Tratamiento con hormona tiroidea de mujeres embarazadas con Hipotiroidismo subclínico: Evaluación nacional de los Estados Unidos.

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1 1 COLEGIO DE BIOQUIMICOS DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES Tratamiento con hormona tiroidea de mujeres embarazadas con Hipotiroidismo subclínico: Evaluación nacional de los Estados Unidos. Spyridoula Maraka, Raphael Mwangi, Rozalina G McCoy, Xiaoxi Yao, Lindsey R Sangaralingham, Naykky M Singh Ospina, Derek T O Keeffe, Ana E Espinosa De Ycaza,Rene Rodriguez-Gutierrez, Charles C Coddington, Marius N Stan, Juan P Brito,Victor M Montori. BMJ 2017; 356:i6865 doi: /bmj.i6865 Introducción Los cambios en la fisiología de la tiroides durante el embarazo resultan en un cambio en el rango de referencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), siendo menor que entre las mujeres adultas no embarazadas. Las guías internacionales recomiendan usar una población referencia; sin embargo, si no estuvieran disponibles, el umbral superior fijo recomendado para la concentración de TSH es de 2,5 mui / L durante el primer trimestre y de 3,0 miu / L durante el segundo y tercer trimestre (1). Según estos criterios diagnósticos, el hipotiroidismo subclínico, definido como una concentración elevada de TSH con concentraciones concurrentes de hormona tiroidea normal, se estima que afecta hasta un 15% de los embarazos en los EE.UU. y el 14% en Europa (2 3). Esto representa un aumento quíntuple de la prevalencia en comparación con la prevalencia del 2-3% de hipotiroidismo subclínico antes de establecer estos criterios, aumentando la posibilidad de sobrediagnóstico del hipotiroidismo subclínico y de las discusiones en la reunión de la Sociedad Endocrinológica 2016 sobre el aumento del límite de corte de TSH a 4,0 miu / L en la próximas directrices de la Asociación Americana de Tiroides. Los estudios observacionales han examinado el efecto del hipotiroidismo subclínico en los resultados relacionados con el embarazo, y se ha asociado con múltiples resultados adversos en muchos, pero no en todos, los estudios (4-6). Un metanálisis reciente de 18 estudios de cohorte en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico no tratado muestra que están en mayor riesgo de pérdida del embarazo, desprendimiento o rotura prematura de membranas y de muerte neonatal en comparación con las mujeres eutiroideas (7). Las guías actuales recomiendan el tratamiento con levotiroxina a mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico (8 9). Sin embargo, no existen pruebas suficientes que muestren que el tratamiento con hormona tiroidea mejore los resultados en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico. Además, en teoría, la aplicación completa de estas directrices conduciría al tratamiento con levotiroxina de más de mujeres embarazadas en los

2 2 Estados Unidos cada año (10), aumentando el costo de la asistencia sanitaria y de los pacientes. El grado en que estas recomendaciones han sido implementadas en los Estados Unidos es desconocido. Usamos información de un gran conjunto de datos nacionales de EE.UU. para determinar la prevalencia, eficacia y seguridad del tratamiento con hormona tiroidea entre mujeres embarazadas con hipotiroidismo. Métodos Conjunto de datos Hicimos un análisis retrospectivo de los datos de la Optum-Labs Data Warehouse, de solicitudes administrativas de base de datos que incluye afiliados a seguros privados y Medicare en los Estados Unidos (11). La base de datos contiene información de salud sobre más de 100 millones de personas, que abarcan más de 20 años, e incluye personas a lo largo de regiones geográficamente diversas y de todas las razas / etnias, edades y sexos (12). Los datos registrados incluyen información profesional (por ejemplo, un médico), una instalación (por ejemplo, un hospital) y prescripción de servicios de fármacos a pacientes ambulatorios. Las solicitudes médicas incluyen: ICD-9-CM (clasificación internacional de enfermedades, novena revisión, modificaciones clínicas) códigos de diagnóstico y códigos de procedimiento; terminología procesal actual, versión 4 (CPT-4) códigos de procedimiento; atención sanitaria común procedimiento codificación código de procedimiento del sistema; sitio de servicio códigos; y los códigos de especialidad del proveedor. Laboratorio disponibles para un subconjunto de personas sobre la base de acuerdos de intercambio de datos, incluyen nombres e identificadores lógicos de observación y resultados. Utilizamos métodos compatibles con la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros de 1996 para acceder a los datos. Población del estudio Utilizamos los datos de laboratorio disponibles, identificamos todas los mujeres de entre años que tenían hipotiroidismo subclínico definido como concentración de TSH 2,5-10 mui / L dentro de las cuatro semanas antes o tres meses después de la primera consulta médica por embarazo (Cuadro A) entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre 2014 (figura 1). Se excluyeron las mujeres que no tenían Cobertura médica y de farmacia