Sorafenib en Carcinoma Hepatocelular

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1 1 Sorafenib ONCOLOGÍA en Carcinoma Hepatocelular 2013 Sorafenib en Carcinoma Hepatocelular Recomendaciones para su Uso Coordinador: Dr. Esteban Lifschitz. Autores: Dr. José Luis Fernández, Dr. Luis Viola, Dr. Patricio Servienti.

2 1 1. Criterios de Elegibilidad a. Estadio C del Sistema de estadificación de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (Anexo 1) i. Carcinoma hepatocelular avanzado sin otra opción terapéutica curativa (resección quirúrgica, trasplante, ablación percutánea) o paliativa (quimioembolización o radioembolización) ii. Child-Pugh A o B7 (Anexo 2) iii. Performance status ECOG 0-2 (Anexo 3) b. Progresión luego de tratamientos loco-regionales (quimioembolización o radioembolización). 2. Criterios de Exclusión a. Hipersensibilidad a sorafenib o algunos de sus excipientes b. Menores de 18 años c. Child-Pugh B8 a C15 d. Estadíos 0, A, B y D de Barcelona-Clinica Liver Cancer (BCLC). Incluye la exclusión como adyuvancia luego de la resección, trasplante o ablación (estadio A) o conjuntamente con la quimioembolización o radioembolización (estadío B) e. Embarazo f. Lactancia g. Expectativa de vida menor a 12 semanas. 3. Precauciones a. Usar con extrema precaución en pacientes con aumento de bilirrubina. b. Mujeres y Hombres en edad fértil: Deben utilizar algún método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 2 semanas luego de la suspensión. c. Controlar la Tensión Arterial durante las primeras 6 semanas de tratamiento y luego según criterio médico. En caso de hipertensión arterial severa o persistente pese al tratamiento antihipertensivo, debe considerarse la suspensión permanente del sorafenib. 4. Requisitos médicos que se deben presentar para aplicar al reintegro a. Diagnóstico de carcinoma hepatocelular por imágenes o histología según los criterios internacionalmente aceptados (Anexo 4) b. Documentación clínica e imagenológica (tomografía computada multidetector con contraste en 4 fases, resonancia magnética nuclear dinámica con contraste o imagen compatible por un método de menor precisión diagnóstica con alfa fetoproteína mayor de 400 ng/ml) por parte del hepatólogo, oncólogo o cirujano que avale que el paciente no es pasible de otro tratamiento curativo (resección, trasplante o ablación) o paliativo (quimioembolización o radioembolización) c. Escala de Child-Pugh d. Estadificación Barcelona-Clinic Liver Cancer, incluyendo las escalas de Child-Pugh y ECOG e. Consentimiento informado firmado por el paciente y el médico tratante. 5. Profesionales habilitados para prescribir a. Médicos oncólogos b. Médicos hepatólogos. 6. Prestadores habilitados a. El medicamento se administra por vía oral.

3 2 7. Análisis del medicamento/tecnología a. Nexavar, Bayer b. Inhibidor multiquinasas. Inhibe la angiogénesis y la proliferación tumoral c. Presentación: Comprimidos 200 mg d. Dosis: 400 mg cada 12 hs e. Vía oral f. 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. 8. Duración del tratamiento a. Hasta progresión de la enfermedad en base a criterios RECIST modificados para el carcinoma hepatocelular (mre- CIST) (Anexo 5) o hasta que aparezcan efectos adversos severos [grado 3-4 de acuerdo con los Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)] y/o serios. 9. Seguimiento del paciente a. Controles clínicos frecuentes, inicialmente mensuales y luego según evolución: evaluación de tensión arterial, tránsito intestinal y performance status; detección de ascitis, encefalopatía portosistémica y síndrome mano-pie (Anexo 6) b. Estudios frecuentes de índices hematimétricos, función hepática y renal, ionograma c. Electrocardiograma para control del intervalo QT d. Estudios por imágenes cada 3 meses que permitan evaluar el grado de respuesta según los criterios mrecist (tomografía computada multidetector con contraste en 4 fases, resonancia magnética nuclear dinámica con contraste). 10. Bibliografía a. European Association for the Study of the Liver, European Organization for Research and Treatment of Cancer. EASL- EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56: b. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary cancers. Versión c. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359: d. Cheng A, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patientes in the Asia-Pacific region with advanced hepatolcellular carcinoma: A phase III randomized, double blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34 e. Bruix J, Sherman M. AASLF Practice Guideline. Mangement of hepatocellular carcinoma: an update. Disponible en f. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2011;365: g. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012;379: h. Kim JE, Ryoo BY, Ryu MH, Chang HM, Suh DJ, Lee HC, et al. Sorafenib for hepatocellular carcinoma accordinag to Child-Pugh class of liver function. Cancer Chemoter Pharmacol 2011;68: i. Hollebecque A, Cattan S, Romano O, Sergent G, Mourad A, Louvet A, et al. Safety and efficacy of sorafenib in hepatocellular carcinoma: the impact of the Child Pugh score. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: j. Dufour JF, Hoppe H, Heim MH, Helbling B, Maurhofer O, Szucs-Farkas Z, et al. Continuous administration of sorafenib in combination with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: results of a phase I study. Oncologist 2010;15: k. Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ, Capanu M, Davidenko I, Lacava J, et al. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 2010;304: l. Abou-Alfa GK. TACE and sorafenib: a good marriage? J Clin Oncol 2011; 29: m. ANMAT. Prospecto del medicamento. n. BC Cancer Agency Cancer Drug Manual. Sorafenib monograph, o. National Institute for Health and Care Execellence (NICE). Technology Appraisal Guidance. Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma.

