MONOGRAFÍA TÉCNICA ALIZIN: UNA AUTÉNTICA INNOVACIÓN EN EL CONTROL REPRODUCTIVO DE LOS ANIMALES DE COMPAÑÍA

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1 MONOGRAFÍA TÉCNICA ALIZIN: UNA AUTÉNTICA INNOVACIÓN EN EL CONTROL REPRODUCTIVO DE LOS ANIMALES DE COMPAÑÍA

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3 Índice INTRODUCCIÓN: DESCUBRIMIENTO DE LA MIFEPRISTONA AGLEPRISTONA ABORTO PROVOCADO EN LA PERRA SISTEMA REPRODUCTOR DE LA PERRA MÉTODOS MÉDICOS PARA ABORTAR VENTAJAS / INCONVENIENTES ALIZIN: LA NUEVA GENERACIÓN DE ABORTIVOS MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOCINÉTICA DE ALIZIN ESTUDIOS CLÍNICOS EFICACIA EN EL ABORTO PROVOCADO CANINO EFICACIA DE ALIZIN EN OTRAS INDICACIONES EN EL ABORTO PROVOCADO EN FELINOS EN LA INDUCCIÓN DEL PARTO CANINO EN LA HIPERPLASIA FIBROADENOMATOSA SEGURIDAD SEGURIDAD EN ANIMALES SEGURIDAD EN USUARIOS PREGUNTAS FRECUENTES PROTOCOLO DE USO REACCIONES IMPREVISTAS OTRAS INDICACIONES COMBINACIÓN CON OTROS PRODUCTOS POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS ALIZIN EN OTRAS ESPECIES BIBLIOGRAFÍA

4 INTRODUCCIÓN Durante años, los veterinarios han recurrido al uso de estrógenos para interrumpir gestaciones caninas no deseadas. No obstante, cierto número de investigaciones han dejado entrever la posible aparición de efectos secundarios graves después del tratamiento. En 1984, cuando se prohibió el empleo de derivados del estilbeno, se suscitó la necesidad terapéutica de contar con medidas para provocar el aborto en la perra. Las prostaglandinas pueden provocar el aborto mediante la regresión gradual del cuerpo lúteo. Son eficaces sólo en la segunda mitad de la fase lútea y pueden causar efectos secundarios. Por lo tanto, se impone la necesidad de contar con otros métodos farmacológicos. Las antihormonas tienen la propiedad de unirse a receptores hormonales específicos sin generar ningún mensaje o acción hormonal. Las antiprogestinas son esteroides sintéticos que se unen con gran afinidad a receptores de progesterona sin causar ninguno de los efectos de ésta. En la perra se han estudiado dos antiprogestinas: mifepristona (R U 486) y aglepristona (R U 534) 1. La mifepristona es un antagonista de la progesterona y los glucocorticoides. Es más potente como antiprogestina que como anticorticoide. En ausencia de progesterona o cortisol, la mifepristona puede presentar un efecto agonista moderado. La mifepristona se utiliza en sanidad humana. La aglepristona es una antiprogestina que fue desarrollada por la investigación veterinaria de Roussel Uclaf, específicamente para uso en animales. La aglepristona representa la segunda etapa del desarrollo químico, derivada directamente de la prometedora molécula mifepristona. 4

5 DESCUBRIMIENTO DE LA MIFEPRISTONA (R.U 486) R: de Roussel U: de Uclaf 486: el producto fue codificado inicialmente con pero abreviado en 486 por el Dr. Beaulieu. Mifepristona: denominación genérica (fórmula molecular: C29 H35 NO2) A comienzos del año 1975, en el Centro de Investigación de Roussel Uclaf, Georges Teutsch 2 mejoró el proceso de síntesis de los 19-noresteroides. A pesar de la dificultad inherente de la síntesis de esta clase de moléculas, los investigadores no despertaron ningún interés por seguir indagando el control de la fertilidad aparejado con esta familia de compuestos. En 1976, G. Belanger, trabajando en el proceso de síntesis de la familia de los esteroides, halló que estas moléculas 19-noresteroides presentaban una gran afinidad para los receptores glucocorticoideos. En 1980, Roussel Uclaf consideró prioritarias tres moléculas, RU 38140, RU y RU 38486, basando el objetivo en evaluar su actividad antiglucocorticoidea. Sólo una de estas tres moléculas, RU 486, fue capaz de resistir la actividad de la dexametasona y presentó una gran afinidad para los receptores de progesterona. Después de una extensa serie de estudios en conejos, RU 486 se consideró antagonista de la progesterona, dada su capacidad para unirse a los receptores sin inducir respuesta biológica alguna. En 1982, Hermann publicó los primeros resultados sobre la actividad abortiva de RU 486 en mujeres gestantes. Estos resultados fueron el punto de partida del desarrollo clínico de la molécula 3. En 1988, en sanidad humana se obtuvo la primera autorización de comercialización de RU 486 como producto abortivo. Utilizado en solitario, su tasa de eficacia es del 80%, cifra que se eleva hasta el 99% en combinación con prostaglandinas. Debido a la gran presión ejercida en EE.UU. por los activistas antiaborto, el producto fue retirado del mercado. En Francia, el ministro de sanidad humana decidió mantener su comercialización, al considerar que RU 486 era propiedad moral de la mujer 4. En abril de 1989, RU 486 estaba disponible en el mercado francés, pero sólo en centros médicos especializados. En EE.UU., Bill Clinton prometió a las mujeres que pronto podrían disponer nuevamente de RU 486. En 1994, el Consejo Demográfico Norteamericano decidió promocionar el producto, si bien revocó su decisión en abril de

6 AGLEPRISTONA (ALIZIN ) R.U 534 Desde el descubrimiento de mifepristona (antiprogestina), los laboratorios Roussel-Uclaf han tratado de mejorar esta prometedora molécula. El descubrimiento de los receptores uterinos de progesterona, el efector molecular principal de una antiprogestina en mamíferos, cambió la situación considerablemente. En 1986, el Dr. Lavaud 5 fue el primer veterinario que obtuvo la autorización para utilizar RU 486 en un estudio de campo en la perra 6 (6 a 23 días después del apareamiento). RU 486 se inyectó a la pauta posológica de 5 mg/kg de peso corporal, por vía intramuscular, durante tres días consecutivos. Ninguna de las perras tratadas tuvo descendencia. A pesar de que Roussel-Uclaf había logrado un candidato excelente (RU 486), seguían trabajando en una segunda mejor molécula, más eficiente que la anterior con respecto al efecto abortivo, a la que se asignó el código RU 534. La aglepristona (éste es su nombre genérico) es un esteroide sintético, una molécula que procede directamente de la investigación de Roussel-Uclaf. Los estudios clínicos en perras se iniciaron en 1992 en las cuatro facultades de veterinaria nacionales en Francia. Hoechst-Roussel-Vet obtuvo en 1996 la autorización de comercialización de aglepristona. La decisión de Roussel-Uclaf de abandonar definitivamente la producción de preparados abortivos, tanto en sanidad humana como en sanidad animal, debido a la amenaza de boicot por parte de activistas, hizo que este laboratorio vendiera la licencia de Alizin a Virbac. 6

