico. 17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 11-16, donde dicha composición comprende un por ciento en peso de ácido azelaico. 18. Un uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico del acné vulgar en pacientes humanos. 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 9