Enfermedad Hemolítica del Feto y Recién Nacido

Transcripción

1 Enfermedad Hemolítica del Feto y Recién Nacido Dr. Alexander Bullio Guillén M E D I C I N A M A T E R N O F E T A L H C G 2012

2 Epidemiología La incidencia de aloinmunizacion ha disminuido drásticamente gracias a la aplicación rutinaria de globulina inmune Rh. 1967: 43.3/1000 nacimientos 1996: 2.6/1000 nacimientos. Secundariamente, ha ocurrido un aumento relativo en los casos de debidos a otros antígenos. Existen más de 50 antígenos en el eritrocito asociados a EHFRN. Más comunes: - RhD - Kell (K1) - Rhc 85% 10% 3,5%

3 Epidemiología La alteración que ocasiona el RhD- probablemente surgió en España y se propagó con la colonización española (siglos 15-16). Frecuencia de RhD- Tribu Basca (España): 30% Descendientes de Europeos: 15% Afroamericanos México 8% América Central Poblaciones nativas: 1% Esquimales Nativos americanos Japoneses y chinos

4 Epidemiología La 85% de la población es RHD+ 0.1% 60% heterocigotos 40% homocigotos + dosis antenatal Incidencia de Incompatibilidad RhD: 12% de embarazos. Incidencia de aloinmunización RhD con tx: 0,26% de embarazos. 2% Con dosis postparto 16% Sin aplicación de RhIG Tras un 2do embarazo

5 Genética El locus para el antígeno Rh se localiza en el brazo corto del cromosoma 1. Consta de 2 genes: o RhD y RhCE. Pseudogen RhD Tienen el gen completo pero con un codón de terminación: No hay síntesis de proteína RhD y la serología es RhD-. Dichos genes codifican para 3 grupos antigénicos mayores: D, C/c, E/e. Pseudogen RhD: o 69% negros sudafricanos. o 24% afroamericanos.

6 Fisiopatología La placenta NO constituye una barrera absoluta. La carga antigénica usual es insuficiente para estimular una respuesta inmune en la madre, pero una hemorragia fetomaterna grande puede estimularla. Hemorragia Fetomaterna (carga antigénica alta) Linfocitos B reconocen el antígeno Producción de Anticuerpos IgM IgG HFM en próximo embarazo Anemia, ictericia, fallo cardiaco e hidrops fetal IgG cruzan la placenta y atacan los eritrocitos fetales Producción de anticuerpos Linfocitos B de memoria dan lugar a Células plasmáticas

7 El principal determinante de la severidad de la anemia es la concentración de anticuerpos!

8 Fisiopatología Los eritrocitos unidos a las IgG son secuestrados en el bazo fetal y son destruidos. Respuesta fetal: Hb 2g/dL Hb 7g/dL Hb 7g/dL Hb 8g/dL Médula ósea producción de reticulocitos Hígado fetal producción de eritroblastos Gasto cardiaco 2-3 DFG Hidrops lactato sérico Acidosis Mecanismos involucrados en el Hidrops Niveles disminuidos de albúmina sérica. Disminución de presión oncótica. Aumento de permeabilidad capilar por hipoxia. Disfunción endotelial por radicales libres. Bloqueo funcional al drenaje linfático.

9 Fisiopatología Otros elementos de consideración. La incompatibilidad ABO genera protección parcial a la aloinmunización RhD. La anemia empeora entre más antígenos asociados con EHFRN hayan presentes. Los fetos masculinos responden peor a los anticuerpos maternos: Riesgo de hidrops 13 veces. Riesgo de muerte perinatal 3,4 veces. La anemia ocasionada por aloinmunización contra el antígeno kell (K1) tiene 2 mecanismos: hemólisis y supresión medular.