7 ABORTO PROVOCADO EN LA PERRA 7

8 Sistema reproductor de la perra CICLO ESTRAL El inicio de la pubertad en la perra sana tiene lugar entre 6 y 18 meses de edad. El intervalo medio desde el inicio de un ciclo estral hasta el siguiente es de unos 7 meses (intervalo: 4 a 12 meses). El intervalo interestral puede ser regular o variable de una perra a otra. Las etapas del ciclo estral son el proestro, el estro y el diestro (metaestro). La duración media del proestro es de 9 días (período durante el cual la perra es sexualmente atractiva). PROESTRO 2 Fase folicular ESTRO 3 ANESTRO 1 Fase luteínica METAESTRO DIESTRO 4 FASE FOLICULAR A medida que se desarrollan folículos terciarios en los ovarios, van produciendo estradiol (pico plasmático en el proestro tardío). Los signos externos del proestro, como hiperemia y edema vulvares y secreción vaginal sanguinolenta, se deben al incremento de las concentraciones de estradiol. LUTEINIZACIÓN PREOVULATORIA Y OVULACIÓN La onda de impulso preovulatoria de LH se inicia 1 a 2 días después del pico de estradiol y coincide con la declinación de la concentración de estradiol y el aumento de la concentración de progesterona en el plasma. La mayoría de los óvulos caninos son ovulados en estado inmaduro como ovocitos primarios. 8

9 FASE LUTEÍNICA Las concentraciones de la progesterona procedente de los cuerpos lúteos aumenta en la sangre periférica durante el resto del estro y el inicio del diestro (metaestro). En la perra no gestante, la secreción de progesterona declina lentamente. Durante la parte inicial de la fase luteínica, tiene lugar la transición de estro a diestro. La prolactina actúa como factor luteotrópico en la segunda parte de la fase luteínica. La inhibición de la secreción de prolactina causa una disminución brusca de la secreción de progesterona. REGULACIÓN DE HORMONAS SEXUALES DURANTE EL CICLO + Hipotálamo - - LHRH Glándula pituitaria (lóbulo anterior) + - Progesterona Descarga cíclica Nivel basal LH FSH FSH Estrógeno Ovulación Ovario LH Cuerpo lúteo Ovulación 9

10 ANESTRO El momento del inicio del anestro depende de los criterios que se estén utilizando para definir el final de la fase luteínica. En todo caso, la transición de la fase luteínica al anestro es gradual y varía considerablemente de una perra a otra. PERFIL HORMONAL EN LA PERRA FSH Anestro Proestro Estro Diestro Estradiol LH Progesterona variable 0 a 17 días 3 a 21 días 2 meses ACONTECIMIENTOS PREIMPLANTACIÓN La cronología de los acontecimientos preimplantación y postimplantación se supone relativamente uniforme en las perras cuando se considera en relación con el pico preovulatorio de LH y la ovulación (D0) y (D2), respectivamente. Basándose en las presunciones de que la maduración de los ovocitos tiene lugar dos días después de la ovulación y que los ovocitos no fertilizados degeneran el 8º día, es probable que la fertilización se limite a un período de 3 días, entre D4 y D7 (2 a 5 días tras la ovulación) 25. El proceso de ovulación puede ocupar hasta 24 horas. En los dos a cinco primeros días tras la ovulación, los ovocitos maduran; experimentan la primera división meiótica y la extrusión del primer cuerpo polar, tras lo cual acontece la fertilización. 10

11 Métodos médicos para provocar el aborto canino Los métodos anticonceptivos generales (inclusive la anticoncepción poscoital) y la inducción del aborto en perras son necesarios para impedir el nacimiento de camadas no deseadas. Existen numerosos motivos que justifican estos protocolos: exceso de población de mascotas, conservación del potencial reproductor en animales destinados a la cría, viajes, apareamientos no deseados, etc... ESTRÓGENOS El benzoato de estradiol se ha utilizado durante muchos años para interrumpir una gestación no deseada. Existen numerosas teorías sobre el mecanismo de acción que rige el aborto provocado. Es probable que los estrógenos influyan sobre la pauta de motilidad de la unión uterotubárica, que puede causar la expulsión de los óvulos prematuros dentro del útero o retrasar el transporte de los óvulos a través de la trompa y, por lo tanto, la degeneración de dichos óvulos 7. La perra es especialmente vulnerable a este proceso debido al tiempo de tránsito relativamente prolongado de los óvulos por la trompa (6 a 10 días) 8. Los estrógenos pueden influir sobre el entorno bioquímico de la trompa y el útero; pueden inducir alteraciones histológicas en el lugar de implantación en el endometrio. Aunque se han utilizado diversos estrógenos como abortivos en la perra durante muchos años, pocos son los datos disponibles sobre la dosis necesaria. Para los propietarios de los animales, la ampliación del estro es un efecto secundario desfavorable de los estrógenos. Existe también un riesgo elevado de aparición de hiperplasia endométrica quística y piómetra tras la administración. PROSTAGLANDINAS La administración repetida de prostaglandinas durante la segunda mitad de la fase luteínica del embarazo puede provocar el aborto en la perra. Estos fármacos se están utilizando cada vez más en animales de compañía a pesar de la posibilidad de que causen efectos secundarios graves. La administración frecuente de prostaglandinas, tanto naturales como sintéticas, durante la segunda mitad de la fase luteínica en la perra, causa una luteolisis gradual y completa y, por lo tanto, la reducción de la concentración plasmática de progesterona 9. La prostaglandina F 2 alfa afecta también a la musculatura lisa con posible aparición de contracciones uterinas. Es probable que este mecanismo, en combinación con la dilatación del cuello uterino, sea el fundamento del aborto inducido por la administración de PGF 2. 11