en forma ininterrumpida por un mes antes (para determinar las comorbilidades y el uso previo de la hormona tiroidea) y al menos 42 semanas después (para determinar los resultados del embarazo) la fecha de determinación de TSH. Si las mujeres tuvieron concentraciones de tiroxina una semana después de la prueba de TSH y se encontraron concentraciones bajas (tiroxina libre < 0,8 ng / dl y / o tiroxina total < 7,5 μg / dl), las excluimos del análisis porque esto indica hipotiroidismo manifiesto en lugar de hipotiroidismo subclínico. También excluimos a las mujeres embarazadas de gestación múltiple (comprobado por la CIE-Códigos 9-CM; Complementaria B), ya que las concentraciones de gonadotropina coriónica humana en los embarazos de gestación múltiple disminuye el rango de referencia de la TSH en comparación con los embarazos únicos y por lo tanto, confunden los análisis posteriores (13). Excluimos a las mujeres que usaron fármacos que afectan la función tiroidea (amiodarona, metimazol y propiltiouracilo), se trataron con hormona tiroidea durante el período base de 12 meses, no había códigos que indicaran el fin del embarazo dentro de los 42 semanas de la fecha del índice TSH, o tenía un código que final del embarazo (cuadro complementario C) antes del Índice de TSH (prueba de TSH realizada después del embarazo). Se registraron las características basales de los pacientes tiempo de la prueba del índice de TSH, incluyendo edad, raza / etnia, ingreso familiar y región censal. Nosotros clasificamos etnia como no hispanos blanco (blanco), no hispanos Negro (negro), asiático o hispano (14). Para cuantificar la carga de comorbilidad de referencia, utilizamos el Índice de comorbilidad de un año calendario antes de la fecha de la prueba del índice, utilizando los diagnósticos de la ICD-9-CM solicitudes administrativas. El índice Charlson es una medida que valora las condiciones comórbidas (existencia de 2 o más enfermedades además de la primaria) por la de su asociación con un año de mortalidad (15). También registramos información sobre la historia personal de enfermedad tiroidea (no tratada con hormona tiroidea), obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y pérdida recurrente del embarazo basada en los códigos de la CIE-9-CM (Tabla D).

3 3 Identificación de la exposición Se dividió la cohorte en dos grupos dependiendo de si fueron tratados con hormona tiroidea después del registro del índice TSH. Se determinó el estado del tratamiento por recetas de fármacos. Tratamientos con hormonas tiroideas incluyen levotiroxina (T4 sintética), liotironina (isómero L de la T3) y formulaciones de extracto de tiroides. Identificación de resultados adversos Se identificaron los resultados adversos del embarazo usando códigos de la CIE-9-CM durante la evaluación y la gestión de médicos clínicos con entrevistas cara a cara, como se detalla en la Tabla E. El resultado primario fue la pérdida de embarazo (aborto involuntario y muerte fetal). Resultados secundarios parto prematuro, ruptura de las membranas, desprendimiento de la placenta, diabetes, hipertensión gestacional, preeclampsia, pobre crecimiento fetal y taquicardia. Participación del paciente Ningún paciente participó en la elaboración del cuestionario de investigación o el resultado las mediciones, ni tampoco participaron en la elaboración de planes para el diseño del estudio. No se pidió a ningún paciente que aconsejara sobre la interpretación o redacción de resultados. No hay planes para difundir los resultados de la investigación a los participantes del estudio o pacientes relevantes de la comunidad. Análisis estadístico Se presentan datos resumidos de las características basales de los pacientes como frecuencia (porcentaje) y media (desviación estándar) o mediana (Rango intercuartílico) para variables continuas. Nosotros evaluamos las diferencias entre las variables categóricas utilizando pruebas de χ 2 y entre variables continuas utilizando la pruebas t. La regresión logística multivariante se utilizó para evaluar la asociación del tratamiento de la hormona tiroidea y resultados adversos del embarazo con potenciales factores de confusión de la concentración de TSH, edad, origen étnico, ingreso, índice de Charlson, obesidad, historia de enfermedad tiroidea e hipertensión. Al examinar los resultados de la hipertensión gestacional y la preeclampsia, no incluimos antecedentes de hipertensión en la población ya que estos diagnósticos son excluyentes. Al examinar el resultado de la pérdida de embarazo, también controlamos la historia del embarazo recurrente que se sabe que es un fuerte factor de riesgo para este resultado (16). Hicimos un análisis de sensibilidad predeterminado del efecto del tratamiento en todos los resultados adversos estratificados por un tratamiento previo de TSH concentración de 4,0 mui / L, debido a que esta concentración de TSH se utilizará como umbral de tratamiento en las próximas directrices para hipotiroidismo subclínico durante el embarazo de la Asociación Americana de Tiroides. Los resultados fueron reportados como Odds Ratio con un 95% de confianza contra un grupo control de mujeres no tratadas. Consideramos un valor de P < 0.05 como estadísticamente significativo y todas las pruebas se consideraron de dos colas. Utilizamos un software SAS versión 9.4 para todos los análisis estadísticos. Resultados Características basales Identificamos 5405 pacientes con hipotiroidismo subclínico entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de De éstas, 843 (15,6%) comenzaron tratamiento con levotiroxina; 832 (98,7%) µg (rango intercuartílico 25-62,5 µg, con una media de 52,8 (DS 31,8) µg, rango µg), 7 (0.8%) con una formulación de extracto tiroideo

