11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/ Agente: Torner Lasalle, Elisabet

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/48 A61K 9/66 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones farmacéuticas orales que contienen triglicéridos de cadena larga y tensioactivos lipofílicos. Prioridad: GB Titular/es: R.P. SCHERER CORPORATION 64 Martinsville Road, Suite 0 Basking Ridge, New Jersey 079, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Perry, Elizabeth A.; Chandler, Susan; Ferdinando, Josephine Joan Christine y De Nijs, Henrik 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Torner Lasalle, Elisabet ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composiciones farmacéuticas orales que contienen triglicéridos de cadena larga y tensioactivos lipofílicos. Campo de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración oral. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la encapsulación en gelatina blanda Antecedentes de la invención Se conocen un gran número de fármacos que requieren la formulación en presencia de ácidos grasos, tales como ácido oleico, para proporcionar unas condiciones óptimas de biodisponibilidad. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena larga pueden ser predispuestos para la absorción linfática, y por consiguiente, son útiles en formulaciones farmacéuticas en las que el sistema linfático sea el sitio objetivo deseado para el ingrediente activo. Uno de los problemas asociados con las formulaciones conteniendo ácidos grasos es que la inestabilidad química puede surgir debido a su naturaleza ácida y a la presencia de grupos carboxilo reactivos. La esterificación puede producirse con moléculas de fármacos que contienen grupos alcohol o por transesterificación de moléculas tipo éster. En el pasado, este problema ha sido solucionado por el uso continuado de ácidos grasos libres en formulaciones en las que se han encapsulado en cápsulas de gelatina blanda y se han almacenado las cápsulas en condiciones refrigeradas para reducir la velocidad de reacción entre el fármaco y los ácidos grasos. Sin embargo, cuando el fármaco no es suficientemente soluble en la formulación, los métodos de almacenaje en frío provocan la cristalización que a su vez precisa equilibrar las cápsulas a temperatura ambiente para asegurar la disolución del cristal antes de su consumo. De acuerdo con ello, se requieren regímenes de almacenaje complejos a lo largo de la cadena de suministro para el uso de dichas formulaciones. Lacy y col., en la solicitud de patente de acuerdo con el Tratado de Cooperación de Patente WO 9/24893, publicada el 21 de septiembre de 199, describen un sistema de soporte para un fármaco hidrofóbico que comprende un aceite digestible y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para dispersar el aceite in vivo con la administración del sistema de soporte, comprendiendo el tensioactivo un componente tensioactivo hidrofílico que inhibe de forma sustancial la lipólisis del aceite digestible, y un componente tensioactivo lipofílico que reduce de forma sustancial el efecto inhibitorio del componente del tensioactivo hidrofílico. Los aceites digestibles adecuados son ésteres completos o parciales de ácidos grasos de cadena media (C 8 -C 12 ) o de cadena larga (C 14 -C 22 ) con alcoholes mono-, dio polihídricos de bajo peso molecular (de hasta C 6 ). Son particularmente preferidos los triglicéridos de longitud de cadena media o las mezclas de tri- y diglicéridos de cadena larga que pueden contener monoglicéridos. El aceite de coco fraccionado es un aceite preferido. Los tensioactivos lipofílicos utilizados incluyen ácidos grasos; mono- y/o diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de acético, succínico, láctico, cítrico y/o tartárico de mono y/o diglicéridos de ácidos grasos; mono- y/o di-ésteres de propilen glicol y de ácidos grasos; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos; etoxilatos de aceite de ricino; etoxilatos de ácidos y ésteres; y ésteres de sorbitan de ácidos grasos. Los tensioactivos hidrofílicos utilizados tienen un valor del balance hidrofílico/lipofílico (HLB) mayor que e incluyen fosfolípidos; derivados de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan; aceite de ricino o etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado; etoxilatos de ácidos grasos; etoxilatos de alcohol; co-polímeros de polioxietileno, polioxipropileno y co-polímeros de bloque; tensioactivos aniónicos y tensioactivos de alquilfenol. Las formulaciones que pueden contener etanol como un co-solvente y se han descrito formulaciones que contienen hasta un 1% en peso de etanol. Perry y col. en la solicitud de patente