12 Cuando se utiliza PGF 2 como abortivo no sólo es importante la dosis sino, sobre todo, la frecuencia de administración. La administración de PGF 2 en una fase inicial del embarazo, entre los días 5 y 17, es ineficaz. Un inconveniente importante derivado del empleo de PGF 2 y su análogo es la aparición de efectos secundarios. Se han descrito los signos clínicos siguientes: salivación, vómito, diarrea, hiperpnea y ataxia. Aunque la administración de atropina contrarresta los efectos negativos de las prostaglandinas, antagoniza también la contractilidad uterina. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROGESTERONA: EPOSTANO El epostano (WIN ) es un nuevo producto químico, que según se ha comprobado, inhibe la síntesis de los esteroides. Provoca el aborto reduciendo la producción de progesterona 10. Actualmente, el epostano no está disponible en general. El epostano inhibe la enzima 3-beta-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa, que participa en la esteroidogénesis. En ésta, el colesterol se convierte en pregnenolona, a partir de la cual se forma progesterona por la acción de esta enzima. Tanto la pregnenolona como la progesterona pueden convertirse en andrógenos y corticosteroides 11. Los inhibidores de la 3-beta-hidroxi-esteroidedeshidrogenasa (epostano) reducen la formación de progesterona a partir de la pregnenolona. El descenso de la concentración plasmática de progesterona da lugar a una disminución de la producción de andrógenos y corticoides. La administración de dosis de epostano durante el metestro provoca el aborto en la perra. La administración de este fármaco durante el metestro ocasiona un descenso irreversible de la concentración plasmática de progesterona. Un efecto secundario grave en perras tratadas con este producto por vía subcutánea es la aparición de un absceso voluminoso en el lugar de inyección. DERIVADOS ERGOLÍNICOS: BROMOCRIPTINA, CABERGOLINA Los derivados ergolínicos inhiben la secreción de prolactina por estimulación directa de los receptores de dopamina localizados en células hipofisarias que sintetizan y segregan prolactina 12. La supresión de la secreción de prolactina causa la pérdida del apoyo luteotrófico del cuerpo lúteo. La administración de derivados ergolínicos en perras a partir de la segunda mitad de la fase luteínica causa una reducción de la concentración plasmática de progesterona y aborto en las perras gestantes 13. La administración de bromocriptina durante 4 días, o cabergolina durante 5, a partir del día 42 provoca aborto. Tanto la bromocriptina como la cabergolina ejercen una influencia dopaminérgica en el sistema nervioso central. Dosis elevadas de bromocriptina causan vómito, náusea, anorexia y polidipsia 14. Los efectos secundarios de la cabergolina son menos graves que los de la bromocriptina. 12

13 ANTAGONISTAS DE LA LHRH: DETIRELIX Y RS El empleo de antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se encuentra en una etapa de desarrollo muy inicial. La hormona liberadora de hormona luteinizante estimula la síntesis y la liberación de sustancias gonadotróficas y, de este modo, afecta indirectamente a la síntesis de hormonas esteroideas en las gonadas. Los antagonistas del lugar receptor de LHRH (análogos sintéticos de LHRH) reducen la concentración de sustancias gonadotróficas y hormonas esteroideas circulantes en el curso de dos horas tras su administración 15. Se han descrito y utilizado dos productos: Detirelix y RS Detirelix suprime la función luteínica a partir del día 20 de embarazo. Una administración única en la fase luteínica media ocasiona resorción y aborto. La gestación se logra cuando se administran prostaglandinas en combinación con Detirelix 15. Un inconveniente de Detirelix es la necesidad de administrar dosis elevadas para obtener el efecto deseado. También activa la desgranulación de los mastocitos, al tiempo que libera histamina y genera mediadores inflamatorios. En comparación, RS parece más potente y seguro. AGENTES ANTIMITÓTICOS El 2 fenil-triazol iso-indol y las isoquinoleínas pertenecen a una familia de compuestos productores de efecto abortivo. En la perra se han investigado cuatro de estos compuestos. La 2-4-clorofenil-5-triazol isoquinoleína (Privaprol ) ejerció una potente actividad abortiva tras una administración única. El mecanismo de acción de esta molécula ocasiona la degeneración del producto de la concepción, que es absorbido o expulsado. Su actividad se desarrolla tras la implantación de los óvulos en el útero. Privaprol se utilizó tras la prohibición del uso de estrógenos o derivados del estilbeno. En un cierto número de investigaciones se ha dejado entrever que con el uso de Privaprol aparecen efectos secundarios graves, como piómetra, en las perras tratadas 16. TAMOXIFENO El tamoxifeno, un antiestrógeno puro (sin efecto agonista) posee una mayor afinidad para el receptor estrogénico que la del agonista fisiológico, estradiol. El grupo fenilo del tamoxifeno ocupa una posición y una organización espacial de gran importancia en la función antihormonal

14 TRATAMIENTOS CORTICOSTEROIDEOS Se ha observado que la administración de glucocorticoides provoca el aborto en la perra cuando se administran dosis de 5 mg/kg por vía intramuscular cada 12 horas los días 30 o 45 de gestación. La dexametasona se administró por vía oral a partir del día 35 de embarazo a una dosis de 0,2 mg/kg dos o tres veces al día durante cinco días, seguido de otros tres a cinco días, durante los cuales la dosis fue reduciéndose progresivamente hasta 0. Se desconoce su mecanismo de acción preciso. La dexametasona puede producir un efecto luteolítico directo o indirecto. La eficacia de este tratamiento es satisfactoria, si bien se acompaña de los conocidos efectos secundarios inducidos por los corticoides (polifagia, polidipsia y poliuria). Es imprescindible obtener información adicional para determinar el mecanismo de acción preciso, el efecto sobre la fertilidad futura y si el tratamiento con dexametasona debe recomendarse o no como método alternativo para provocar el aborto en caso de que no se disponga de otras alternativas 17. DIFERENTES NIVELES DE ACCIÓN DEL ABORTO MÉDICO PROVOCADO EN LA PERRA Hipotálamo Antagonistas de LHRH Detirelix LHRH Glándula pituitaria LH Prolactina Antiprolactínicos Derivados ergolíticos: (Bromocriptina) (Cabergolina) Ovario Progesterona Efecto luteolítico: Prostaglandinas Inhibidores de la síntesis de progesterona (Epostano) Corticoides Útero Agentes antimitóticos: Isoquinoleína Estrógenos 14

