Mitos y realidades de las terapias directamente observadas

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1 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] Mitos y realidades de las terapias directamente observadas Dr. Vicente Martín Sánchez Profesor TEU de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de León Ex-Presidente de la Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria 107

2 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] INTRODUCCIÓN La experiencia acumulada, en estos casi diez años de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), ha puesto de manifiesto la necesidad de mejorar el acceso y la adherencia a estos tratamientos. Mejorar el acceso, fundamentalmente, de aquellos grupos poblacionales con problemas sociales y personales como los usuarios de drogas, enfermos mentales, personas sin hogar, etc, donde el impacto de la infección VIH es especialmente grave; y también en aquellos países de bajos ingresos con elevadas prevalencias de infección. En cuanto a la adherencia, es conocida la necesidad de un cumplimiento casi perfecto para obtener los beneficios de estos tratamientos y evitar los problemas derivados de la selección de mutantes resistentes, que empeoran el pronóstico individual y favorecen la transmisión de cepas resistentes (Figura 1). [Figura 1] Efectos de la no adherencia al TARV 108 Para mejorar el acceso y la adherencia al TARGA se llevan varios años desarrollando estrategias centradas en el paciente y puesto en marcha sistemas de ayuda activa y apoyo. Entre estas estrategias destacan los tratamientos directamente observados (TDO s). Es el objeto de las líneas que vienen a continuación intentar analizar los retos y oportunidades de las

3 Mitos y realidades de las terapias directamente observadas estrategias de TDO, especialmente en aquellos ambientes o situaciones que facilitan su puesta en marcha: clínicas, centros penitenciarios, programas de metadona, etc CONCEPTO Los CDC, en relación a los programas de prevención y control de la tuberculosis (TB), definen la TDO como: una parte de la gestión clínica de casos que ayuda a asegurar que los pacientes son adherentes al tratamiento... la TDO significa que un trabajador especialmente adiestrado vigila que el paciente ingiere cada dosis de los fármacos prescritos. La justificación a esta estrategia para todos los pacientes, en el caso de la TB, viene fundamentada en. la dificultad para predecir que pacientes serán adherentes. Incluso pacientes con intención de tomar su tratamiento pueden olvidarse. ANTECEDENTES La aplicación de la TDO al TARGA tiene sus orígenes en los excelentes resultados de la estrategia DOTS (Siglas en inglés de: Terapia Directamente Observada de Corta Duración) de la OMS para la prevención y control de la TB. Es ésta actualmente la estrategia de la OMS para conseguir la erradicación de la Tuberculosis en el mundo; y se preconiza su utilización tanto en los países desarrollados como en aquéllos con pocos recursos. Esta estrategia supone la asunción de cinco puntos: 1. Un compromiso político para llevar a cabo actividades integradas y mantenidas de control de la TB. Sin un compromiso político explícito y mantenido, no será posible el control de la TB en el mundo. 2. Establecimiento de una red de Laboratorios de Microbiología, en el que al menos se garantice la detección de casos por baciloscopia en los pacientes sintomáticos. 3. Utilización de un régimen estandarizado de quimioterapia de corta duración con terapia directamente observada. No se trata exclusivamente de garantizar la ingesta de los fármacos, sino que los tratamientos utilizados sean eficaces y se suministren de la manera que garantice la máxima efectividad (durante el menor tiempo posible). 109

4 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] 4. Un suministro fiable e ininterrumpido de todos los medicamentos antituberculosos esenciales. 5. Un sistema estandarizado de registro e información que permita la evaluación de los resultados de la búsqueda de casos y del tratamiento de cada paciente y de la ejecución global del programa de control de la TB. [Figura 2] Casos de Tuberculosis en Nueva York, Durante los años 90, en la ciudad de Nueva York, se obtuvieron espectaculares resultados en la reducción de la incidencia de tuberculosis y en la transmisión de cepas multirresistentes, con estrategias centradas en la TDO. Como puede observarse en la Figura 2, el decremento en los nuevos casos de Tuberculosis se correlaciona con un incremento del número de pacientes en TDO y con el incremento en las partidas presupuestarias destinadas a esos fines. Incluso, como pusieron de manifiesto Frieden et al (1995), los beneficios de esta estrategia se mostraron ya en el corto plazo, con una importante reducción de la incidencia y del número de aislados de cepas multirresistentes a los dos años, debido fundamentalmente a la rotura de la cadena de transmisión y la aparición de menos casos de Tuberculosis Primaria.