4 3 p. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100: q. Shen A, Tang C, Wang Y, Chen Y, Yan X, Zhang C, et al. A systematic review of sorafenib in Child-Pugh A patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 2013;47: r. Zhang X, Yang XR, Huang XW, Wang WM, Shi RY, Xu Y, et al. Sorafenib in treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2012;11: s. Santoni M, Conti A, De Giorgi U, Iacovelli R, Pantano F, Burattini L, et al. Risk of gastrointestinal events with sorafenib, sunitinib and pazopanib in patients with solid tumors: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Int J Cancer 2013; Oct 11. doi: /ijc [Epub ahead of print]. 11. Conflictos de intereses a. Los Dres. Luis Viola y José Luis Fernández son speakers de Bayer. b. El resto de los autores refiere no presentar conflictos de intereses en relación a esta guía.

5 4 Anexo 1 Estadificación de Barcelona Clinic Liver Cancer Carcinoma hepatocelular: estrategia BCLC Carcinoma hepatocelular Estadío muy temprano (0) 1 nódulo <2 cm, PS 0, CP A Estadío temprano (A) 1 a 3 nódulos <3 cm, PS 0, CP A/B Estadío intermedio (B) Multinodular, PS 0, CP A/B Estadío avanzado (C) Invasión portal, N1, M1, PS 1-2, CP A/B Estadío terminal (D) PST >2, CP C Único Presión portal Bilirrubina Aumentada 3 nódulos <3 cm Enfermedades asociadas Normal No Sí Resección Trasplante ARF / IPE Tratamientos curativos QE Trasplante Sorafenib Tratamientos paliativos Tratamiento sintomático Bruix y Sherman. Hepatology, 2011

6 5 Anexo 2 Clasificación de Child-Pugh Criterio 1 Punto 2 Puntos 3 Puntos Bilirrubina (mg/dl) > 2.9 Prolongación T. Protrombina (s)* > 6 Albúmina (g/dl) > < 2.8 Ascitis No Leve Moderada-Severa Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4 En nuestro medio se utiliza más la concentración de protrombina (Quick) y equivale a: > 50%: 1 punto, entre 30% y 50%: 2 puntos, < 30%: 3 puntos. Grado A B C Puntos

7 6 Anexo 3 Escala de performance status del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0. Totalmente activo. 1. Restricción de actividad física ante esfuerzos extenuantes; Completamente ambulatorio y en condiciones de desarrollar trabajo liviano. 2. En condiciones de autocuidado pero no puede desarrollar ninguna actividad laboral; Levantado más del 50% del tiempo en que está despierto. 3. Solamente en condiciones de autocuidado limitado; Confinado a la cama o silla más del 50% del tiempo en que está despierto. 4. Completamente incapacitado; Dependiente de terceros; Totalmente confinado a la cama o silla.

8 7 Anexo 4 Criterios diagnósticos del carcinoma hepatocelular Diagnóstico del carcinoma hepatocelular Crece o cambia Investigar < 1 cm Repetir ECO a los 3 meses Nódulo hepático (ECO) Estable Sí CHC > 1 cm TC MD 4-F o RMN dinámica c/c Típico Otro estudio TC o RMN Típico No Bx Sí No Típico: hipervascularidad arterial y washout venoso o en la fase tardía Bruix y Sherman. Hepatology, 2011; Forner y col. Lancet, 2012

9 8 Anexo 5 Criterios de evaluación de respuesta RECIST modificado (mrecist) LESIONES TARGET Categoría de respuesta Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Enfermedad estable (SD) Progresión de la enfermedad (PD) LESIONES NO TARGET Respuesta completa (CR) Respuesta incompleta (IR) / SD Progresión de la enfermedad (PD) RECOMENDACIONES DE MRECIST Derrame pleural y ascitis Ganglio en porta hepatis Trombosis de la vena porta Nueva lesión mrecist Desaparición de cualquier refuerzo arterial intratumoral en todas las lesiones target. Por lo menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones target viables (refuerzo en la fase arterial), tomando como referencia la suma de los diámetros basales de las lesiones target. Cualquier lesión que no califica para PR o PD. Un aumento de por lo menos 20% en la suma de los diámetros de las lesiones target viables (refuerzo), tomando como referencia la suma más pequeña de los diámetros de las lesiones target viables (refuerzo) registrada desde el comienzo del tratamiento. Desaparición de cualquier refuerzo arterial intratumoral en todas las lesiones no target. Persistencia de refuerzo arterial intratumoral en una o más lesiones no target. Aparición de una o más lesiones nuevas y/o progresión inequívoca de las lesiones no target existentes. Para declararlos como PD se requiere la confirmación citopatológica de la naturaleza neoplásica de cualquier efusión que aparezca o empeore durante el tratamiento. Los ganglios detectados en el espacio porta hepatis pueden considerarse malignos si el eje menor del ganglio es de por lo menos 2 cm. La trombosis maligna de la vena porta debería ser considerada como una lesión no mensurable e incluida por lo tanto en el grupo de lesiones no target. Una nueva lesión puede clasificarse como CHC si su diámetro mayor es de por lo menos 1 cm y el patrón de refuerzo es típico de CHC. Una lesión con un patrón radiológico atípico puede diagnosticarse como CHC por la evidencia de por lo menos de crecimiento de intervalo.

10 9 Anexo 6 Escala de clasificación del sindrome mano-pie Grado Dominio clínico Dominio funcional 1 Adormecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, inflamación o eritema doloroso Incomodidad que no interrumpe las actividades normales. 2 Eritema doloroso con inflamación Incomodidad que afecta las actividades de la vida diaria. 3 Descamación húmeda, ulceración, vesiculación, dolor severo Incomodidad severa, imposibilidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. En caso de discrepancia entre el dominio clínico y el funcional, el grado asignado debe corresponder al del dominio de mayor intensidad.