4 4 y 4 (0,5%) con una combinación de levotiroxina y liotironina. Las restantes 4562 (84,4%) mujeres no fueron tratadas. El porcentaje de mujeres tratadas se incrementó cada año del estudio: 12% (136/1100) fueron tratadas en 2010, 15% (161/1094) en 2011, 15% (160/1040) en 2012, 17% (214/ 1251) en 2013 y 19% (172/920) en 2014.también se observaron diferencias geográficas en la prescripción de hormonas tiroideas con una diferencia significativa entre el oeste y noreste en relación al medio este y sur de EEUU (P< 0.01). El tiempo medio entre el resultado de TSH y el inicio del tratamiento fue de 11 días (rango intercuartílico entre 4-15 días) y el tiempo medio entre el inicio del tratamiento y el nacimiento fue de 30.3 semanas (25,4-32,7). La adhesión al tratamiento fue buena, con una cobertura media de 88%. De 843 mujeres tratadas, 719 (85,3%) tuvieron al menos una medición de TSH durante su seguimiento. Utilizando la última medida de TSH, 130(18%) tuvieron concentraciones mayores de 3.0 miu/l. La Tabla 1 muestra los datos basales de las pacientes. Los grupos fueron similares con respecto a las medias de edades, pero el grupo de mujeres no tratadas mostraba una proporción mayor de mujeres entre años más que el grupo tratado. Los grupos no mostraron diferencias cuando se analizó por el índice de Charlson, obesidad o prevalencia de diabetes previa al embarazo. Las pacientes tratadas mostraron mayores niveles de TSH previa al embarazo (4.8 miu/l, DS 1,17) y una prevalencia mayor de enfermedad tiroidea preexistente ( por ejemplo nódulos tiroideos n= 52, 6,2%) comparado con el grupo no tratado (3,3 miu/l, DS 0.9 y 153 miu/l 3,4% respectivamente con un P< 0.01)). La figura 2 muestra la distribución de TSH en los dos grupos. Las mujeres tratadas mostraron una mayor prevalencia de pérdida recurrente del embarazo (n=23, 2,7%), hipertensión (n=22, 2,6%) comparado con el grupo no tratado (n=49, 1,1% y n=22,4.8% respectivamente con un P < 0.01). Embarazo relacionado con evoluciones adversas La pérdida del embarazo fue significativamente menor entre las mujeres tratadas (n=89, 10.6%) que en las no tratadas (n=614; 13.5% con un P < 0.01) con un tiempo de medida promedio de TSH hasta el inicio del embarazo de 3,3 semanas (IQR ). Después del ajuste por posibles causas concurrentes para la pérdida del embarazo (específicamente edad, concentración de TSH, etnias, evolución, índice de Charlson, hipertensión, obesidad, historia previa de enfermedad tiroidea, historia de pérdida de embarazo) las mujeres tratadas mostraron 38% menos de Odds Ratio para la pérdida de embarazos que en las no tratadas (OR 0.62, 95% intervalo de confianza 0.48 to 0.82). Otras evoluciones adversas del embarazo relacionadas con el tratamiento se muestran en la Tabla 2. Comparado con las mujeres no tratadas, las mujeres tratadas muestran un mayor OR ajustado para nacimiento prematuro (OR 1.60, 1.14 a 2.24), diabetes gestacional (1.37, 1.05 a 1.79),y preeclampsia (1.61, 1.10 a 2.37).El mayor OR para el nacimiento prematuro en las mujeres tratadas persiste aún luego del ajuste por diabetes gestacional, hipertensión gestacional y preeclampsia (1.61, 1.10 a 2.37). Persisten mayores probabilidades de parto prematuro en las mujeres tratadas, incluso después del ajuste para la diabetes gestacional, hipertensión gestacional y preeclampsia (O R 1,45, 1,03 a 2,05). Otros efectos adversos relacionados con el embarazo fueron similares en los dos grupos. De las 654 (77,6%) mujeres tratadas que habían repetido la prueba de TSH durante el embarazo, 18 (2,8%) tuvieron una concentración sérica de TSH por debajo de 0,1 miu / L, pero ninguna tenía taquicardia. Nosotros no encontramos diferencias en la frecuencia de la taquicardia entre los grupos (tratados con 2,1% frente a 2% no tratados; P = 0,05). Encontramos una relación significativa entre la concentración de TSH antes del tratamiento (variable continua) y el efecto del tratamiento sobre la pérdida del embarazo (tabla 3).Realizamos un análisis de subgrupos del efecto del tratamiento en todos los embarazos con resultados adversos estratificados por concentración de TSH en el pretratamiento (tabla 4). Las probabilidades de que la pérdida de embarazo fuera significativamente menor entre las mujeres con concentración de TSH pre-tratamiento de miu / L (O R 0,45, 0,30 a 0,65), pero no aquellos con concentraciones de TSH pretratamiento 2,5-4,0 miu / l en comparación con las mujeres no tratadas (0,91, 0,65 a 1,23) (P <0,01 para la interacción). Por el contrario, el riesgo de hipertensión gestacional fue significativamente mayor entre mujeres tratadas que no tratadas con tratamiento previo TSH 2,5-4,0 miu / L (OR 1,76, 1,13 a 2,74) pero fue comparable entre mujeres tratadas y no tratadas con pre-tratamiento TSH miu / L (P = 0.04 para la interacción).no se encontró interacción significativa entre la concentración de TSH de pretratamiento y el efecto de la hormona tiroidea en

