Florencia Petracchi Sección Genética de CEMIC

Transcripción

1 Florencia Petracchi Sección Genética de CEMIC

2 Porque está aumentando progresivamente

3 En países desarrollados, la edad materna ha ido aumentando: 1985: 8 % 2001: 16 % (UK) (Raj Rai, The Lancet,368, aug 12, 2006) En Argentina se ha mantenido estable desde 1997 al momento pero con una tasa importante de madres de más de 35 años 13 % Krupitzki H, Petracchi F, Gadow E SOGIBA 2007

4

5

6 Las mujeres están alcanzando niveles educativos más altos. Más mujeres en campos dominados por hombres que no comprenden ni apoyan la maternidad. Los cambios culturales y de valores han llevado a que más mujeres no se sientan "listas" para tener un hijo todavía. La falta de cuidado de los niños, los bajos niveles de beneficios y las políticas laborales que señalan a las mujeres que no pueden ser tanto asalariadas como madres. El divorcio, pasar por múltiples parejas antes de establecerse y vivir juntos antes del matrimonio. Incertidumbre económica o de vivienda, desempleo, trabajo temporal o mercados de trabajo inestables Tratamientos de fertilidad. Mills, Rindfuss et al., 2011 Cooke, Mills et al., 2010.

7 Human Reproduction Update 2012 El aplazamiento de la maternidad se relaciona con una tasa más alta de parejas sin hijos y familias más pequeñas que las deseadas Debido al aumento de la infertilidad y la muerte fetal con una mayor edad femenina y masculina. Para las mujeres, el mayor riesgo de infertilidad, abortos espontáneos, embarazos ectópicos y trisomía 21 comienza alrededor de los 30 años de edad con efectos más pronunciados a los 35 años, Mientras que el riesgo de partos prematuros y muerte fetal comienza alrededor de los 35 años. con un efecto más pronunciado a los 40 años. El tratamiento con FIV no puede superar la disminución de la fecundidad relacionada con la edad.

8 Muchas mujeres desconocen las consecuencias potenciales del retraso en la maternidad y se las tranquiliza falsamente de que los avances en las nuevas tecnologías reproductivas pueden compensar la disminución de la fertilidad relacionada con la edad. Los avances en la reproducción asistida no pueden compensar la disminución de la fertilidad relacionada con la edad. Se estima que la tecnología de reproducción asistida compensa sólo la mitad de los nacimientos perdidos posponiendo un primer intento de embarazo de 30 a 35 años de edad, y menos de 30% después de posponer de 35 a 40 años de edad.

9 La edad avanzada de la madre tiene una fuerte asociación independiente con complicaciones fetales y obstétricas. El efecto combinado sobre los resultados adversos es aún mayor debido a la mayor prevalencia de afecciones médicas en mujeres de edad avanzada. Las pruebas recientes apuntan cada vez más a un posible efecto del retraso en la maternidad y una mayor prevalencia de parálisis cerebral, trastornos neurocognitivos y psiquiátricos en la descendencia.

10 Riesgos de complicaciones obstétricas por edad materna

11

12 Plos one 2017 Encontraron asociación con múltiples complicaciones RCIU, BPEG, Muerte fetal y neonatal Independientemente del estado de salud materna previo. Creen que puede haber algo placentario involucrado.

13 Trisomías Abortos espontáneos Embarazo ectópico Gemelos dicigóticos Mutaciones de novo ( también en edad paterna)

14 Riesgo de pérdida fetal sin ajustar por abortos inducidos ajustado por abortos inducidos Edad m aterna (años) BMJ 2000

15

16

17

18 Conclusiones En 8 de cada 10 pacientes se obtuvo información Éxito de cultivo 82,2% Con más éxito a través de CVS Las anomalías cromosómicas en abortos espontáneos son muy frecuentes. Más anomalías y menos cariotipos femeninos través de CVS.

19 Objetivo: Evaluar la costo efectividad de realizar una puncion de vellosidades en el tercer embarazo perdido en lugar de la evaluacion standard.

20 Standard evaluation Cost $ Third miscarriage CVS cytogenetic analysis Euploid 37.14% Aneuploid 56.79% Standard evaluation Cost $ Culture failure 6.07% Standard evaluation CVS array analysis Euploid 28,21% Aneuploid 69.79% Standard evaluation Cost $ Culture failure 2% Standard evaluation

21 COST/ EFFECTIVENESSp or edad materna Tasa de aneuplodia Standard evaluacion CVS and cytogenetic analysis CVS and array analysis años 35% Mas costoso y menos efectivo para cualquier edad años 37% años 65% Mas de 40 años 75% 1360 materna El modelo es ROBUSTO : Permanece costo-efectivo incluso a edades maternas jóvenes : Donde las anomalias de cromosomas son menos frecuentes

22 El aborto recurrente es territorio hostil Se sobrediagnostica y se sobretrata Y la mayoría de las veces se desconoce la causa

23 A pesar de esto, los factores no cromosómicos asociados con la edad que incluyen anormalidades endócrinas y anatómicas, trombofilia y factores inmunológicos parecen ser factores plausibles, lo que influiría en una asociación además multifactorial entre la edad y el aborto espontáneo. Brown S. Miscarriage and its associations. Semin Reprod Med 2008; 26:

24 RIESGO DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS

25 Microdeleciones /dup

26 Es mejor hablar en porcentajes y en riesgos absolutos 40 a : 1% 45 a :3% 50 a :10%

27 Cariotipo 46,XX 45,X 46,XX 1: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 2: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 3-22, X: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ X: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ Array Secuenciación 22: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 22: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 1 ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ R

28 Compara : ADN del paciente Con Adn sano Compiten: Si hay duplicación, se pega mas ADN del paciente. Si hay deleción se pega mas el sano.