5 Mitos y realidades de las terapias directamente observadas Chaulk PC et al (1998), en una revisión de diversos estudios sobre las tasas de cumplimiento del tratamiento antituberculoso observó como aquellos programas TDO con incentivos, recompensas o compensaciones obtenían las mejores tasas de cumplimiento (90 %), superiores a otras estrategias TDO y muy superiores los programas sin tratamiento supervisado. [TABLA 1] Tasa de cumplimiento según modalidad de tratamiento Modalidad Estudios Cumplimiento % TDO-Plus 12 90,2 TDO-Clásico 4 85,7 TDO-Modificado 2 80,6 No supervisado 9 61,4 Chaulk et al, JAMA 1998; 279: Algunos estudios han observado una menor tasa de cumplimiento en los pacientes en TDO que en aquéllos sin terapia supervisada. En estos casos la TDO suponía una importante interferencia en la vida del paciente (trabajo, desplazamientos, etc ) o un incremento importante en los costes para el paciente. De todas estas experiencias, se concluye que la TDO, para ser efectiva, no debe centrarse exclusivamente en garantizar la toma de los tratamientos; si no que debe dirigir sus esfuerzos a remover los obstáculos que dificultan el cumplimiento del paciente y la supervisión de los tratamientos e intentar facilitarle la tarea: bonos de comida, bonos de viaje, alojamiento, tratamiento de la toxicomanía, confidencialidad, trabajador social, etc etc. DIFERENCIAS ENTRE TDO EN TB Y TDO EN VIH Las diferencias entre el tratamiento antituberculoso y el de la infección VIH son muy importantes como para garantizar que lo que funciona en la TB funcione en el tratamiento antirretroviral. Efectivamente, en la Tabla 2 se puede observar un resumen de las principales diferencias. 111

6 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] [TABLA 2] Diferencias entre TB e Infeccion VIH CUESTIONES TDO-TB TDO-VIH SALUD PÚBLICA Prevenir la transmisión Prevenir la transmisión y la fármaco-resistencia y la fármaco-resistencia? Obligatorio Voluntario INDIVIDUAL Curación Supresión SUPERVISIÓN Todas las dosis Todas las dosis? DURACIÓN 6-9 meses Toda la vida? POBLACIÓN OBJETO Todos los pacientes Seleccionados DOSIFICACIÓN QD-TW QD-BID COSTE Bajo-Moderado Moderado-Alto TOLERABILIDAD Generalmente bien Frecuentemente mal Adaptado de: Lucas GM. Hopkins HIV Rep 2001; 13:12-3 El principal objeto de la TDO en la TB es evitar un grave problema de salud pública: la transmisión del Mycobacterium Tuberculosis y especialmente la selección y transmisión de cepas multirresistentes. La erradicación del M. tuberculosis, y la curación del paciente enfermo, es posible con un tratamiento de 6 a 9 meses de duración. Los tratamientos pueden ser dosificados en una sola toma diaria, e incluso en dos únicas tomas semanales. Por todo ello el TDO es recomendado para todos los pacientes en todas las dosis incluso con carácter obligatorio. Además hay estudios que demuestran la costo eficiencia de esta estrategia y los tratamientos son generalmente bien tolerados por el paciente. 112 En el caso de la TDO en el tratamiento antirretroviral las diferencias son notorias. En primer lugar no parece claro que la TDO pueda evitar la transmisión y la no selección de cepas resistentes a los tratamientos. Aunque son diversos los estudios, relacionan la mayor o menor transmisibilidad con la carga viral (Quinn, et al. N Engl J Med 2000; 342:921) y desde este punto de vista, conseguir que los infectados por VIH expresen la menor replicación viral posible influirá en una menor transmisión de la infección; otros autores advierten de la posible selección de mutantes resistentes con TDO s que no garanticen adherencias cercanas al 100%; favoreciendo incluso la aparición de resistencias en situaciones que de otra manera, por no acceso o adherencia inferior al 50%, no se producirían (Kagay CR et al. Clin Infect Dis 2004; 1:38 Suppl 5: S414-20).