5 5 cualquier otro resultado adverso. Un análisis de sensibilidad restringió el estudio de Cohorte de las mujeres tratadas sólo con levotiroxina. Ninguno de los resultados fueron afectados (tablas suplementarias F y G), con la excepción de la interacción entre la concentración de TSH antes del tratamiento y el efecto del uso de hormonas tiroideas en el riesgo de hipertensión gestacional (P = 0,05 para la interacción). Casi el 80% (n = 673) de las mujeres de la cohorte tratada eran adherentes al tratamiento de hormonas tiroideas prescrito, definido por una proporción de días cubiertos de al menos el 80%, mientras que el 20,2% (n = 170) tuvieron bajos niveles de adherencia. El grupo adherente era mayor edad (edad media de 32 años (DS 4,4)) que el grupo no adherente (media edad 30,6 (DS 5,4) años) (P <0,01). Los dos grupos también tenían una distribución diferente del ingreso familiar (P = 0,03), pero no eran diferentes con respecto a otras características de base (Cuadro suplementario H). Un análisis de sensibilidad adicional para el embarazo relacionado Los resultados adversos afectados por el tratamiento en los pacientes adherentes, no mostró diferencias en comparación con el análisis principal, los resultados son presentados en los Tablas 2 y 4, excepto los cambios en la significación de algunos resultados podrían ser debido al tamaño pequeño de la muestra (Cuadro I y cuadro suplementario J, respectivamente). Discusión Solo el 16% de las mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico incluidas en este estudio nacional de cohorte recibió tratamiento con hormona tiroidea. La guía para la práctica clínica del tratamiento del hipotiroidismo subclínico durante el embarazo estaba basada en evidencia insuficiente y nuestros hallazgos muestran que el efecto del tratamiento en la pérdida del embarazo y evoluciones adversas. Encontramos que el uso de hormona tiroidea está asociado con un descenso del riesgo de pérdida del embarazo, pero estuvo asociado con un aumento del riesgo de parto prematuro, diabetes gestacional y cuadros de preeclampsia. El tratamiento con hormona tiroidea no presenta otros efectos adversos sobre el embarazo. Además, el efecto positivo se observó en mujeres embarazadas en tratamiento previo al embarazo cuando la concentración de TSH estaban entre 4,1-10 mui/l, no en aquellas cuyas concentraciones estaban entre 2.5-4,0 mui/l, teniendo en cuenta que las guías actuales recomiendan como valor de corte para iniciar el tratamiento 2,5 mui/l cuando no se cuenta con datos de población de referencia. Comparación con otros estudios Nuestro estudio agrega a la bibliografía existente la valoración de los riesgos y beneficios del tratamiento con levotiroxina en pacientes con hipotiroidismo subclínico que se ve obstaculizado por imprecisión, riesgo moderado de sesgo y falta de generalización a los pacientes fuera de centros de referencia de atención terciaria. Aunque no se han publicado ensayos clínicos aleatorios que hayan evaluado resultados del efecto del uso de la hormona tiroidea en casos obstétricos de hipotiroidismo subclínico durante el embarazo, pequeños estudios observacionales han sugerido un beneficio potencial. Un estudio prospectivo en China examinó a mujeres en el primer trimestre del embarazo para la disfunción tiroidea y encontró una asociación entre el hipotiroidismo subclínico y el embarazo Pero no mostró ningún beneficio del tratamiento con levotiroxina (17). Otro estudio prospectivo en Italia que incluyó mujeres embarazadas con TSH sérica por encima de 2,5 miu / L y concentraciones positivas de anticuerpos anti peroxidasa tiroidea, mostró que la proporción de mujeres con al menos un resultado obstétrico o neonatal adverso era significativamente mayor en el subgrupo no tratado que en un subgrupo de mujeres con riesgo similar que fueron tratadas. Esto sugiere un posible beneficio del tratamiento con levotiroxina (18). Estos estudios fueron limitados por una pequeño tamaño demuestra y número de eventos que conducen a imprecisión y no se ajustó a las covariables de las complicaciones del embarazo. Nuestro grupo ha publicado recientemente un estudio realizado en un solo centro terciario académico que Incluyó mujeres embarazadas predominantemente blancas con Hipotiroidismo subclínico. Se encontró que el tratamiento en este contexto se asoció con disminución del riesgo de bajo peso al nacer y baja puntuación de Apgar. Aunque los datos disponibles sobre múltiples factores potenciales de confusión, medidas socioeconómicas, más condiciones comórbidas obstétricas, nos permitió analizar adecuadamente, este estudio también fue limitado por su diseño retrospectivo y observacional, así como un pequeño tamaño muestral (19).

