11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/415. k 72 Inventor/es: Pertovaara, Antti; k 74 Agente: Hernández Covarrubias, Arturo

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES Int. Cl. 6 : A61K 31/41 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de atipamezol para el tratamiento de impotencia sexual masculina. Prioridad: GB Titular/es: Orion-Yhtymä Oy Orionintie 1, SF-020 Espoo, FI 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Pertovaara, Antti; Linnanosi, Ila y Virtanen, Raimo 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Hernández Covarrubias, Arturo ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Uso de atipamezol para el tratamiento de impotencia sexual masculina. Esta invención se refiere al uso de atipamezol,queeselnombregenérico aprobado por la INN para 4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1Himidazol, o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de la impotencia sexual masculina. La impotencia masculina es una disfunción sexual que se refiere a dificultades para alcanzar y/o mantener una erección suficiente del pene. Puede resultar de una variedad de causas subyacentes que varían desde una disfunción puramente psicogénica hasta completamente física. Tanto la terapia quirúrgica como la farmacológica se han usado en el tratamiento de la impotencia. La terapia quirúrgica (implantación de un dispositivo prostético del pene) se ha usado con éxito principalmente en el caso de una enfermedad puramente orgánica. Se ha sugerido una variedad de agentes para el uso como terapia de fármacos en la impotencia, pero los informes de su eficacia son de naturaleza principalmente anecdótica. El uso de terapia farmacológica en la impotencia, así, no ha ganado hasta ahora una aceptabilidad amplia. Se ha dedicado una cantidad de trabajo sustancial para identificar los neurotransmisores implicados en la facilitación e inhibición del comportamiento sexual masculino (véase, por ejemplo, Bitran y Hull 1987, Neuroscience and Behavioral reviews 11, ). La neurotransmisión noradrenérgica parecen tener un papel importante. MacDonald y otros (Ann. Clin. Res (1988)) indica que los antagonistas de alfa- 2-adrenoaceptores pueden evaluarse en el futuro para su capacidad para tratar la impotencia sexual masculina. El atipamezol es un antagonista de a 2 -adrenoaceptores selectivo y potente que está actualmente comercializado para la inversión de fármacos veterinarios sedantes-analgésicos. El atipamezol se ha descrito, por ejemplo, en la Patente Europea EP como útil para la inversión de detomidina. Se ha encontrado ahora que este compuesto es también muy eficaz para incrementar la capacidad sexual masculina en un modelo con monos. Estos hallazgos sugieren que el atipamezol sería una terapia eficaz en la impotencia masculina también en seres humanos. Otro antagonista de a 2 -adrenorreceptores, la yohimbina, se usa actualmente para el tratamiento de impotencia masculina. La yohimbina incrementa la neurotransmisión noradrenérgica y se ha dado cuenta de que facilita la capacidad sexual de animales macho, aunque los resultados de diferentes estudios están en conflicto. El atipamezol, sin embargo, es claramente ventajoso sobre la yohimbina para este uso, debido a su excelente selectividad. La relación de selectividad a 2 /a 1 del atipamezol es 0-0 veces superior que la de la yohimbina. Parte Experimental Tres machos y una hembra de macacos de cola corta (Macaca Arctoides) es estudiaron en los ex perimentos. Las edades de los machos eran 13, 16 y aproximadamente 24 años. La edad de la hembra era de 6 años. Durante el período de ensayo la pareja que se estaba ensayando se alojó en una sola jaula (0,6 x 0,9 x 1,2 m) con dos compartimientos. Entre las sesiones y durante los primeros minutos de cada sesión una pared deslizante separaba el macho y la hembra en la jaula de ensayo. La pared deslizante estaba hecha de barras de hierro. Los monos podían verse y tocarse entre sí através de la pared deslizante. Después de la administración i.m. de la dosis de fármaco estudiado/control de solución salina al macho, comenzó la observación del comportamiento sexual, según se describe más adelante. Diez minutos después de la administración del fármaco, la pared deslizante entre el macho y la hembra se apartó, y la observación de la actividad sexual continuó durante los siguientes minutos. Al final del período de observación (= minutos después de la administración del fármaco) la pared deslizante volvió a colocarse. Cada vez que se estaba ensayando una nueva pareja, se realizaron las tres primeras sesiones como anteriormente, pero sin las administraciones del fármaco para permitir la habituación de la pareja entre sí. Estas tres primeras sesiones no se incluían en los resultados. Se observó el tiempo de presencia y la duración del siguiente comportamiento: investigación perineal, monta, eyaculación, abrazos, acicalamiento, agresión directa hacia la hembra, bostezos, autoarañazos, rechinamiento de dientes, agitación de la jaula y masturbación. En el informe normal sólo se da el número de eyaculaciones en cada sesión, ya que da el índice más directo del comportamiento sexual masculino. Por la misma razón, las eyaculaciones obtenidas por masturbación y coito se reunieron en los resultados. Los experimentos se realizaron una vez al día los siete días de la semana. El atipamezol se da cada dos días y el control de solución salina durante los otros días. Los resultados preliminares en un mono indicaban que no había diferencia en el efecto del atipamezol ya se diera cada tres uotrosdías. Las dosis de atipamezol variaban de 0,01 a 0,3 mg/g (disueltos en solución salina para dar un volumen de aproximadamente 0,2 ml). Cada dosis se ensayó -1 veces en cada mono. Teniendo en cuenta los días de solución salina, el ensayo de una dosis en un mono duraba de días a un mes. El orden de ensayo de cada dosis se varió entre los monos para contrarrestar posibles efectos serios. La diferencia en el número de eyaculaciones obtenido con una dosis de atipamezol dada y los días de control con solución salina correspondientes se usó comoun índice del efecto del atipamezol sobre el comportamiento sexual. Así escomopodría minimizarse la posible variación en la actividad sexual de la línea de base (representada por las eyaculaciones durante los días de solución salina). La incidencia de las eyaculaciones (el porcentaje de días de disolución salina con una o más eyaculaciones) durante los días de solución salina se usó comoun índice de la actividad sexual de la línea de base de cada macho. Se usó análisis unidireccional de la varianza (ANOVA) y ensayo de t de Student