7 Mitos y realidades de las terapias directamente observadas En segundo lugar, la erradicación del VIH no es hoy por hoy posible, a lo sumo un aceptable nivel de supresión viral. Además el tratamiento en principio es de por vida; en el mejor de los casos en una sola toma diaria, y lo más común dos tomas diarias que deben de tomarse todos los días. Por todo ello, ningún programa de TDO en VIH es obligatorio, si no voluntario; el objeto no son todos los enfermos, sino algunos seleccionados; y no siempre se plantea la TDO de todas las dosis. La eficiencia de estas estrategias no han sido valoradas y la tolerancia de los tratamientos no es tan buena como en el tratamiento antituberculoso. ASPECTOS CRÍTICOS DE LA TDO EN LA INFECCIÓN VIH Por todo lo anterior, las TDO s en el tratamiento antirretroviral plantean algunas preguntas para las que no hay respuesta fácil, en unos casos por falta de información y en otros por dificultades operativas. Además, los estudios sobre TDO s en TARGA son pocos, con un número pequeño de pacientes, con situaciones muy diferentes que dificultan la comparación y con diferentes criterios de evaluación. La primera cuestión objeto de controversia es el objetivo de la TDO el porqué. Si bien puede parecer claro el beneficio individual, en reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección VIH; tal y como ya fue comentado anteriormente, no parece que las TDO s supongan un beneficio claro para la salud pública y existen sospechas razonables de un posible incremento de la selección de cepas resistentes según el grado de adherencia que garantice la TDO. Siendo el riesgo máximo en situaciones de garantizar exclusivamente el 50% de la tomas. En cuanto a la población o los grupos poblacionales que pueden beneficiarse de la TDO, el quienes, hay también un nivel de incertidumbre importante. En principio parece razonable reservar este sistema para aquellos casos con problemas demostrados de adherencia. Sin embargo, este planteamiento supone esperar al fracaso de la primera opción de tratamiento, la más eficaz, y comenzar la TDO con una opción terapéutica peor por la selección de mutantes resistentes a los fármacos ya empleados e incluso, por la resistencia cruzada, a fármacos de la misma familia. Por esta razón otros autores proponen la detección de pacientes en riesgo de baja adherencia e iniciar los tratamientos antirretrovirales en TDO con estos pacientes. El problema surge ante la imposibilidad de detectar, con una validez interna aceptable, a los pacientes no adherentes por lo que el 113

8 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] planteamiento, de nuevo, sería iniciar la terapia antirretroviral con TDO en todos los pacientes. Esto tiene costes evidentes y problemas operativos que hacen imposible su puesta en marcha en la actualidad. A pesar de todo ello, en algunos países con pocos recursos, el único acceso a TARV se lleva a cabo mediante TDO aprovechando los recursos de los programas DOTS antituberculosos con buenos resultados preliminares. Parece razonable pensar que serían los pacientes naïve los que mayores beneficios obtendrían de una estrategia TDO; sin embargo, los problemas comentados anteriormente han llevado a centrar los recursos en aquellos casos de pacientes con problemas de adherencia demostrados o situaciones graves de la infección; así como en aquellas situaciones en los que la TDO no supone un gran incremento de recursos: clínicas, prisiones, programas de metadona, etc La siguiente pregunta consistiría en saber durante cuanto tiempo debería mantenerse la TDO. El que hasta la fecha la TARV sea de por vida, invalida el planteamiento de mantener la TDO durante la duración de aquél, como criterio general. Son diversos los enfoques que sugieren el mantenimiento de la TDO hasta que el paciente sea capaz de autoadministrarse el TARV con [TABLA 3] Antirretrovirales aprobados o en investigación para QD mg/día 114 ITIANt ABC 600 ddi FTC 200 3TC 300 TDF 300 ITNN EFV 600 NVP IP APV-RTV ATV ATV-RTV IDV-RTV LPV-RTV FOS-RTV No aprobado por la EMEA para uso QD. 2 ATV sólo está aprobado por la EMEA para pacientes pretratados, y siempre potenciado con RTV. QD: cada día, ITIANt: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos; ITINN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP: inhibidores de la proteasa; EMEA: Agencia Europea del Medicamento. Recomendaciones GESIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(10):