6 6 Aunque las guías clínicas recomiendan el tratamiento hormonal para mujeres embarazadas con hipotiroidismo, estas recomendaciones han sido apoyadas por pruebas científicas débiles e inconsistentes, potencialmente limitando su implementación en la práctica clínica. A pesar de las recomendaciones la Asociación Americana de la Tiroides en 2011 y la Sociedad de Endocrinología en 2012 apoyaron el tratamiento del hipotiroidismo subclínico durante el embarazo (18), menos del 16% de nuestra Cohorte recibió hormona tiroidea en Además, 1,2% de las mujeres tratadas recibieron preparaciones de hormona tiroidea distintas de la levotiroxina, contra la causa de esta discrepancia es Posiblemente multifactorial, incluida la falta de familiaridad Las pautas entre los médicos (20), la escasez de pruebas para apoyar esas recomendaciones (21), inconsistencias en la práctica entre los endocrinólogos, médicos de medicina de familia y obstetras (22), y no adherencia al tratamiento con levotiroxina por parte de los pacientes (23). La asociación del uso de hormonas tiroideas con la disminución del riesgo de pérdida del embarazo en nuestro estudio concuerda con informes previos (17-19). De acuerdo con un informe biológico que estudiaron tejido placentario humano sugieren que la concentración óptima de la hormona tiroidea es necesaria para que ejerza su máxima acción estimuladora en la función endócrina trofoblástica (24). Por lo tanto, la pérdida del embarazo temprano durante el estado de hipotiroidismo puede representar una consecuencia directa de la disponibilidad de hormonas tiroideas a nivel de los trofoblastos placentarios, seguido por la disminución de la expresión de la función endocrina del trofoblasto. Esta evidencia refuerza las observaciones aquí descritas. Sin embargo, también se detectó una asociación del tratamiento hormonal con mayor riesgo de evolución adversa del embarazo (parto prematuro, diabetes gestacional, y preeclampsia). Aunque el aumento del riesgo absoluto era pequeño, este hallazgo no es congruente con un beneficio global del tratamiento hormonal y plantea preocupaciones por el sobre-tratamiento de mujeres embarazadas con concentraciones de TSH de mui / L. Estos resultados podrían reflejar las decisiones sobre la percepción del riesgo por parte del médico, con un mayor riesgo de complicaciones del embarazo más propensos a que se les ofrezca la hormona tiroidea. Este sesgo, sin embargo, fortalecería las conclusiones del beneficio. Por último, si las mujeres tratadas con hormonas tiroideas tuvieron complicaciones del embarazo solicitaron atención médica más frecuentemente que las mujeres no tratadas, los resultados del embarazo tendrían más probabilidades de ser diagnosticados entre estas mujeres, lo que tendría un sesgo en los resultados para un aumento del riesgo de exposición con la hormona tiroidea Alternativamente, las mujeres tratadas podrían haber sido más adherentes a las recomendaciones de seguimiento y tratamiento resultando en, o asociados con, tasas más bajas de los resultados adversos en comparación con las mujeres no tratados, que podrían haberse presentado más tarde a la consulta; estas y otros cambios en el comportamiento debido al estado del tratamiento podría afectar nuestras tasas de resultados adversos. Implicancias políticas Tanto los médicos como los pacientes con hipotiroidismo subclínico en el embarazo todavía se enfrentan a cierta incertidumbre sobre el efecto del tratamiento de la hormona tiroidea sobre la madre y el niño (25). En base a nuestras conclusiones, es razonable continuar ofreciendo tratamiento hormonal tiroideo para disminuir el riesgo de pérdida de embarazo en mujeres embarazadas con concentraciones de TSH de 4,1-10,0 miu / L. Debido a la menor magnitud del efecto en el grupo con TSH con concentraciones de 2,5-4,0 miu / L, y a la luz de los posibles aumentos del riesgo de otros eventos adversos, el tratamiento tal vez necesite ser evitado en este grupo y las directrices pueden necesitar ser revisadas. De hecho, en el proyecto de directrices de 2016 para el hipotiroidismo subclínico durante el embarazo en la reunión de la Sociedad Endocrinológica, se recomienda el tratamiento con levotiroxina para las mujeres que presenten el anticuerpo anti tiroperoxidasa (ATPO) si la TSH está por encima de 4,0 miu / L (recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada ) y se puede considerar si la TSH es superior a 2,5 miu / L (recomendación débil, evidencia de calidad baja) o para las mujeres negativas para el análisis del ATPO (Recomendación débil, evidencia de calidad baja). Además, resultados de ensayos aleatorios de gran tamaño, como el estudio de TSH y complicaciones del embarazo del estudio de detección controlada prenatal de la tiroides se esperan pronto y es probable que proporcionen información racional para el manejo del hipotiroidismo subclínico durante el embarazo.