29 Se detectó hasta un 13 % mas de anomalías Población muy seleccionada

30 Se demostró en drosophilas.. Hipótesis: si una vía de rejuvenecimiento meiótico funciona también en ovocitos humanos, su efectividad puede disminuir con la edad. Los defectos de cohesión pueden aparecer en las mujeres mayores no porque los vínculos cohesivos se pierden, sino porque el programa de rejuvenecimiento ya no puede proporcionar nuevos enlaces cohesivos a la misma velocidad a la que se pierden. La investigación adicional de esta posibilidad puede cambiar la forma en que pensamos sobre el efecto de la edad materna Otra es que la función de la mitocondria podría estar alterada y que esa es la causa

31 La proporción de múltiples en las mujeres embarazadas de mayor edad aumenta debido a los ART, pero existe un claro efecto específico de la edad. Ya en 1970, antes del amplio uso de la reproducción asistida, la tasa de embarazos múltiples aumentó de 5.4 por 1000 en pacientes menores de 20 a 14.3 por 1000 en aquellos a la edad de años Estudios más recientes confirman esta asociación. Eriksonn, 1995, 2000 Hoekstra 2007

32 Existe una asociación conocida entre edad paterna avanzada y la frecuencia de mutaciones puntuales de novo. Varios estudios recientes de genoma completo (WGS) y de secuenciación del exoma completo (WES) han utilizado datos de para confirmar el efecto de la edad paterna Science 2015 Crow, J. F.. The origins, patterns and implications of human spontaneous mutation. Nat. Rev. Genet. (2000). Kong, A. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father s age to disease risk. Nature (2012). Francioli, L. C. et al.. Nat. Genet. (2014).

33 La edad materna avanzada también aumenta el riesgo de mutaciones de novo.

34 Los resultados son conflictivos Hay evidencia de que la edad paterna y materna aumentan el riesgo de autismo. Con un OR:1.2 a 1.8 Pero los trabajos son todos criticados metodologicamente. Wu 2017 Sandin 2012 Hunman 2011 Croen 2007

35

36 Para las mujeres que están tratando de decidir si retrasar el embarazo o no, es posible que deseen considerar la disminución de la fertilidad y el aumento de las tasas de aborto espontáneo con la edad, así como el mayor riesgo de complicaciones en el embarazo y partos instrumentales o quirurgicos. Las muertes fetales de tercer trimestre son raras hoy en día en comparación con décadas anteriores, pero hay tasas de mortinatos levemente más altas durante el embarazo en las mujeres de mayor edad en comparación con las mujeres más jóvenes. Sin embargo, la buena noticia es que la gran mayoría de las personas de 35 años o más que llegan a término tendrá un bebé saludable.

37

38 Al contrario de lo que ocurre con las aneuploidías, Hasta ahora no se ha encontrado una asociación consistente para la mayoría de las malformaciones no cromosómicas y la edad materna avanzada Hay evidencia de que la edad materna joven aumenta el riesgo de gastrosquisis

39 De 76,156 fetos euploides, el 2,4% (n 1/4 1,804) malformados Hubo una disminución significativa en la incidencia de anomalías fetales mayores con el aumento de la edad materna hasta el umbral de 35 años (p <0,001) OR: 0,59, intervalo de confianza Conclusión AMA se asocia con un menor riesgo general de anomalías importantes. Estos hallazgos pueden sugerir que el fenómeno "todo o nada" juega un papel más robusto en el desarrollo embrionario con el avance de la edad de los ovocitos, con fetos anatómicamente normales que tienen más probabilidades de sobrevivir. Journal of perinatology 2017

40 Hollier LM, Maternal age and malformations in singleton births. Obstet Gynecol 2000;96(5 Pt 1): SI Baird PA, Sadovnick AD, Yee IM. Maternal age and birth defects: a population study. Lancet 1991;337(8740): NO Tennant et al. Mujeres jovenes mas riesgo NO Gill SK, National Birth Defects Prevention Study. Association between maternal age and birth defects of unknown etiology: United States, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012; 94(12): NO Csermely G, Czeizel AE, Distribution of maternal age and birth order groups in cases with unclassified multiple con- genital abnormalities according to the number of component abnormalities: a national population-based case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2015;103(2):67 75 NO

41 Aunque la postergación de la maternidad se suele percibir como una tendencia negativa, especialmente en la literatura médica tiene algunas implicancias positivas. Se asocia con un entorno familiar más estable, una posición socioeconómica más alta, mayores ingresos y mejores condiciones de vida, así como mejores prácticas de crianza. Schmidt on behalf of the ESHRE Reproduction and Society Task Force

42 Las parejas que tienen su primer hijo después de los 35 años estaban más satisfechas con su vida conyugal, experimentaban menos estrés de crianza e informaban un mejor funcionamiento familiar (Garrison et al., 1997). Además, los niños nacidos de padres mayores suelen ser muy deseados y nacen en un entorno familiar más estable. Los hombres que se hacen padres después de los 30 años se involucran más con sus hijos y expresan sentimientos más positivos sobre la paternidad (Cooney et al., 1993). Las asociaciones y los matrimonios que se formaron temprano en la vida tienen altas tasas de disolución ( Wilson y Smallwood, 2008)

43 La genética está evolucionando Pero cuidado, Va más rápido la innovación tecnológica que los estudios de implementación clínica. Todavía la edad materna avanzada es riesgosa Los científicos hacen posible lo imposible, los políticos imposible lo posible B. Rusell