10 Afección Perinatal Fijación de IgG anti-d a eritrocitos fetales Secuestro y destrucción en el bazo Esplenomegalia Hb Bilirrubina Hidrops Fetal Anemia Hiperbilirrubinemia Casos severos Aborto y Pérdida Fetal! Casos severos Hepatomegalia Kernícterus Eritropoyesis compensatoria Convulsiones Daño cerebral Sordera Muerte

11 Prevención de la EHFRN Solicitar Grupo sanguíneo y Rh a toda embarazada en la primera consulta prenatal. Solicitar Coombs indirecto si es RhD-. Aplicar 300µg de RhIG a las 28 semanas si no hay datos de aloinmunización previa. Reduce aloinmunización antenatal de 2% a 0,1% % de pacientes tendrán Coombs+ bajo (2 o 4) a su ingreso de labor.

12 Otras Indicaciones para aplicación antenatal de RhIG Aborto espontáneo e inducido Embarazo ectópico Reducción multifetal Amniocentesis, MVC, cordocentesis Amenaza de aborto con sangrado Óbito fetal Trauma abdominal directo Hemorragia en 2do o 3er trimestre Versión Cefálica Externa Embarazo molar

13 Prevención de la EHFRN En las primeras 72h postparto, aplicar otra dosis de 300µg de RhIG. Protege contra una HFM de 30mL. 1/1000 partos tienen una HFM mayor! Tamizar con la Reacción de Kleihauer-Betke? La RhIG no funciona si ya ha ocurrido aloinmunización! No existe actualmente profilaxis contra aloinmunización por otros antígenos. Hughes 1994: 66% de las aloinmunizaciones ocurren anteparto y 13% por falta de administración de RhIG. Se desconoce el mecanismo de acción de la RhIG.

14 Eventos Causales de Aloinmunización HFM Agujas contaminadas con sangre RhD+ Transfusión de hemoderivados RhD+ Trasplante de Médula Ósea de pac RhD+ Grandmother Theory? Situaciones de Riesgo para HFM Óbito Trauma abdominal importante Hemorragia anteparto >20 semanas Cesárea!!

15 Dosis de RHIG en casos de HFM mayor % Células Fetales Resultado de la Reacción de KB X 50 = Volumen Estimado Total de HFM 30 = Número de viales a aplicar (añadir 1+) Ejemplo: 3% x 50 = 150mL HFM 150/30 =5+1= 6 viales (1800 µg) Se pueden administrar 2 viales C/8h IV hasta completar la dosis total.

16 DIAGNÓSTICO

17 Métodos Diagnósticos DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS MATERNOS El Coombs indirecto mide la respuesta IgG materna por lo que sirve para determinar el grado de aloinmunización. Por ejemplo: un título de 8 es equivalente a una dilución de 1:8. El valor crítico es aquél en el cual existe mayor riesgo de hidrops fetal (usualmente entre 8-32 según institución). Valores 4 raramente se asocian a EHFRN. Sensibilización con 1/16: 10%, 1/32: 25%, 1/128: 75% Puede haber resultados variables entre laboratorios.

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19 Métodos Diagnósticos DETERMINACIÓN DEL GENOTIPO FETAL Tablas de Frecuencia para Heterogeneidad Paterna - Requieren serología paterna para D, C/c, E/e - No son diagnósticas, únicamente dan probabilidades. - Poco prácticas en la actualidad.

20 Métodos Diagnósticos DETERMINACIÓN DEL GENOTIPO FETAL PCR para el Gen RhD paterno - Determina estado homo- o heterozigoto. -Amplifica exones RhD 5 y 7 y los compara con el exon RhCE 7. -Detecta también la presencia de pseudogen RhD. Gen D ip34 Gen CE

21 Determinación del Genotipo Fetal Amniocentesis para genotipo fetal - Para documentar presencia/ausencia RhD en el feto. - Detecta genotipo NO fenotipo. - La cordocentesis si determina el fenotipo, pero con mayores riesgos

22 Determinación del Genotipo Fetal ADN Fetal libre circulante - Método NO invasivo usado en Europa. - Se determina mediante PCR la presencia de ADN fetal en la sangre materna. - No hay riesgo de contaminación con ADN de embarazos previos. - Sensibilidad de 95-97%. PRECAUCIÓN! AJOG 2011 Norton: Si se utiliza el ADN fetal libre como parámetro para decidir si se requiere la aplicación de RhIG ocurririán 13 sensibilizaciones por cada 1000 mujeres RhD- en su primer embarazo; vrs la aplicación rutinaria de RhIG a dichas pacientes, con lo cual ocurrirían sólo 0.6 casos (20 veces menos!) Conclusión: Se necesita un ensayo más sensible para poder incorporarlo al algoritmo de manejo en cuanto a aplicación de RhIG antenatal.