7 7 Fortalezas y limitaciones del estudio Las principales limitaciones de este estudio provienen específicamente del diseño observacional retrospectivo y el uso de datos de consultas administrativas, el potencial error de clasificación del tratamiento y factores de confusión, falta de detalle y sesgos de selección relacionados con la inscripción en el plan de salud, pruebas diagnósticas y opciones de tratamiento. Los métodos utilizados en el estudio no se han validado previamente, en particular el uso de la CIE-9-CM para determinar los resultados adversos del embarazo. Usamos prescripciones completas para asegurar el tratamiento y el no cumplimiento por parte del paciente podría haber generado desvíos sobre el efecto de los fármacos. Sin embargo al haberlo realizado en el contexto del control clínico pensamos que el cumplimiento es alto. La base de datos OPTUM LABS como cualquier gran base de datos de pacientes puede carecer de algún error no reconocido clínicamente. Conclusiones Para facilitar el proceso de toma de decisiones en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico, los médicos pueden utilizar este documento con el fin de tomar decisiones informadas (27). Con este enfoque, los médicos pueden junto con los pacientes discutir la incertidumbre detrás de nuestras recomendaciones de tratamiento y explorar lo que es mejor para ellos cuando toman decisiones sobre su salud con el objetivo de llegar a una decisión sobre el tratamiento que sea más conveniente a su situación. El momento de la iniciación del tratamiento con hormona tiroidea es otro importante campo de investigación. Dado que el beneficio observado del uso de la hormona tiroidea se asocia a una disminución del riesgo de pérdida del embarazo, un evento que ocurre más comúnmente en el embarazo temprano, el tratamiento puede ser necesario sólo en el primer trimestre del embarazo. Finalmente, es esencial si se inicia el tratamiento, la monitorización de la función tiroidea y el ajuste de la dosis de tratamiento. En conclusión, este es el primer estudio nacional que evalúa la eficacia y la seguridad de la hormona tiroidea en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico. El uso de hormonas tiroidea se asoció con un menor riesgo de pérdida de embarazo en esta población, especialmente en aquellas mujeres cuyas concentraciones de TSH fueron de 4,1-10 mui / L. Otras investigaciones serán necesarias para comprender si existe un mecanismo causal detrás de esta asociación. Además, el aumento del riesgo de otros resultados adversos requiere de ensayos aleatorios controlados para evaluar la seguridad del tratamiento de la hormona tiroidea en esta población. Estos resultados podrían facilitar una conversación informal entre pacientes y clínicos acerca de iniciar un tratamiento con hormona tiroidea en mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico. Bibliografía 1 Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease Thyroid 2011; 21: Blatt AJ, Nakamoto JM, Kaufman HW. National status of testing for hypothyroidism during pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: doi: /jc Aguayo A, Grau G, Vela A, et al. Urinary iodine and thyroid function in a population of healthy pregnant women in the North of Spain. J Trace Elem Med Biol 2013; 27: doi: /j.jtemb Negro R, Stagnaro-Green A. Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy. BMJ 2014;349:g4929. doi: /bmj.g Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;82: doi: /cen Sheehan PM, Nankervis A, Araujo Júnior E, Da Silva Costa F. Maternal thyroid disease and preterm birth: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100: doi: /jc Maraka S, Ospina NM, O Keeffe DT, et al. Subclinical hypothyroidism in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2016; 26: doi: /thy De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: doi: /jc

8 8 9 Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R, Vaidya B European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014; 3: doi: / Center for Disease Control and Prevention. Birth data Wallace PJ, Shah ND, Dennen T, Bleicher PA, Crown WH. Optum Labs: building a novel node in the learning health care system. Health Aff (Millwood) 2014; 33: doi: /hlthaff Optum. Real world health care experiences Data_Assets_Chart_Sheet_ISPOR.pdf. 13 Dashe JS, Casey BM, Wells CE, et al. Thyroid-stimulating hormone in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-specific reference ranges. Obstet Gynecol 2005;106: doi: /01. AOG Hershman DL, Tsui J, Wright JD, Coromilas EJ, Tsai WY, Neugut AI. Household net worth, racial disparities, and hormonal therapy adherence among women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2015;33: doi: /jco Deyo RA, Cherkin DC, Ciol MA. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases. J Clin Epidemiol 1992;45: doi: / (92) Stirrat GM. Recurrent miscarriage. Lancet 1990; 336: doi: / (90)92159-f. 17 Wang S, Teng WP, Li JX, Wang WW, Shan ZY. Effects of maternal subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy. J Endocrinol Invest 2012; 35: Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: doi: /jc Maraka S, Singh Ospina NM, O Keeffe DT, et al. Effects of levothyroxine therapy on pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid 2016;26: doi: /thy Haymart MR. The role of clinical guidelines in patient care: thyroid hormone replacement in women of reproductive age. Thyroid 2010; 20: doi: /thy Singh Ospina N, Rodriguez-Gutierrez R, Brito JP, Young WF Jr,, Montori VM. Is the endocrine research pipeline broken? A systematic evaluation of the Endocrine Society clinical practice guidelines and trial registration. BMC Med 2015;13:187. doi: /s z. 22 Vaidya B, Hubalewska-Dydejczyk A, Laurberg P, Negro R, Vermiglio F, Poppe K. Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy: results of a European survey. Eur J Endocrinol 2012; 166: doi: /eje Briesacher BA, Andrade SE, Fouayzi H, Chan KA. Comparison of drug adherence rates among patients with seven different medical conditions. Pharmacotherapy 2008; 28: doi: / phco Maruo T, Matsuo H, Mochizuki M. Thyroid hormone as a biological amplifier of differentiated trophoblast function in early pregnancy. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 125: Maraka S, O Keeffe DT, Montori VM. Subclinical Hypothyroidism During Pregnancy-Should You Expect This When You Are Expecting?: A Teachable Moment. JAMA Intern Med 2015; 175: doi: / jamainternmed Liu H, Shan Z, Li C, et al. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Thyroid 2014;24: doi: /thy Rodriguez-Gutierrez R, Gionfriddo MR, Ospina NS, et al. Shared decision making in endocrinology: present and future directions. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;... Ampliación Durante el embarazo, la tiroides aumenta su tamaño en un 10% y hasta un 40% en áreas con deficiencia de yodo, mientras que la producción de tiroxina (T4) y de triyodotironina (T3) se incrementan en un 50%. El embarazo representa, por tanto, un test de estrés para la glándula tiroides, que provocará hipotiroidismo en mujeres con una reserva tiroidea limitada o una deficiencia de yodo. El Índice de Comorbilidad de Charlson modificado por edad es un puntaje utilizado para predecir la mortalidad de los pacientes en función de sus diferentes comorbilidades (es una forma de evaluar la esperanza de vida). Aunque a lo largo de los años se han realizado múltiples estudios en diferentes grupos de pacientes, el Índice de Charlson fue creado originalmente en 1987, y evaluaba la mortalidad a un año de los pacientes. La puntuación de Apgar, la primera prueba para evaluar a un recién nacido, se lleva a cabo en la sala de alumbramiento inmediatamente después del nacimiento del bebé. Esta prueba fue desarrollada por la anestesista Virginia Apgar en 1952 para saber lo más rápidamente posible el estado físico de un recién nacido y para determinar cualquier necesidad inmediata de cuidados médicos adicionales o tratamientos de emergencia. Por lo general, la prueba se le administra al bebé en dos ocasiones: la primera vez, un minuto después del nacimiento y la segunda vez, cinco minutos después del nacimiento. A veces, si el estado físico del bebé resulta

9 9 preocupante o y si el resultado de la segunda prueba es bajo, se puede evaluar al bebé por tercera vez 10 minutos después del nacimiento. Se utilizan cinco factores para evaluar el estado físico del bebé y cada factor se evalúa siguiendo una escala del 0 al 2, siendo 2 la máxima puntuación posible. Los factores son los siguientes: 1. aspecto (color de la piel) 2. pulso (frecuencia cardíaca) 3. irritabilidad (respuesta refleja) 4. actividad y tono muscular 5. respiración (ritmo y esfuerzo respiratorio) Figura 1. Diagrama de flujo de creación de la cohorte Mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico (n= 61967) Registro de consulta por embarazo Resultados de TSH (2,5-10) entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2014 dentro de 4 semanas antes o 3 meses después de la primera visita por embarazo Mujeres con continua atención médica y farmacológica durante 12 meses (estado basal) antes y 42 semanas después de la prueba de TSH (n= 10920) Validación de la fecha de nacimiento, sexo, edad (entre años) al tiempo de realización de la TSH (n= 10475) Excluidos (n= 5430) Prescripción de fármacos que afectan la tiroides u hormonas tiroideas (n=3316) T4Libre < 0.8 ng/dl (n=74, 3,4% de 2172 pacientes) T4 < 7,5 µg/dl (n=183, 22,8% de 804 pacientes) Fin de embarazo antes de la medición de TSH (n=659) Sin código para el final de embarazo dentro de las 42 semanas (n= 1108) Cohorte final (n= 5405) Figura 2. Distribución de TSH en grupos de mujeres tratadas y no tratadas