de acuerdo con el Tratado de Cooperación de Patente WO 97/823, publicada el 6 de noviembre de 1997, describen una composición farmacéutica que comprende un fármaco hidrofóbico; un aceite digestible seleccionado entre triglicéridos o ésteres de propilen glicol de ácidos grasos de longitud de cadena media (C 8 -C 12 ) y/o de longitud de cadena larga (C 13 -C 22 ); monolaurato de propilen glicol (lauroglicol), un tensioactivo lipofílico que comprende un glicérido de un ácido graso de C hasta C ; y un tensioactivo hidrofílico que es un aceite de ricino hidrogenado, en donde el aceite digestible está presente en una cantidad en el intervalo comprendido entre 3,0 a 12,0% en peso de la composición y la relación en peso del tensioactivo hidrofílico al tensioactivo lipofílico está comprendida en el intervalo de 1:1, a 1:2,. Las formaciones pueden contener etanol como co-solvente para el fármaco y se describen las formulaciones que contienen entre el 1-2% en peso de etanol. Todavía existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que tengan una estabilidad mejorada que favorezca la absorción sistémica. 6 Resumen de la invención La invención describe una composición farmacéutica líquida que contiene un fármaco disuelto en un vehículo líquido, de modo que dicho vehículo líquido comprenda: 2

3 ES T3 a) un glicérido de un ácido graso de cadena larga; y b) un tensioactivo lipofílico que tenga un HLB de menos de ; caracterizada porque el fármaco es el undecanoato de testosterona, de modo que dicho vehículo líquido contiene menos del 1% en peso de ácidos grasos libres, y dicho glicérido de un ácido graso de cadena larga es un triglicérido de un ácido graso que tiene entre 14 y 22 átomos de carbono. La composición de acuerdo con la invención es estable y favorece la absorción sistémica del undecanoato de testosterona (también referido como TU) que es susceptible de efectos adversos de los grupos carboxilo en los ingredientes del soporte. Preferiblemente, el triglicérido de un ácido graso que tiene entre 14 y 22 átomos de carbono está presente en una cantidad comprendida entre el 1% y el 70% en peso, más preferiblemente entre el 1% y el % en peso, y más preferiblemente entre el % y el % en peso, de dicho vehículo líquido; y el tensioactivo lipofílico que tiene un HLB de menos de está presente en una cantidad comprendida entre el % y el % en peso de dicho vehículo líquido. Preferiblemente, el vehículo líquido contiene menos del % en peso de etanol. La composición puede comprender además un tensioactivo hidrofílico, que puede estar presente en una cantidad de hasta el %, preferiblemente de hasta el 3%, en peso del vehículo líquido. En una realización de la invención, el tensioactivo lipofílico es un mono-éster de propilen glicol de un ácido graso, preferiblemente el lauroglicol. Ahora se ha encontrado que el problema de estabilidad del undecanoato de testosterona asociado con los ácidos grasos libres puede ser evitado mediante el uso de triglicéridos en los que los ácidos grasos son esterificados con glicerol para formar un compuesto neutro que es menos reactivo. De este modo, la invención minimiza o excluye el uso de ácidos grasos en las composiciones. Los triglicéridos utilizados en la presente invención pueden liberar ácidos grasos de cadena larga después de la lipólisis en el tracto gastrointestinal. Los triglicéridos de cadena larga son utilizados para favorecer la absorción linfática de un modo similar a los respectivos ácidos grasos. Ver, por ejemplo, Henk de Nijs, Acta Pharmaceutica Technologica 33(4) págs (1987), que discuten el incremento de la absorción linfática mediante la utilización de triglicéridos y los diferentes mecanismos de absorción implicados con los ácidos grasos de cadena media. En la presente invención, la presencia del tensioactivo lipofílico, y opcionalmente el tensioactivo hidrofílico adicional, incrementan la solubilidad del undecanoato de testosterona en el soporte de triglicérido líquido mientras que mantiene la estabilidad de la composición. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga (C 14 -C 22 ) para uso en la invención incluyen, pero no están limitados a, aceite de araquis, aceite de habas de soja, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de cartamo, aceite de oliva, aceite de nuez de albaricoque, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de semillas de girasol, aceite de palma y aceite de semillas de colza. Los tensioactivos lipofílicos adecuados para uso en la invención son aquellos que tienen un valor de HLB de menos de (HLB < ). Los tensioactivos lipofílicos que tienen un HLB de menos de que pueden ser utilizados incluyen, pero no están limitados a: mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de acético, succínico, láctico, cítrico y tartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; mono- y di-ésteres de propilen glicol de ácidos grasos; poliglicerol ésteres de ácidos grasos; etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado; etoxilatos de ácidos y ésteres; ésteres de sorbitan de ácidos grasos; glicéridos poliglicolizados insaturados; etoxilatos de alcohol; y co-polímeros de polioxietilenpolioxipropileno y co-polímeros de bloque. Ejemplos de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos que pueden ser utilizados como tensioactivos lipofílicos incluyen, por ejemplo, mono/di-caprilato de glicerilo, mono-di-caprilato/caprato de glicerilo, mono-caprilato de glicerilo, mono-estearato de glicerilo, mono-/di-ricinoleato de glicerilo, caprilato/caprato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, dilaurato de glicerilo y monoestearato de glicerilo. Los ésteres de acético, succínico, láctico, cítrico y/o tartárico de mono- y/o di-glicéridos de ácidos grasos que pueden ser utilizados como el tensioactivo lipofílico incluyen monoglicéridos acetilados destilados, succinato de digliceril caprílico/caprico, monoglicéridos mono/di-succinilados, citrato de estearato de glicerilo, monoestearato/citrato/lactato de glicerilo, cocato/citrato/lactato de glicerilo. Los mono- y/ o di-ésteres de propilen glicol de ácidos grasos que pueden ser utilizados incluyen, por ejemplo, lauroglicol (propilen glicol monolaurato) y dicaprilato/dicaprato de propilen glicol. 3

4 ES T3 Los ésteres de poliglicerol de ácidos grasos adecuados como tensioactivos lipofílicos incluyen oleato de poliglicerilo. 1 También pueden ser utilizados etoxilatos de aceite de ricino hidrogenados que tengan un contenido de etoxilato bajo y un HLB menor de, por ejemplo, moles de óxido de etileno reaccionados con 1 mol de aceite de ricino. Los etoxilatos de ácidos y ésteres formados por reacción de óxido de etileno con ácidos grasos o ésteres de glicerol de ácidos grasos que pueden ser utilizados incluyen, ácido polioxietilen láurico (4), ácido polioxietilen esteárico (2), ácido polioxietilen esteárico (3), dioleato de EO glicerilo 12. Los ésteres de sorbitan de ácidos grasos adecuados para uso como tensioactivo lipofílico incluyen, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, triestearato de sorbitan. Ejemplos de glicéridos poliglicolizados insaturados incluyen aceite de nuez de albaricoque polioxietilado, aceite de maíz polioxietilado, aceite hidrogenado polioxietilado. Los etoxilatos de alcohol que pueden ser utilizados incluyen éter de oleilo polioxietilado (3), éter de oleilo polioxietilado (2). 2 Ejemplos de co-polímeros de polioxietileno-polioxipropileno y co-polímeros de bloque también pueden ser utilizados como el tensioactivo lipofílico. El tensioactivo lipofílico es utilizado en una cantidad que oscila entre el % y el % en peso, de forma típica entre el % y el % en peso del vehículo líquido. Los tensioactivos lipofílicos preferidos para uso en el vehículo líquido son mono- y/o di-ésteres de propilen glicol de ácidos grasos. El más preferido como tensioactivo lipofílico es el lauroglicol (monolaurato de propilen glicol). En una realización adicional, puede utilizarse un tensioactivo hidrofílico farmacéuticamente aceptable que tenga un valor de HLB mayor que (HLB > ) junto con el tri-glicérido de de ácido graso de cadena larga y los ingredientes tensioactivos lipofílicos de la presente invención. Ejemplos de tensioactivos hidrofílicos que pueden ser utilizados incluyen: 3 4 a) Fosfolípidos, en particular lecitinas, preferiblemente lecitinas de habas de soja. b) Derivados de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan, por ejemplo, monolaurato de polioxietilen (), monopalmitato de polioxietilen (), monopalmitato de polioxietilen (), monoestearato de sorbitan polioxietilen () y monooleato de polioxietilen (). c) Etoxilatos de aceite de ricino hidrogenados, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilen (3), aceite de ricino hidrogenado polioxietilen (), aceite de ricino polioxietilen () y aceite de ricino hidrogenado polioxietilen (). d) Etoxilatos de ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno (8), monolaurato de polioxietileno (), estearato de polioxietileno (), oleato de polioxietileno (1). e) Etoxilatos de alcohol, por ejemplo, éter de oleil polioxietileno (), éter de oleil polioxietileno (), éter graso de C 12 -C 14 polioxietileno (). 0 f) co-polímeros de polioxietileno-polioxipropileno y co-polímeros de bloque. g) tensioactivos de alquilfenol, por ejemplo, polioxietilen (9-) nonilfenol, polioxietilen (9) nonilfenol. 