23 Amniocentesis para ΔOD450 Mide indirectamente la severidad de la hemólisis fetal presente. Curva de Queenan Curva de Liley La curva de Queenan tiene mayor sensibilidad (81% vrs 76%) y especificidad (81% vrs 77%) y tiene mayor sensibilidad antes de las 27 semanas.

24 Amniocentesis para ΔOD450 Puede usarse para monitorizar la enfermedad y el tratamiento. Valores en son tranquilizantes Una meseta o valores en sugieren hemólisis activa Valores percentilo 80 de la zona II de Liley o en la porción superior de Queenan requiere cordocentesis. Se realizan cada días hasta el parto. Si va normal planear último procedimiento 35 semanas. Evitar abordaje transplacentario. Menor sensibilidad y especificidad que el doppler de ACM.

25 Cordocentesis Permite determinar Hcto, coombs directo, tipo sanguíneo, conteo de reticulocitos y niveles de bilirrubina fetal. Se asocia a 1-2% de pérdida fetal. 50% riesgo de HFM. Reservado en casos de velocidad en ACM, o elevados ΔOD450 Debe de disponerse de sangre lista para transfundir, en caso de Hcto<30% o <2 DS para la EG.

26 US Obstétrico Determinación de EG Cambios Morfológicos Pico de velocidad ACM Básico para un buen seguimiento y toma de decisiones. Hepatomegalia Longitud lóbulo derecho >95perc predice anemia severa en 93%. Esplenomegalia Perímetro esplénico >2DS predice anemia severa en 94%. Hidrops Fetal Hallazgo en casos severos Eritrocitos menor viscosidad sanguínea mayor velocidad

27 Pico de Velocidad en ACM Es el mejor método para determinación de anemia fetal. NO es invasivo. > 1.5 MoM se asocia a anemia moderada o severa > 1.29 MoM se asocia a anemia leve. Puede medirse desde la semana 18, pero no es muy confiable después de la semana % de detección de la anemia moderada o severa!

28 TRATAMIENTO

29 Manejo: Primer Embarazo Afectado Paciente sensibilizada Coombs indirecto < 8 Determinar RhD y Genotipo paterno. Coombs indirecto mensual hasta las 24 semanas, después cada 2 semanas. Padre heterocigoto? Amniocentesis para determinar genotipo fetal. Al alcanzar valor crítico, iniciar Doppler de ACM o ΔOD450 cada 1-2 semanas Padre homocigoto o feto RhD+?. Al alcanzar velocidades ACM >1.5 MoM o ΔOD450 en la porción superior de la curva de Queenan, realizar cordocentesis Estar listo para transfundir prn! Si no se alcanzan valores criticos, inducir a las semanas, si están críticos a las 35 sem realizar amnio para madurez fetal y ΔOD450

30 Manejo: Primer Embarazo Afectado El fenobarbital se utiliza para inducción de madurez hepática fetal 75% Menos riesgo de exanguinotransfusión

31 Manejo: con embarazo previo afectado - Si hay antecedente de óbito por EHFRN, necesidad previa de TIU o exanguinotransfusión. el título del Coombs NO es predictivo del grado de anemia fetal. - Valorar genotipo fetal por amniocentesis a las 15 sem. - Iniciar monitoreo con doppler de ACM o ΔOD450 a las 18 semanas.