15 Ventajas / inconvenientes de los métodos médicos MOLÉCULAS VENTAJAS INCONVENIENTES ESTRÓGENOS PROSTAGLANDINAS ANTIPROLACTINAS DERIVADOS ERGOLÍNICOS Eficaces antes de la implantación de los óvulos en el útero. Eficaces durante la segunda mitad de la fase luteínica. Eficaces a partir de la segunda mitad de la fase luteínica. Ineficientes durante la primera mitad de gestación. Ampliación del estro. Hipoplasia de la médula ósea. Hiperplasia endométrica quística. Piómetra Administraciones repetidas. Posibilidad de disminuir los efectos secundarios por inyección de atropina. Salivación, vómito, diarrea, molestias respiratorias. Administraciones repetidas. Actividad en el sistema nervioso central. Náusea, apatía, anorexia, polidipsia. Administraciones orales repetidas. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROGESTERONA Epostano Eficaz antes de la implantación de los óvulos en el útero. Por vía parenteral, absceso voluminoso. Inyecciones repetidas. ANTAGONISTAS DE LA LHRH Detirelix Eficaz en 20 días de gestación. Necesidad de dosis elevadas. Desgranulación de los mastocitos. Liberación de mediadores inflamatorios. AGENTES ANTIMITÓTICOS Ausencia de actividad hormonal. 10 a 12 días tras el apareamiento. Efectos secundarios graves. Piómetra. TAMOXIFENO Eficaz en la fase inicial del embarazo. Administraciones repetidas por vía oral. CORTICOIDES Se ha utilizado dexametasona. Mecanismo de acción desconocido. Tres veces al día durante 5 días por vía oral, seguido de otros 5 días. Polifagia, polidipsia y poliuria. De los diferentes métodos médicos para provocar el aborto, sólo las prostaglandinas son eficaces; sus efectos secundarios son escasos y se hallan completamente a disposición de los veterinarios. No obstante, sólo pueden administrarse en la segunda mitad de la fase luteínica. Desde 1996 se dispone en sanidad animal de una nueva generación de molécula antiprogestínica, la aglepristona, dotada de potente actividad abortiva. 15

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17 ALIZIN LA NUEVA GENERACIÓN DE ABORTIVOS 17

18 MARCA REGISTRADA ALIZIN NOMENCLATURA Y DESCRIPCIÓN Aglepristona: denominación genérica. R U o R U 534: denominación codificada de Roussel-Uclaf. Nomenclatura química de Abstracts: (11ß, 17 ß, Z)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17- hidroxi-17-(1-propenil)-estra-4,9-dien-3-ona. Fórmula molecular: C 29 H 37 NO 2 La aglepristona es un esteroide sintético dotado de acción antiprogesterona por competencia con la progesterona en los receptores de ésta. Por una parte se manifiesta como un potente antagonista progestínico y por otra, carece de efecto agonista incluso a dosis elevadas. RU 534 posee una afinidad de unión relativa (AUR) muy potente para el receptor progestágeno uterino de la perra, la gata y la coneja. Sustancias Progesterona RU 534 RU 486 % AUR Perra 100% 312% 446% Gata 100% 926% 1.221% Por convención, la AUR de la sustancia de referencia se considera del 100%. AUR elevada para el receptor glucocorticoideo tímico (1,2 veces superior a dexametasona), AUR moderada para el receptor androgénico prostático (12 veces inferior a testosterona), AUR desdeñable para el receptor mineralocorticoideo renal (1.000 veces inferior a aldosterona) y AUR desdeñable para el receptor estrogénico uterino (3.000 veces inferior a estradiol). Se trata de un esteroide de la serie de sustitutos 11ß de 19 noresteroides con actividad antiprogestágena. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Forma física: polvo blanco a débilmente amarillo. Solubilidad: en varios disolventes. Prácticamente insoluble en agua (< 0,01 mg/ml); muy soluble en disolventes orgánicos (> mg/ml en cloroformo). Principio activo: RU g Excipiente: Etanol 10 ml Aceite de maní csp 100 ml 18

19 FORMA FARMACÉUTICA Y PRESENTACIÓN Solución oleoalcohólica inyectable Presentaciones: vial de 10 ml 19

20 ESTRUCTURAS QUÍMICAS DE PROGESTERONA Y AGLEPRISTONA ESTRUCTURA QUÍMICA DE PROGESTERONA ESTRUCTURA QUÍMICA DE AGLEPRISTONA Masa molecular relativa de aglepristona: 431,63. 20

21 Mecanismo de acción de Alizin Se ha formulado la hipótesis, basada predominantemente en estudios de experimentación animal, que una interrupción corta del suministro de progesterona al útero humano grávido causaría una lesión irreversible en el endometrio decidualizado, conducente a la evacuación del producto de la concepción 18. FIJACIÓN DE AGLEPRISTONA EN LOS RECEPTORES DE PROGESTERONA UTERINOS Debido a su gran afinidad para los receptores de progesterona uterinos, aglepristona se fija en ellos prioritariamente y, en consecuencia, bloquea cualquier señal. En su presencia, el endometrio deja de recibir influencias de la progesterona, lo que imposibilita el mantenimiento de la gestación. En la gestación inicial, aglepristona inhibe los cambios en el endometrio y modifica las secreciones uterinas impidiendo de este modo la implantación de los óvulos. La administración de aglepristona en una fase tardía de la preñez impide que la progesterona mantenga la gestación y, en consecuencia, induce un aborto verdadero con expulsión de los fetos 19. ACCIÓN EN EL NIVEL HIPOTALÁMICO - HIPOFISARIO La consecuencia del aborto provocado con aglepristona es el cese prematuro de la función luteínica. La luteolisis secundaria al aborto o la resorción puede guardar relación con la liberación uterínica de cantidades luteolíticas de la prostaglandina PGF 2 alfa 20. Basándose en la observación de la disminución de la amplitud y la frecuencia de las ondas de impulso de LH y la secreción de LH en humanos durante el tratamiento con RU 486, se ha especulado que la luteolisis prematura puede constituir un efecto del agonista de receptores de progesterona en el nivel hipotalámico hipofisario No se dispone de estudios pormenorizados en perros sobre el efecto de antagonistas de los receptores de progesterona sobre el eje hipotalámico hipofisario ovárico. No obstante, el acortamiento observado del intervalo interestral que se asocia al tratamiento con aglepristona permite suponer también una influencia del eje hipotalámico hipofisario ovárico. La progresión desde el anestro precoz hasta el anestro tardío en la perra se asocia a un incremento de la FSH circulante, sin elevación concomitante de la concentración basal de LH. Esto indica que un incremento de la FSH circulante es un fenómeno crítico necesario para el inicio de la foliculogénesis ovárica y, en consecuencia, para la terminación del anestro. Por lo tanto, puede formularse la hipótesis de que el acortamiento del intervalo interestral, inducido por aglepristona, es consecuencia directa o indirecta del incremento de la liberación de FSH hipofisaria