9 Mitos y realidades de las terapias directamente observadas garantías de una buena adherencia. Sólo aquellos recursos adaptados a las TDO (metadona, prisión, clínicas de larga estancia, etc ), aquellas situaciones de distocia social grave (gente sin hogar, toxicómanos, etc ), y en casos de incapacidad del paciente (enfermos mentales, etc...); pueden justificar el mantenimiento a largo plazo de la TDO en el TARV. La siguiente pregunta a responder sería el cómo?. En un principio lo deseable sería suministrar en TDO todas las dosis, durante todos los días. Para ello, es de especial ayuda contar con tratamientos que se puedan suministrar en una sola toma al día y el uso de fármacos a dosis fijas. Son ya un número interesante los fármacos que están aprobados, o en un nivel aceptable de investigación, para su utilización en una sola toma al día (Tabla 3). Esto supone, combinando sólo los fármacos recomendados por GESIDA para las terapias de inicio, 18 posibles combinaciones: ABC + 3TC + EFV; ABC + 3TC + NVP; ABC + 3TC + LPV/r; TDF + 3TC + EFV; TDF + 3TC + NVP; TDF + 3TC + LPV/r; DDI + 3TC + EFV; DDI + 3TC + NVP; DDI + 3TC + LPV/r; ABC + FTC + EFV; ABC + FTC + NVP; ABC + FTC + LPV/r; TDF + FTC + EFV; TDF + FTC + NVP; TDF + FTC + LPV/r; DDI + FTC + EFV; DDI + FTC + NVP; DDI + FTC + LPV/r; si bien, para su extensión a la práctica diaria, nos encontramos con el problema de que no hay estudios de la mayoría de esas combinaciones y se discute la eficacia a largo plazo de estas pautas por su facilidad para seleccionar cepas resistentes. Este inconveniente no sería tal en el caso de las TDO, siendo incluso una indicación de las TDO s las pautas QD, como en el caso de la TB lo son las pautas bisemanales. Otra cuestión que facilita las TDO s y dificulta la selección de cepas resistentes por la selección de los fármacos a ingerir, son las combinaciones de fármacos a dosis fijas. En este sentido, en nuestro país sólo hay comercializada una especialidad que asocia los tres fármacos necesarios para el tratamiento de la infección VIH, el TRIZIVIR, que si bien requiere dos tomas diarias lo son en una sola pastilla lo que facilita la TDO. Hay sin embargo, varias asociaciones a dosis fijas en el mercado de genéricos: TRIOMUNE, ZIDOVEX Y STAVEX, que asocian 3TC más D4T y Nevirapina o 3TC, AZT y Nevirapina. También es esperable, en un futuro cercano, una nueva especialidad que asocie TDF + FTC + EFV. 115