3 3 ES T3 4 en la evaluación estadística de los datos. P<0,0 se consideró que representaba una diferencia significativa. En las condiciones de solución salina (=control), las condiciones de las incidencias de la actividad sexual (porcentaje de sesiones con eyaculaciones producidas por copulación y/o masturbación) en los tres monos macho eran 7%, 12% y 26%. El macho más viejo tenía la más baja yelmachomás joven la más alta incidencia de actividad sexual en condiciones de control (=solución salina). La actividad sexual de los machos en condiciones de solución salina o atipamezol no dependía del ciclo estral de la hembra. Los resultados obtenidos con atipamezol se muestraenlafigura1a-d. El atipamezol incrementaba el número de eyaculaciones de un modo dependiente de la dosis en los tres monos macho (para cada individuo; 1 p<0,0, ANOVA; Figura 1 A-C). La dosis eficaz más baja de atipamezol variaba de 0,01 a 0,08 mg/g, dependiendo del individuo; cuanto más joven es el macho, menor es la dosis eficaz más baja. El incremento medio inducido por atipamezol de eyaculaciones sobre los tres machos también era dependiente de la dosis y significativo (p<0,0, ANOVA; Figura 1 D). No se observaban otros efectos de comportamiento producidos por atipamezol, excepto alerta incrementada. El fármaco se administra preferiblemente peroralmente, transmucosamente, intravenosamente, intramuscularmente o transdérmicamente. El intervalo de dosis diaria preferible es de aproximadamente 0,01 a 1 mg/g, preferiblemente de 0,0 a 0,3 mg/g para administración i.v., i.m., transmucosa o transdérmica y de 0,3 a mg/g para administración peroral

4 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. Uso de atipamezol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de impotencia sexual masculina. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administración intravenosa, intramuscular, transmucosa o transdérmica de atipamezol o una sal farmacéutica- mente aceptable del mismo, en una cantidad de 0,01 a 1 mg/g/día. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende la administración de 0,0 a 0,3 mg/ g/día. 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administración peroral de atipamezol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de 0,3 a mg/g/día NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 4

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