22 Competencia para la fijación en receptores de progesterona PROGESTERONA AGLEPRISTONA MENSAJE AUSENCIA DE MENSAJE REPRESENTACIÓN DE LA SUSTITUCIÓN DE PROGESTERONA POR AGLEPRISTONA ACTIVIDAD ANTIPROGESTERONA In vitro, muestra una afinidad 3 veces superior para el receptor prostagénico preparado a partir del útero de la perra, y 3,8 y 9 veces superior en la coneja y la gata, respectivamente, en comparación con progesterona. In vivo, en la rata preñada, una dosis de 10 mg/kg de peso corporal por vía parenteral subcutánea provoca el aborto en todos los animales tratados. Estos estudios han revelado que en la perra tiene lugar una reñida competencia entre aglepristona y progesterona natural por los receptores uterínicos (la tasa de fijación es 3 con aglepristona frente a 1 con progesterona). En la gata, la tasa de fijación es 9. No se han observado efectos antiglucocorticoideos en la rata a dosis de hasta 30 mg/kg/día durante 4 días por vía subcutánea. El perfil farmacológico de aglepristona revela una potente actividad antiprogestágena, tanto in vitro como in vivo, por administración oral o subcutánea. Esta propiedad concuerda con la indicación terapéutica propuesta, concretamente el aborto provocado en la perra. 22

23 PROPIEDADES ANTIPROGESTINA DE AGLEPRISTONA AGLEPRISTONA, UN ANTAGONISTA DE LA PROGESTERONA FIJACIÓN EN LOS RECEPTORES DE PROGESTERONA UTERINOS EFECTO CENTRAL SOBRE EL EJE HIPOTALÁMICO - HIPOFISARIO (RECEPTORES HIPOTALÁMICOS) Farmacocinética de Alizin Seguimiento de las concentraciones plasmáticas de RU 534 durante el efecto de la administración preclínica. Determinación de los parámetros farmacocinéticos (C max, T max, AUC, TPM) y relación entre los efectos farmacocinéticos y terapéuticos. Estos estudios se realizaron en 24 perras Beagle gestantes, divididas en 4 grupos de 6 animales cada uno. Sustancia Grupos (n=6) Tasa posológica Nº de inyecciones Vía RU 534 RU 534 RU 534 RU 534 Grupo1 Grupo2 Grupo3 Grupo4 20 mg/kg/d 10 mg/kg/d 5 mg/kg/d 5 mg/kg/d 1 2* 3* 1 SC SC SC SC 1 inyección / día repetida tras un intervalo de 24 horas. 23

24 Las muestras de sangre se extrajeron en D0 (día de la primera inyección), seguido de 8h, 24h, 48h, 72h, 96h, 7d, 8d, 9d, 10d, 11d, 15d, 18d, 22d, 25d, 29d, 32d y 49d tras la primera inyección. Debido al número variable de inyecciones entre los grupos se decidió prescindir del análisis compartimental (modelo monocompartimental o bicompartimental). Los resultados son los siguientes: C max (ng/ml) T max (día) TPM(día) AUC (ng/ml x d) Grupo1 284,5 2,2 5, ,8 Grupo2 287,3 2,7 6,2 862,6 Grupo ,2 5,9 772,3 Grupo4 67,3 1,7 4,5 260,7 El grupo 2 sigue la tasa posológica recomendada de Alizin. Después de dos inyecciones de 10 mg/kg/ día con un intervalo de 24 horas, la concentración plasmática máxima (C max ) se sitúa en torno a 280 ng/ml. Este pico se alcanza en el curso de 2,5 días (T max ). El tiempo de permanencia medio (TPM) es de unos 6 días, incluyendo el tiempo de absorción medio a partir del lugar de inyección. % abortos Período transcurrido hasta la aparición del aborto Grupo1 Grupo2 Grupo3 100% 100% 83,3% 5 días 3 días 4 días Grupo4 0% / Los resultados revelaron que aglepristona sigue una cinética lineal debido a que el pico de concentración (C max observada) es proporcional a la dosis y aparece en un período de tiempo (T max observado) independiente de la dosis después de una sola administración. C max, T max y AUC son comparables cuando RU 534 se inyecta una sola vez (20 mg/kg) o dos veces, a razón de 10 mg/kg, con un intervalo de 24 horas. Los valores AUC desde D0 hasta el día de la expulsión son diferentes en las perras tratadas con una inyección única (5 mg/kg) y las que reciben 20 mg/kg (1 inyección o 2 inyecciones de 10 mg/kg) o 15 mg/kg (3 inyecciones de 5 mg/kg). Con la tasa posológica baja de 5 mg/kg no se produce la expulsión completa. La tasa posológica de RU 534 a razón de 20 mg/kg de peso corporal inyectados una sola vez es comparable con la de 10 mg/kg de peso corporal inyectados dos veces con un intervalo de 24 horas. Tras la administración de una tasa posológica de 10 mg/kg (dosis indicada en la etiqueta), la excreción es muy lenta. Sólo el 60% de la dosis administrada se excreta durante los 10 primeros días, y en torno al 80% durante 24 días. La excreción tiene lugar fundamentalmente por vía fecal (en torno al 90%), mientras que la excreción urinaria tiene menor importancia (7%). Este hecho concuerda con nuestros conocimientos sobre la excreción de hormonas esteroideas. La lentitud de la excreción se explica por la notable lipofilia y la casi segura existencia de un ciclo enterohepático. 24

25 ESTUDIOS CLÍNICOS 25

26 Eficacia en el aborto provocado canino Fieni 24 Una nueva molécula para inducir aborto en la perra: aglepristona; estudio clínico de eficacia y seguridad. Material y métodos Se realizó un estudio controlado y abierto en 104 perras, en las cuatro facultades veterinarias francesas, Nantes, Alfort, Toulouse y Lyon. La exploración ecocardiográfica confirmó la gestación en 69 de las 104 perras. Diseño del protocolo Las perras reclutadas se dividieron en dos grupos: grupo 1 (gestación no confirmada) y grupo 2 (gestación confirmada). Las perras recibieron dos inyecciones de Alizin, estrictamente por vía subcutánea, con un intervalo de 24 horas, a la tasa posológica de 10 mg (0,33 ml/kg) de aglepristona/kg/día. Resultados Grupo 1: De las 35 perras con gestación no confirmada, 20 estaban realmente grávidas. La resorción embrionaria se produjo en la totalidad de los 20 animales, lo que equivale a una eficacia del 100%. El 8% de las perras mostró una leve secreción vulvar serosa al cabo de h de la primera inyección. En el 12% la secreción vulvar serosa leve apareció 72 a 96 horas tras la primera inyección. Los propietarios no advirtieron la presencia de las secreciones vulvares serosas. Grupo 2: Abortaron 66 de las 69 perras con gestación confirmada, lo que equivale a una eficacia del 95,7%. La expulsión fetal se produjo en el curso de 7 días tras la primera inyección. Cuanto más avanzada estaba la gestación tanto más rápidamente se producía el aborto. El 12% de las perras mostró secreción vulvar al cabo de 24 a 48 horas de la primera inyección. El 32% mostró secreción vulvar al cabo de 72 a 96 horas de la primera inyección. El aborto se siguió de los signos característicos que se observan en un parto (expulsión fetal, anorexia leve y congestión mamaria). Cinco de 88 perras presentaron metritis clínica, proceso que curó en el curso de dos meses después del tratamiento. 26