6 h) triglicéridos de cadena media poliglicolizados saturados, por ejemplo, una combinación de caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilen glicol (8). Pueden utilizarse otros ingredientes convencionales o aditivos en la composición de acuerdo con la invención. Por ejemplo, anti-oxidantes tales como d-alfatocoferol, BHA, BHT y co-solventes tales como etanol, dietilen glicol monoetiléter, plastificantes tales como propilen glicol, y similares. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser preparadas utilizando métodos convencionales tales como los descritos en Lacy y col., en la solicitud de patente de acuerdo con el Tratado de Cooperación de Patente WO 9/24893, publicada el 21 de septiembre de 199. Un procedimiento típico para la preparación de sistemas de soportes de la invención empieza con la pesada del componente aceite en un vaso de acero inoxidable adecuado y a continuación la pesada del tensioactivo lipofílico y la adición del mismo al recipiente. La mezcla de los dos líquidos se lleva a cabo mediante el uso de un mezclador homogenizante y otro dispositivo de alta velocidad. Si el material es sólido a temperatura ambiente, se aplica suficiente calor para asegurar la fluidez sin descomposición química. En el caso en que se utilice tensioactivo hidrofílico, éste es añadido a los otros dos componentes. Si se utiliza un disolvente 4

5 ES T3 hidrofílico éste es añadido al final con mezclado. A continuación el fármaco es pesado y añadido a los líquidos combinados y se continúa la mezcla hasta que se prepara tanto una solución homogénea como una suspensión. A continuación la formulación es des-aireada antes de la encapsulación tanto en cápsulas blandas como en dura. En algunos casos, la formulación de llenado puede ser mantenida a una temperatura elevada utilizando un vaso rodeado por una camisa adecuada para ayudar al proceso. Las composiciones pueden ser encapsuladas en cápsulas de gelatina blanda o en cuerpos duros. Los métodos de encapsulación de gelatina blanda son enseñados en Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman & Leiberman, 2ª edición, publicado por Henry Kimpton Publishers, Londres). Los métodos de encapsulación en cuerpos duros con llenado de líquido se encuentran descritos en Hardcapsules-Development and Technology, editado por K. Ridgeway, (publicado por Pharmaceutical Press) (1987). Las realizaciones de la invención se describirán a continuación sólo por vía del ejemplo. 1 Ejemplos Ejemplos 1A a 14A Preparación de formulaciones de vehículo líquido Se prepararon catorce formulaciones de vehículo líquido medidas en partes en peso y conteniendo los siguientes ingredientes respectivos: Ejemplo: Ingredientes: % (peso/peso): 1 Aceite de semillas de soja 1 Lauroglicol Monopalmitato de polioxietileno () 2 2 Aceite de araquis 2 Lauroglicol Monopalmitato de polioxietileno () 3 3 Aceite de araquis Lauroglicol 4 Aceite de araquis Mono-oleato de glicerilo Aceite de ricino Lauroglicol 6 Aceite de semillas de soja 0 Lauroglicol Aceite se semillas de soja Mono/di-caprilato de glicerile 0 Caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilenglicol (8) 8 Aceite de ricino Mono/di-caprilato de glicerilo 9 Aceite de ricino Laurogicol Etanol Aceite de ricino Mono/di-caprilato de glicerilo Aceite de ricino de polioxietileno (3)

6 ES T3 (Continuación) Ejemplo: Ingredientes: % (peso/peso): Aceite de ricino 0 Lauroglicol Caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilenglicol (8) 12 Aceite de araquis Mono-oleato de glicerilo Aceite de ricino de polioxietileno (3) 2 Etanol 13 Aceite de araquis 2 Lauroglicol Caprilato de glicerilo y caprilato/caprato de polietilenglicol (8) 1 14 Aceite de araquis Mono-di-caprilato de glicerilo Ejemplos 1B a 14B Preparación de composiciones farmacéuticas conteniendo formulaciones en vehículo líquido Se prepararon composiciones conteniendo un ingrediente activo y un vehículo líquido por mezcla de 88 partes en peso de cada formulación de vehículo líquido tal como se ha preparado en los Ejemplos 1A a 14A junto con 12 partes en peso de undecanoato de testosterona (TU). La composición resultante contuvo el undecanoato de testosterona en forma estable que fue adecuada para la encapsulación en la preparación de cápsulas de gelatina blanda. Ejemplo 1 Estabilidad comparativa del ensayo de undecanoato de testosterona (TU) Se llevaron a cabo ensayos de estabilidad acelerada utilizando composiciones farmacéuticas conteniendo undecanoato de testosterona como ingrediente activo en muestras utilizando el vehículo líquido de acuerdo con la invención y una muestra control de vehículo líquido. Se prepararon cinco muestras conteniendo undecanoato