10 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] Los requerimientos de la gran mayoría de los TARV s, de varias dosis al día, todos los días de la semana, ha llevado a poner en marcha estrategias de TDO que lo son parcialmente; es decir, aseguran una de las tomas en formato TDO y hacen entrega al paciente del resto de tomas para que las ingiera por su cuenta. Incluso, algunos programas, exclusivamente garantizan una toma diaria cinco días a la semana, de manera que también se hace entrega al paciente de las tomas del fin de semana. Otra cuestión de interés, respecto a como llevar a cabo las TDO, es la necesidad de recursos adicionales a lo que es la mera dispensación de los tratamientos. Así en muchos casos son necesarios trabajadores de calle, servicios de asistencia social, etc en una palabra recursos que ayuden al paciente a remover los obstáculos para seguir adecuadamente los tratamientos. También es relativamente frecuente la necesidad de incentivos o recompensas para atenuar los costes que supone al paciente seguir los tratamientos. Incluso hay experiencias con retribución a los pacientes en función de los resultados obtenidos. Este enfoque hace imprescindible la intervención de múltiples disciplinas, entre ellas destacar la importancia de la participación de farmacéuticos en estos programas. Foisy y Akai (Ann Pharmacother 2004; 38:550-6), concluyen que en la provisión de cuidados a los pacientes infectados por VIH en TDO; el farmacéutico contribuye significativamente a la selección y seguimiento del tratamiento antirretroviral y en la gestión de las reacciones adversas e interacciones. Un farmacéutico puede ayudar a promover y mejorar la adherencia de los pacientes infectados por VIH en estos contextos. ALGUNAS EXPERIENCIAS Son algunas las experiencias que se han publicado sobre las TDO s en el medio penitenciario. Babudieri et al (JAMA 2000; 284: ), en un estudio retrospectivo comparando nueve prisiones con sistemas TDO y otras 9 sin toma supervisada, observaron como en las primeras el 62% de los pacientes (23 de 37) presentaban cargas virales inferiores a 400 copias/ml; mientras que en las segundas esta proporción era de sólo el 34% (16 de 47). 116 También en el medio penitenciario, Kirkland et al (Clin Infect Dis 2002; 34:511-8) observaron como de 108 pacientes en tratamiento con 3TC+AZT+ABC, el 85%, a las 24 semanas presentaban CV < de 400 copias/ml.

11 Mitos y realidades de las terapias directamente observadas Fischl et al (CROI, 2001) compararon los resultados obtenidos en pacientes presos en TDO con los de 100 pacientes de clínicas ambulatorias y tratamientos no supervisados. De los primeros, a las 88 semanas, el 100% presentaba CV < de 400 copias/ml, en comparación con el 80% de los pacientes en tratamiento supervisado. Estos resultados deben de ser valorados en el contexto de un estudio retrospectivo de ensayos clínicos. Son también algunas las experiencias en pacientes con problemas sociales, como personas sin hogar y enfermos mentales, donde la adherencia suele ser baja. Así, Behforouz et al (JAIDS 2004; 36:6425), en 18 pacientes, con elevada inestabilidad social, que no lograron los objetivos de programas estándar de promoción de la salud, mediante un programa de TDO con tres promotores de salud, obtuvo una tasa de retención del 87%, adherencia del 97% y el 73% de los pacientes alcanzó cargas virales indetectables. Jayaweera et al en pacientes en alto riesgo de pobre adherencia (HIV Med 2004; 5:364-70) llevaron a cabo un programa de TDO-QD (APV-r + DDI + 3TC) durante 24 semanas; seguido de recuerdo telefónico durante otras 24 semanas observaron como de los 22 pacientes iniciales, 13 se mantuvieron en el programa, de los que más del 60% presentaban CV < 400 copias/ml a las 48 semanas. El 70% de los pacientes que finalizaron el programa, al año se sentían capaces de ser adherentes al tratamiento. Stenzel et al (AIDS Read 2001;11:317-9); en 37 pacientes de probada no adherencia llevaron a cabo un programa TDO con trabajadores de calle. La primera toma de lunes a viernes era supervisada por el trabajador, el resto de la tomas le eran entregadas al paciente quien las tomaba sin supervisión. A los 12 meses, permanecían en el programa 18 pacientes, de los que el 56% presentaba CV < 400 copias/ml. El 70% de los 18 pacientes se sentían capaces de asumir los tratamientos al año de iniciar el programa. Conway et al (Clin Infect Dis 2004; 38 Suppl 5:S402-8), en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C en un programa de metadona, comparó los resultados de la TDO según fueran los pacientes asignados a QD o BiD (en el caso de BID sólo se daba una toma en TDO). El 65% de los pacientes presentaban CV < 400 copias/ml a los 24 meses, sin observarse diferencias significativas entre la rama QD (59%) y la BiD (72%). Portilla et al (8 th European Conference HIV Infection) observaron como, en pacientes en programas de metadona, el 76% de aquéllos en TDO permanecían en TARV, en comparación con el 23% de aquellos que estaban 117