27 Consecuencias sobre las funciones reproductoras Ausencia de modificaciones exceptuando un intervalo interestrual más corto (1 a 3 meses más corto). Podía observarse que en las perras se restablecía el estro ya en el D45 tras la terminación de la gestación. CONCLUSIÓN Alizin es un tratamiento abortivo sumamente eficiente en la perra, desde el día del apareamiento hasta el día 45. El uso de Alizin en la gestación precoz (antes de D22) induce resorción embrionaria (eficacia del 100%). El uso de Alizin en la gestación tardía (D22 a D45) induce aborto en menos de 7 días en el 95,7% de las perras tratadas. No se observaron efectos secundarios, cambios en la incidencia de infecciones uterinas (2 a 5%) ni efectos tóxicos sobre la médula ósea, el riñón y el hígado. Tampoco se identificaron repercusiones sobre las futuras funciones reproductoras. Fieni 29 Evaluación de la función reproductora mediante abortos provocados en perras con el uso de una antiprogestina: aglepristona (Alizin). Material y métodos Estudio de campo realizado en consultorios veterinarios sobre abortos provocados en la mitad de la gestación. Número de animales: 124 perras (tiempo gestacional medio: 30,1 días). Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 mg/kg (es decir, 10 mg/kg), con un intervalo de 24 horas. Resultados El aborto fue confirmado en 117 perras por ecografía uterina al cabo de 14 días de la primera inyección de Alizin. Tolerabilidad local: El 9% de las perras presentó reacción inflamatoria indolora en el lugar de inyección, que se resolvió en el curso de dos meses después del tratamiento. Las perras que sufrieron reacciones locales habían recibido un mayor volumen de Alizin. 27

28 El 8% de las perras presentaba depresión y anorexia leves (fenómeno del aborto). La incidencia de infección uterina fue del 1,6% (2 perras presentaron metritis). No se identificó ningún signo biológico de efecto tóxico sobre la médula ósea y el metabolismo hepático y renal. CONCLUSIÓN El aborto provocado con Alizin en medio de la gestación fue sumamente eficaz, con una tasa superior al 94,4%. Alizin es bien tolerado y carece de efectos secundarios sobre la salud global del animal. Alizin carece de efectos tóxicos sobre la médula ósea, y el metabolismo hepático y renal. No influye sobre la prevalencia de las infecciones uterinas. Fieni 30 Eficacia, seguridad y cinética hormonal en el aborto provocado en perras con una antiprogestina: aglepristona (RU534). Material y métodos Número de animales: 14 perras divididas en dos grupos. En siete animales la gestación se hallaba en el comienzo y en otros siete, en medio. En cada grupo, cinco perras recibieron Alizin y dos animales de control, placebo. Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 ml/kg (10 mg/kg), con un intervalo de 24 h. Resultados Grupo tratado al principio de la gestación: La resorción embrionaria se produjo en todas las perras tratadas. Grupo tratado en la mitad de la gestación: La expulsión fetal tuvo lugar en todas las perras tratadas en el curso de 60 a 132 horas tras la primera inyección. No se observaron signos clínicos relacionados con el aborto. Sólo se observaron secreciones vulvares mucoides pardas 24 horas antes de la expulsión fetal, que persistieron durante 3 a 5 días. Intervalo interestral significativamente acortado. No se detectaron cambios en las concentraciones de progesterona, prostaglandinas, oxitocina y cortisol en el curso de 24 horas después del tratamiento. En el curso de 12 horas se detectó secreción de prolactina. 28

29 CONCLUSIÓN Aunque la aglepristona actúa en el útero, su mecanismo no se basa en un proceso de luteolisis, en una reacción inflamatoria local ni en la recuperación de contracciones uterinas (PGF 2 alfa u oxitocina). El aborto provocado con aglepristona puede estar vinculado al metabolismo de los estrógenos o a una reacción inmunológica local. Galac 23 Aborto provocado en la mitad de la gestación en perras con aglepristona, un antagonista de los receptores de progesterona. Material y métodos Número de animales: Seis con gestación confirmada. Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 ml/kg (10 mg/kg), con un intervalo de 24 horas. Tratamiento: Unos 30 días después de la ovulación. Resultados Todos los abortos fueron provocados en el curso de 3 a 7 días tras la primera inyección. El tratamiento con Alizin fue bien tolerado. No se observaron efectos secundarios excepto una leve secreción vulvar mucoide. Tampoco se registraron cambios en la concentración plasmática de progesterona después del tratamiento. La concentración plasmática de prolactina fue elevada en el curso de 24 a 48 horas después del tratamiento y regresó a los valores basales en uno a dos días. El intervalo interestral se acortó. El aborto provocado con aglepristona causó el cese prematuro de la función luteínica. CONCLUSIÓN Se demostró que el aborto provocado con Alizin en la mitad de la gestación era seguro y muy eficiente. El aborto se produjo en el curso de 7 días tras la primera inyección. La aglepristona podría ejercer una acción en el nivel hipotalámico hipofisario. 29

30 Hubler 31 Prevención de la gestación en perras con el antagonista de progesterona, aglepristona (Alizin). Material y métodos Número de animales: Se trató con Alizin a 93 perras a causa de un emparejamiento incorrecto. Protocolo de uso: Dos inyecciones S.C. de 0,33 ml/kg (10 mg/kg), con un intervalo de 24 horas. Tratamiento: Antes del D28 de gestación. Se entró en contacto con los propietarios 2 semanas y 6 a 12 meses después del tratamiento. Resultados Se observó gestación en una sola perra. Un total de 51 perras presentó efectos secundarios de menor entidad (picor transitorio, secreción vulvar, reducción del apetito). El tratamiento no repercutió sobre la fertilidad ulterior. Tampoco influyó sobre la incidencia de metropatías. CONCLUSIÓN Alizin es un tratamiento eficaz y seguro para el aborto precoz en la perra; éxito superior al 98,9% y efectos secundarios de entidad menor. 30