10 10 No tratadas Tratadas Tabla1.Características basales de los pacientes

11 11 Características Edad Tratamiento con hormona tiroidea Si (n=843) No (n=4562) Toral (n=5405) Valor de P Media (DS) 31.7 (4.7) 31.3 (5.2) 31.4 (5.1) 0.08 Mediana (RIQ) 32 ( ) 31 ( ) 31 ( ) (5.8) 432 (9.5) 481 (8.9) (67.7) 2944 (64.5) 3515 (65.0) (26.1) 1163 (25.5) 1383 (25.6) (0.4) 23 (0.5) 26 (0.5) Concentración de < 0,01 TSH mui/l Media (DS) 4.8 (1.7) 3.3 (0.9) 3.5 (1.2) Mediana (RIQ) 4.6 ( ) 3.1 ( ) 3.2 ( ) Grupo (39.1) 3865 (84.7) 4195 (77.6) < 0, (60.9) 697 (15.3) 1210 (22.4) Etnias Blanca 465 (55.2) 2686 (58.9) 3151 (58.3) < 0,01 Negra 49 (5.8) 344 (7.5) 393 (7.3) Hispanos 100 (11.9) 747 (16.4) 847 (15.7) Asiáticos 188 (22.3) 614 (13.5) 802 (14.8) Desconocido 41 (4.9) 171 (3.7) 212 (3.9) Índice de Charlson (88.3) 4001 (87.7) 4745 (87.8) (9.4) 461 (10.1) 540 (10.0) 2 20 (2.4) 100 (2.2) 120 (2.2) Ingresos en el hogar < (10.7) 506 (11.1) 596 (11.0) (4.9) 295 (6.5) 336 (6.2) (7.5) 290 (6.4) 353 (6.5) (9.1) 503 (11.0) 580 (10.7) (16.5) 776 (17.0) 915 (16.9) > (36.7) 1686 (37.0) 1995 (36.9) Desconocido 124 (14.7) 506 (11.1) 630 (11.7) Región Medio oeste 64 (7.6) 416 (9.1) 480 (8.9) < 0,01 Noreste 215 (25.5) 873 (19.1) 1088 (20.1) Sur 369 (43.8) 2404 (52.7) 2773 (51.3) Oeste 195 (23.1) 869 (19.0) 1064 (19.7) Obesidad 52 (6.2) 224 (4.9) 276 (5.1) 0.13 Diabetes mellitus 24 (2.8) 127 (2.8) 151 (2.8) 0.92 Hipertensión 22 (2.6) 221 (4.8) 243 (4.5) < 0,01 Historia de pérdida 23 (2.7) 49 (1.1) 72 (1.3) < 0,01 de embarazo a repetición Historia de enfermedad tiroidea 52 (6.2) 153 (3.4) 205 (3.8) < 0,01 Tabla 2. Evolución clínica asociada al tratamiento tiroideo

12 12 Evolución adversa Número de eventos (%) Tratadas No tratadas n=843 n=4562 No ajustado Odds ratio (IC 95%) Ajustado Valor P Pérdida del 89 (10.6) 614 (13.5) 0.76 (0.60 a 0.96) 0.62 (0.48 to 0.82) <0.01 embarazo Parto prematuro 60 (7.1) 236 (5.2) 1.41 (1.05 a 1.88) 1.60 (1.14 to 2.24) 0.01 Labor de parto 111 (13.2) 569 (12.5) 1.08 (0.87 a 1.34) 1.14 (0.89 to 1.46) 0.29 prematuro Ruptura 42 (5.0) 220 (4.8) 1.04 (0.74a 1.45) 0.97 (0.66 to 1.42) 0,87 prematura de membranas Desprendimiento 7 (0.8) 36 (0.8) 1.05 (0.47 a 2.37) 1.60 (0.65 to 3.93) 0,30 de placenta Diabetes 101 (12.0) 401 (8.8) 1.41 (1.12 a 1.78) 1.37 (1.05 to 1.79) 0.02 gestacional Hipertensión 49 (5.8) 221 (4.8) 1.24 (0.90 a 1.70) 1.27 (0.88 to 1.82) 0.21 gestacional Preeclampsia 46 (5.5) 177 (3.9) 1.43 (1.03 a 2.00) 1.61 (1.10 to 2.37) 0.01 Pobre desarrollo 78 (9.3) 397 (8.7) 1.07 (0.83 a 1.38) 1.12 (0.84 to 1.50) 0.45 fetal Taquicardia 18 (2.1) 90 (2.0) 1.08 (0.65 a 1.81) 1.77 (1.00 to 3.11) 0.05 Tabla 3.Evolución clínica e Interacción entre el tratamiento previo con hormonas con respecto al tratamiento Evolución adversa Valor P de la interacción Pérdida del embarazo 0.01 Parto prematuro 0.62 Labor de parto prematuro 0.97 Desprendimiento prematuro de membranas 0.51 Desprendimiento de placenta 0.84 Diabetes gestacional 0.66 Hipertensión gestacional 0.07 Preeclampsia 0.22 Bajo crecimiento fetal 0.69 Taquicardia 0.41 Tabla 4.Evolución clínica asociada con el tratamiento hormonal estratificado según la concentración de TSH.

13 13 Efectos adversos Odds Ratio (IC 95%) Valor P de la interacción TSH miu/l TSH miu/l Pérdida del embarazo 0.91 (0.65 to 1.23) 0.45 (0.30 to 0.65) <0.01 Parto prematuro 1.90 (1.26 to 2.86) 1.37 (0.82 to 2.29) 0.33 Labor de parto prematuro 1.25 (0.91 to 1.72) 1.01 (0.71 to 1.43) 0.37 Desprendimiento prematuro 1.03 (0.61 to 1.75) 0.88 (0.53 to 1.46) 0.67 de membranas Desprendimiento de placenta 1.42 (0.49 to 4.07) 2.16 (0.36 to 13.03) 0.69 Diabetes gestacional 1.40 (0.99 to 1.99) 1.48 (1.00 to 2.18) 0.85 Hipertensión gestacional 1.76 (1.13 to 2.74) 0.86 (0.51 to 1.45) 0.84 Preeclampsia 1.75 (1.08 to 2.84) 1.61 (0.91 to 2.88) 0.83 Bajo crecimiento fetal 0.96 (0.63 to 1.45) 1.10 (0.74 to 1.63) 0.65 Taquicardia 1.61 (0.84 to 3.09) 1.46 (0.51 to 4.21) 0.88