12 [5 º Seminario de Atención Farmacéutica] en terapia no supervisada. Probablemente, el pequeño número de pacientes (10 en cada rama) no permitió obtener resultados estadísticamente significativos. Umesh et al (JAIDS 2004, 36: ), en 20 enfermos diagnosticados de TB y en un programa TDO-TB fueron incluidos en un programa TDO-VIH con terapia QD (DDI + 3TC + EFV) de cinco días a la semana. Los fines de semana los tratamientos no eran supervisados. 17 pacientes finalizaron el año de seguimiento; de los cuales el 80% presentaban CV < 400 copias/ml al final del seguimiento. Friedland et al (Clin Infec Dis 2004; 38:S421-S428), consideran que los programas TDO-TB representan una buena oportunidad para poner en marcha programas TDO-VIH con muy pocos retos y problemas que afrontar. La experiencia en países con bajos ingresos también demuestra la eficacia de las TDO en la infección VIH, ya hemos visto algunos ejemplos ligados a los programas TDO-TB. Koenig el al. (AIDS 2004; 18:S21-S25) en 100 pacientes en una zona rural de Haiti en TDO antirretroviral, observaron como ningún caso falleció, la incidencia de TB en este grupo fue de 2 por cien pacientes y la ganancia media de peso fue de 10 Kgr. CONCLUSIONES Los problemas derivados del acceso y la adherencia a los tratamientos antirretrovirales son conocidos. La TDO se presenta como una posible herramienta para mejorar el acceso y la adherencia en grupos poblacionales con estos problemas. Sin embargo, las diferencias con la tuberculosis hacen imprescindibles distintos enfoques y acercamientos en las TDO de la infección por VIH. 118 Aunque las experiencias existentes son pocas, con muy pocos pacientes y muy diferentes, lo que dificulta su comparación, si se pueden concluir algunas cuestiones. La primera es que las distintas estrategias TDO mejoran la adherencia y el acceso a algunos grupos poblacionales (toxicómanos, enfermos mentales, personas sin hogar, presos, etc ) y es posible su puesta en marcha incluso en países con pocos recursos, asociados o no a los programas TDO-TB. Son necesarios enfoques centrados en el paciente y recursos dirigidos a remover los problemas que dificultan el acceso y la adherencia de los pacientes a estos tratamientos. Es por todo ello

13 Mitos y realidades de las terapias directamente observadas especialmente necesario la existencia de equipos multidisciplinares en los que los farmacéuticos tienen también un importante papel. Las clínicas de larga estancia, los centros penitenciarios, los programas de atención a toxicómanos (especialmente los programas de mantenimiento con metadona), los programas TDO-TB, etc presentan características que los hacen especialmente atractivos y eficaces para la puesta en marcha de estrategias TDO. No están tan claras las ventajas para la salud pública de esta estrategia, ni los pacientes objeto de estos programas ni la duración de las mismas. El incremento de las terapias QD y las asociaciones de fármacos a dosis fijas facilitarán la operatividad de estas estrategias. En cualquier caso son precisos más estudios, más amplios y más homogéneos para valorar su eficacia; así como estudios económicos que valoren su eficiencia. BIBLIOGRAFÍA 1. Farmer P, Léandre F, Mukherjee J, Gupta R, Tarter L, Kim KY. Community-based treatment of advanced HIV disease: introducing DOT-HAART (directly observed therapy with highly active antiretroviral therapy). Bull World Health Organ vol. 79 no.12 Geneve En &lng=en&nrm=iso&tlng=en 2.. Lucas GM. Directly Observed Therapy for the Treatment of HIV: Promises and Pitfalls. Hopkins HIV Rep 2001; 13:12-3, 15. En: report/july01_7.html 3. Mitty JA, Stone VE, Sands M, Macalino G, Flanigan T. Directly Observed Therapy for the Treatment of People with Human Immunodeficiency Virus Infection: A Work in Progress. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:

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