31 Eficacia de Alizin en otras indicaciones INTRODUCCIÓN Las observaciones y los estudios preliminares permitieron que varios investigadores ampliaran el uso de aglepristona a las indicaciones siguientes: Metritis posestrual canina Teniendo en cuenta el papel que desempeña la progesterona en la inducción de la metritis posestrual, se consideró la posibilidad de utilizar esta antiprogestina en el tratamiento de la enfermedad. Se había observado con anterioridad que la perra afectada de piómetra presentaba niveles de progesterona elevados. En consecuencia, el uso de aglepristona, dotada de propiedades antiprogestina, podía reducir dichos niveles y resultar adecuado en el tratamiento de esta enfermedad. Aborto felino En estudios in vitro se ha demostrado que la aglepristona compite con los receptores de progesterona en el útero, con una tasa de fijación de 9 (frente a 1 con progesterona en la gata). En consecuencia, se decidió estudiar adicionalmente el efecto abortivo de aglepristona en gatos. Inducción del parto Teniendo en cuenta el importante papel que desempeña la progesterona en el mantenimiento del embarazo, se utilizaron antiprogestinas para inducir el parto. Se comprobó que la mifepristona (RU 486) induce el parto en humanos. Hiperplasia fibroadenomatosa felina Debido a que la hiperplasia fibroadematosa felina depende de la progesterona, se propuso tratar esta enfermedad mediante supresión de la fuente de progestina 32. El tratamiento se basó en inyecciones de Alizin a la tasa posológica de 10 mg/kg en 4 o 5 días consecutivos. Al cabo de unos 5 días tras la primera inyección se observó una reducción significativa del tamaño del tejido mamario. 31

32 Tratamiento de la posmetritis y la piómetra canina ESTUDIO Nº 1 Hoffmann 33 Uso de la antiprogestina, aglepristona, en el tratamiento conservador de la piómetra en la perra. Material y métodos Este estudio fue realizado en los centros siguientes: Universidad de Giessen, Alemania. Facultad de Veterinaria de Nantes, Francia. Facultad de Veterinaria de Uppsala, Suecia. Universidad de Lieja, Bélgica. Sólo se incluyó en el estudio a perras que hubiesen presentado piómetra durante la fase reproductora del diestro (concentraciones de progesterona 1,0 ng/ml de plasma (3,179 nmol/ l) y líquido detectable en la luz uterina en el examen ecográfico; la piómetra puede adoptar indistintamente una forma cerrada o abierta). Protocolo de uso: Alizin a razón de 10 mg por kg en D1 y D2, con un intervalo de 24 h. El segundo tratamiento y, en caso necesario, el tercero se administraron en D7 y D14, respectivamente. Se registraron la luz uterina máxima detectable (mm) y el diámetro total del útero en el lugar de la luz máxima detectable (mm). Se consideró éxito total si ya no se detectaba líquido en la luz uterina el día 14 y el estado clínico general mejoraba hasta una puntuación 3. Las puntuaciones se basaron en lo siguiente: Estado general: puntuación 1 a 4 (1: intensamente menoscabado; 2: menoscabado; 3: algo menoscabado; 4: normal). Ingestión de alimentos: puntuación 1 a 4 (1: intensamente reducida; 2: reducida; 3: levemente reducida; 4: normal). Glándulas mamarias: puntuación 1 a 4 (1: evidentemente agrandadas; 2: agrandadas; 3: algo agrandadas; 4: no agrandadas). Secreción vulvar: puntuación 1 a 4 (1: evidentemente visible; 2: visible; 3: algo visible; 4: no visible). Resultados Número total de perras y asignación a las categorías I (tratamiento satisfactorio), II (tratamiento insatisfactorio), III (retirada por no satisfacer los criterios de inclusión) y IV (no inclusión a causa de desviaciones del protocolo clínico estandarizado). 32

33 CONCLUSIÓN El tratamiento fue satisfactorio en 25 perras; una mejoría general rápida, con normalización de la ingestión de alimentos y agua, discurrió paralelamente a un incremento de la secreción vulvar, que indujo la desaparición de una luz uterina detectable dentro del período de observación. ESTUDIO Nº 2 Fieni 34 Uso clínico de antiprogestinas en el tratamiento de metritis / piómetra en la perra. Objetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad de Alizin en combinación con prostaglandina PGF 2 alfa 34 en procesos infecciosos uterinos (metritis y piómetra) en perras presentadas en los servicios de la facultad de veterinaria. Materiales y métodos Se distribuyó en tres grupos a 55 perras con metritis posestrual: Grupo 1: Metritis (secreción vulvar mucopurulenta sin agrandamiento de la luz uterina en el examen ecográfico) n = 11 Grupo 2: Piómetra abierta (secreción vulvar mucopurulenta con agrandamiento de la luz uterina en el examen ecográfico) n = 28 Grupo 3: Piómetra cerrado (agrandamiento de la luz uterina en el examen ecográfico sin secreción vulvar) n = 15 n = 11 perras 10 mg/kg S.C. de aglepristona en D1, D2 y D8. 14 perras 10 mg/kg S.C. de aglepristona en D1, D2 y D8. 14 perras tratamiento adicional de D3 a D7 con 1 μg/kg S.C. de cloprostenol. 5 perras 10 mg/kg S.C. de aglepristona los días 1, 2 y perras recibieron tratamiento adicional de D3 a D7 con cloprostenol. Los criterios de eficacia en D14, D28 y D90 fueron los siguientes: Recuperación del buen estado general Ausencia de secreción vulvar Ausencia de agrandamiento de la luz uterina. Control y tratamiento en caso de fracaso D14: 10 mg/kg S.C. de aglepristona D28: 10 mg/kg S.C. de aglepristona D90: control final en caso necesario. 33

34 Resultados En cada una de las perras con piómetra cerrada, con las dos primeras administraciones de aglepristona el tiempo medio hasta la dilatación del cuello uterino era de 26 ± 13 horas. El tiempo mínimo era de 4 horas tras la primera administración de aglepristona y en ninguna de las perras se dilató el cuello uterino al cabo de 48 horas. Tasa 15/15 100% Tiempo medio hasta la dilatación del cuello uterino Intervalo (horas) 26± 13 horas 4-48 En el caso de perras con piómetra abierta o cerrada, el tratamiento adicional con clorpostenol entre D3 y D7 mejoró la tasa global de éxitos: Tratamientos Día 14 Día 28 Día 90 Aglepristona Aglepristona Cloprostenol 3/19 15,8% 9/24 37,5% 9/19 47,4% 19/24 79,2% 12/19 63,3% 21/24 87,5% La tasa de éxitos en D14 fue muy baja en las perras con piómetra cerrada (20%) en comparación con las que presentaban piómetra abierta (50%); sin embargo, la tasa de éxitos en D90 fue superior en los casos de piómetra cerrada, con un 90% en comparación con un 86% en las perras con piómetra abierta. También se observó esta diferencia cuando las perras eran tratadas con aglepristona sola. Aglepristona Cloprostenol Piómetra abierta 7/14 50% Piómetra cerrada Día 14 Día 28 Día 90 2/10 20% 11/14 78% 8/10 80% Tras obtener la curación no se observó piómetra en el estro siguiente. 12/14 86% 9/10 90% CONCLUSIÓN Fueron pocas las perras que presentaron nuevamente piómetra al cabo de 2 ó 3 años, lo que representa cuatro estros sin trastorno alguno. La edad media de las perras (8 años) puede explicar la recidiva de piómetra dos años más tarde. Algunas de ellas recibieron de nuevo el mismo tratamiento con éxito. En perras de cría, la mejor manera de gestionar su capacidad reproductora es aparearlas en el estro siguiente, dado que la gestación evita la aparición de piómetra. 34