de testosterona de acuerdo con las formulaciones mostradas en los Ejemplos 1B a B. Se preparó la muestra control conteniendo undecanoato de testosterona en combinación con ácido oleico. A continuación las seis muestras fueron almacenadas durante un periodo de tres meses. Después del periodo de tres meses, cada una de las muestras resultantes fue analizada para determinar el contenido de undecanoato de testosterona. Se encontró que las cinco muestras conteniendo la composición preparada de acuerdo con la invención contenían al menos el 86% e incluso al menos el 90% del ingrediente activo, mientras que se encontró que la muestra control contenía menos del 70% del contenido de undecanoato de testosterona original. En conclusión, los datos demuestran que las muestras preparadas de acuerdo con la invención mostraron una longevidad incrementada del undecanoato de testosterona con el almacenaje cuando se compararon con la muestra control conteniendo el ingrediente activo con ácido oleico. Aplicabilidad industrial Las composiciones de la invención incrementan la solubilidad del undecanoato de testosterona y mejoran la estabilidad al almacenaje de las mismas, y pueden ser ventajosamente utilizadas en formulaciones en cápsulas con cuerpos de gelatina blanda y dura. 6 6

7 ES T3 REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica líquida que contiene un fármaco disuelto en un vehículo líquido, de modo que dicho vehículo líquido comprenda: c) un glicérido de un ácido graso de cadena larga; y d) un tensioactivo lipofílico que tenga un HLB de menos de ; caracterizada porque el fármaco es el undecanoato de testosterona, de modo que dicho vehículo líquido contiene menos del 1% en peso de ácidos grasos libres, y dicho glicérido de un ácido graso de cadena larga es un triglicérido de un ácido graso que tiene entre 14 y 22 átomos de carbono. 2. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el triglicérido está presente en una cantidad de entre el 1% y el 70% en peso en el vehículo líquido, y en donde el tensioactivo lipofílico está presente en una cantidad comprendida entre el % y el % en peso en el vehículo líquido. 3. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el triglicérido está seleccionado entre el grupo que consiste en aceite de araquis, aceite de semillas de soja, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de cartamo, aceite de oliva, aceite de nueces de albaricoque y aceite de sésamo, y combinaciones de los mismos. 4. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el tensioactivo lipofílico está seleccionado entre el grupo que consiste en: mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de acético, succínico, láctico, cítrico y tartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; mono- y di-ésteres de propilen glicol de ácidos grasos; etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado; etoxilatos de ácidos y ésteres; ésteres de sorbitan de ácidos grasos; glicéridos poliglicolizados insaturados; etoxilatos de alcohol; y co-polímeros de polioxietilen-propileno y copolímeros de bloque, y combinaciones de los mismos.. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el tensioactivo lipofílico es un mono-éster de propilen glicol de un ácido graso. 6. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación, en donde el tensioactivo lipofílico es lauroglicol. 7. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que comprende además un tensioactivo hidrofílico. 8. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el tensioactivo hidrofílico está seleccionado entre el grupo que consiste en fosfolípidos, derivados de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan, etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, etoxilatos de ácidos grasos, etoxilatos de alcohol, co-polímeros de polioxietilen-polioxipropileno y co-polímeros de bloque, tensioactivos de alquilfenol y triglicéridos de cadena media poliglicolizados, y combinaciones de los mismos. 9. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que además comprende etanol.. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 9, que contiene menos del 1% en peso de etanol. 11. Una composición farmacéutica líquida para la administración oral que tiene undecanoato de testosterona disuelto en un vehículo líquido, de modo que dicho vehículo líquido comprenda o consista en: a) un triglicérido de ácido graso de cadena larga que tenga entre 14 y 22 átomos de carbono; y b) lauroglicol. 12. Una cápsula de gelatina blanda que contiene la composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones. 13. Una cápsula de cuerpo duro que contiene la composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a