32 Transfusión Fetal Mejor sitio: vena umbilical a nivel de inserción placentaria. Transfusión Intraperitoneal Riesgo de bradicardia Fetal 3% Vena umbilical 21% Arteria umbilical 2,3% V. umbil intrahepática Menos eficaz en fetos hidrópicos (mayor mortalidad, riesgo de exanguinotransfusión y días en UCI) Útil en caso de que las otras vías sean poco accesibles. Volumen a transfundir: (EG-20)x 10 Se absorbe en 7-10 días. La técnica combinada IV/IP permite una disminución de hcto en 0,01%/d vrs 1.14%/d con la IV sola.

33 Transfusión Fetal Transfusión Intravenosa Objetivo: hcto final de 50-65%. Volumen a transfundir: Coeficiente de transfusión x PFE Tomando en cuenta hcto donante en 75%. Repetir procedimiento cada 2-4 sems según velocidad máx en ACM. Consideraciones en fetos anémicos muy tempranos (18-24 sem): - Limitación técnica (preferir TIP). - Limitar hcto final a 25% y no mayor a 4x el inicial. - Repetir a las 48h para lograr hcto nl. - Seguir con doppler ACM y hcto fetal. - Cuidado con la TIP en feto hidrópico. o Considerar vecuronio: 0.1mg/kg IV o Considerar ATB profiláctico. o Es preferible usar GR donados por la madre.

34 Resultados Postratamiento La sobrevida global con transfusiones intrauterinas es de 84%, dependiendo varios factores: Centro médico involucrado y su experiencia. Presencia de hidrops (70% vrs 92% en sobrevida) Los hidrops leves revierten en 88% de los casos vrs 39% de los severos. De los hidrops que revierten, 98% sobreviven vrs 39% de los persistentes. Es frecuente que requieran alguna transfusión en el periodo neonatal (aprox 50%), pero el requerimiento de exanguinotransfusión es raro en los casos manejados adecuadamente. Deben monitorizarse semanalmente con hcto y conteo de reticulocitos!

35 Resultados Postratamiento Considerar transfusión con Hcto<27% en RN asintomáticos y <32% en RN sintomáticos. Considerar tx con eritropoyetina y ac. fólico. NO dar hierro suplementario Hay pocos estudios sobre resultados neurológicos a largo plazo. Aproximadamente 10% tienen alguna discapacidad. Mayor tendencia a desarrollar sordera (5-10x). Más del 90% tendrán desarrollo neurológico normal aún si hubo hidrops al inicio del tratamiento

36 Otros Tratamientos Plasmaferesis Inmunoglobulina IV Su uso es poco frecuente. Requiere procedimientos repetidos y cursa con de rebote en el título de anticuerpos. Usualmente se inicia a las 12 semanas. Debe reponerse el plasma removido (+ común albúmina 5%). 15% de complicaciones. Riesgo de intoxicación leve con citrato (tx con calcio). Ha sido usado exitosamente como tx único. Dosis: 400mg/kg/día x 5 días, con repetición cada 2-3 semanas. Margulies 1991: 24 pacientes con enfermedad severa, sobrevida global 88% (NO fue exitoso si se inició después de las 28 semanas). El mecanismo es desconocido. Efectos 2s: cefalea y reacción alérgica.

37 EHFRN por antígenos NO-RhD Se han reportado más de 50 antígenos diferentes asociados a EHFRN. Van Kamp 2001: 128 casos de aloinmunización entre % RhD / 10% anti-kell (anti k-1) / 3,5% anti-c / 1,5% otros Anti-Lewis, Anti-I, Anti-P son IgM y no causan EHFRN. Anti-Kell: más de 23 antígenos. K1 y K2 son los más comúnmente involucrados. En caso de k1 la ΔOD450 no es tan sensible, es preferible usar el doppler de ACM. Tiene 2 mecanismos para la anemia: hemólisis y supresión medular. Anti-Rhc: puede ser tan agresivo como el anti-rhd. Usualmente asociado a transfusiones sanguíneas. El manejo es similar a anti-rhd con algunas variaciones. No hay antiglobulina aún para todos estos antígenos.

38 Muchas Gracias!