35 ESTUDIO Nº 3 Gobello 35 Estudio de dos protocolos combinados de aglepristona y cloprostenol en el tratamiento de la piómetra de cuello uterino abierto en la perra. Objetivo: Evaluar la eficacia clínica y la seguridad de Alizin, en combinación con un análogo sintético de la prostaglandina PG 2 alfa, en el tratamiento de la piómetra canina abierta y cerrada. Materiales y métodos Animales: 15 perras cruzadas o de pura raza (16 meses a 15 años) con patología confirmada por ecografía. Protocolo de uso: Grupo 1: (n = 8) recibieron Alizin + cloprostenol en D1, D3, D8, y en D15 si no habían curado previamente; grupo 2: (n = 7) recibieron Alizin + cloprostenol en D3, D5, D8, D10, D12, y en D15 si no habían curado previamente. Tratamiento adicional: Higiénico: colocación de un collar isabelino mientras persistiesen las secreciones vulvares purulentas. Antibióticos como amoxicilina + ácido clavulánico en perras con síntomas de piómetra y septicemia (leucocitosis > /µl y / o temperatura rectal > 39º C). Criterios de eficacia La eficacia del tratamiento se evaluó en D15 y / o se confirmó en D19 basándose en el examen ecotomográfico de la luz uterina y la persistencia o no de secreciones vulvares purulentas. Resultados En todas las perras de los grupos 1 (8 de 8) y 2 (7 de 7) se obtuvo éxito terapéutico en D15. No se hallaron diferencias entre ambos tratamientos en D15 ni en D29. CONCLUSIÓN Los resultados preliminares del estudio de Gobello confirman la eficacia y la seguridad de la combinación aglepristona / cloprostenol en el tratamiento del piómetra abierta: Protocolo liviano: tasa de éxitos en D29: (8 de 8). Protocolo intermedio: tasa de éxitos en D29: (7 de 7). 35

36 Eficacia de Alizin en el aborto provocado en felinos Fieni 36 Uso de Alizin en el aborto provocado en felinos. Objetivo: Evaluar la eficacia de Alizin en el aborto felino precoz (< día 22) y el aborto tardío (> día 22). Materiales y métodos Animales: Un total de 80 gatas grávidas recibió dos inyecciones de 15 mg/kg, es decir, 0,5 ml/kg, con un intervalo de 24 horas, estrictamente por vía subcutánea. Se reclutó a 24 gatas gestantes (gravidez < 22 días) para aborto precoz. Se reclutó a 56 gatas gestantes (gravidez > 22 días) para aborto tardío. Control de la eficacia La vacuidad uterina se controló por ecografía al cabo de 14 días de la primera administración de aglepristona. Resultados Tasa de éxitos (evaluada por ecotomografía uterina al cabo de 14 días de la primera inyección). 95,8% (23 de 24) en el grupo aborto precoz. 87,5% (49 de 56) en el grupo aborto tardío. Teniendo en cuenta que el producto contiene un excipiente oleoso, la tolerabilidad local fue satisfactoria. Tolerabilidad general Las alteraciones del estado general fueron muy limitadas: depresión en 4 gatas; excitación en 10 gatas; la temperatura y el peso corporales no se modificaron; ausencia de repercusiones sobre el hemograma completo y las funciones biológicas. Comentarios El aborto podía seguirse de secreciones vulvares hemorrágicas y parduscas: En el grupo aborto precoz, 31,81% (7 de 22) (4 de 24). En el grupo aborto tardío se observaron secreciones en el 59,25% (32 de 54) de las gatas, a causa de desprendimiento placentario y expulsión fetal. CONCLUSIÓN Este ensayo clínico demuestra la eficacia de aglepristona en el aborto provocado precoz y tardío en gatas. En el aborto precoz, la administración de Alizin se sigue de un restablecimiento muy rápido del estro y una tasa elevada de infecciones uterinas, que podrían controlarse mediante antibioterapia preventiva. 36

37 Eficacia de Alizin en la inducción del parto canino Fieni 19,30,37 Uso clínico de una antiprogestina en la perra; eficacia, seguridad y cinética hormonal en el aborto provocado en perras con una antiprogestina: aglepristona (RU 534); comparación entre dos protocolos para inducir el parto en perras con un antagonista de la progesterona: aglepristona. Objetivo: El propósito de este estudio era evaluar clínicamente la eficacia de aglepristona en combinación con dos fármacos uterotónicos (prostaglandina PGF 2 alfa y oxitocina) para inducir el parto en perras. Materiales y métodos Animales: 10 perras beagle. Las etapas de gestación se establecieron basándose en lo siguiente: Tiempo de ovulación (determinación de progesterona plasmática). Tiempo de metaestro (primera detección de células polinucleares). Ecotomografía. Tratamiento: Al cabo de 58 días de gestación, las perras recibieron 15 mg/kg de aglepristona; 24 horas más tarde, y subsiguientemente cada dos horas, los animales del grupo 1 (5 perras) recibieron 0,08 mg/kg de alfaprostol (Alfabedyl ND) y los del grupo 2 (5 perras), 0,15 UI/kg de oxitocina (Ocytocine S ND). Resultados Se indujo el parto en todas las perras entre 23 y 37,8 horas tras la administración de aglepristona. El tiempo transcurrido hasta el inicio del parto no difirió significativamente entre ambos grupos. Criterios de eficacia (horas) Inducción del parto Tiempo transcurrido hasta la expulsión del primer cachorro Grupo 1 Aglepristona / alfaprostol Grupo 2 Aglepristona / oxitocina 32,6 ± 3,7 31,6 ± 3,6 Aglepristona: a las 8 de la mañana del día 1 Inicio del parto: entre las 2 y las 6 de la tarde del día 2. No obstante, la duración del propio parto fue significativamente menor (p< 0,02) en el grupo 2 que en el grupo 1. 37