Calprotectina fecal y enfermedad inflamatoria intestinal. Punto de vista del clínico

Transcripción

1 Calprotectina fecal y enfermedad inflamatoria intestinal. Punto de vista del clínico Manuel Barreiro de Acosta Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Servicio de Aparato Digestivo Hospital Clínico Universitario de Santiago

2 Resumen-Guía Qué son las enfermedades inflamatorias intestinales? Biomarcadores Un problema grave para el clínico Calprotectina fecal Concepto Utilidad en Diagnostico Prevención brote: Estudios Santiago Utilidad en Monitorización tratamiento Problemas no resueltos calprotectina fecal Mi opinión personal

3 Enfermedad Inflamatoria intestinal Crónica Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn Rectorragia Emisión de moco Diarrea (estreñimiento) Dolor abdominal Diarrea crónica con dolor abdominal (10% sin diarrea). Rectorragia poco frecuente Pérdida de peso Afectación

4 EPIDEMIOLOGÍA Relación inversa entre la incidencia de algunas enfermedades infecciosas comunes (Gráfica A) y la incidencia de enfermedades inmunológicas (Gráfica B) entre 1950 y 2000 Bach, JF N Engl J Med 2002;347:

5 Pacientes EII CHUS Registro pacientes en base de datos Unidad EII Servicio de Aparato Digestivo

6 ETIOPATOGENIA La etiopatogenia de las enfermedades inflamatorias intestinales continúa siendo desconocida Genéticos Infecciosos ambientales Inmunológicos (Fiocchi, Gastroenterology 2002)

7 Diagnóstico Datos de laboratorio Lamentablemente no existe un análisis de sangre ni de heces para diagnosticar la colitis ni el Crohn Endoscopia en la EII No existen lesiones patognomónicas

8 % de pacientes en remisión Enfermedad inflamatoria intestinal: terapia ideal Eficacia elevada de tiempo prolongado Inducción de la remisión Mantenimiento de la remisión Tiempo

9 Actividad de la EII y tratamientos actuales Cirugía Biológicos Tiopurinas MTX 5-ASA Corticoides Antibióticos Dignass et al J Crohns Colitis, 2010; 4: 28 62

10 Terapias biológicas: Fármacos anti-tnf Empleados en los pacientes más graves Disminución ingresos Disminución cirugía Mejoría de la calidad de vida Las terapias biológicas están cambiando la historia natural de la enfermedad

11 Monitorización No tenemos gold standars Biomarcadores Síntomas clínicos Técnicas de imagen Endoscopia Peyrin Biroulet. Am J Gastroenterol 2015; 110:

12 Cuestionario a gastroenterologos Suizos que tratan EII >150 Año Schoepter et al. J Crohn s Colitis. 2012

13 Evalución clínica VENTAJAS Las guías ECCO solo hablan de esta remisión Los estudios pivotales lo tienen como objetivo principal Aplicables en consulta No molestos DESVENTAJAS Todos los índices tienen limitaciones No valen para fístulas Muy Subjetivos No valor pronóstico

14 Evaluación endoscópica VENTAJAS Visión directa de las lesiones La curacion mucosa puede tener valor predictivo de mejor evolución Permite tomar biopsias DESVENTAJAS Muchos indices, complicados en dia a dia Caros Molestos para el paciente Correlación con clínica? Casi nunca objetivo principal estudios

15 Proteína C Reactiva VENTAJAS Rápido Barato Cierto valor pronóstico Los pacientes con PCR baja responderán peor Un rápido descenso en la PCR va a asegurar más remisión DESVENTAJAS Poco util en colitis 1/3 de los pacientes en remisión lo elevan No útil si manifestaciones extraintestinales de reuma pues lo elevan En niños valor muy limitado

16 Biomarcador ideal No invasivo Conveniente Rápido Barato Reproducible Específico Disponible Estable Sands. Gastroenterology 2015; 149:

17 Calprotectina fecal: El preferido por los pacientes Fácil No invasivo Cómodo Se puede repetir

18 Definición de calprotectina fecal (CF) La calprotectina es un proteína (S100) que se une al calcio y tiene una importante función antimicrobiana Constituye el 60% de las proteínas del citoplasma de las células mieloides (neutrófilos, monocitos, macrófagos activados) que participa en su mecanismo de transducción Johne. J Clin Pathol 1997 Poullis. Aliment Pharmacol Ther 2002 Roseth. Gastroenterol 2002 Roseth. Scand J Gastroenterol 1992

19 Calprotectina

20 Definición de calprotectina (CF) HOMEOSTASIS INFLAMACIÓN Luz intestinal Epitelio Lámina propia Nancey S. Hepato-Gastro 2015

21 Variabilidad Estable en heces a temperatura ambiente TRUCO: coger muestra de la primera deposición matutina Puede variabilidad por existir AINEs o otros fármacos (ej. IBP) Edad Dieta o actividad física Hemorragia digestiva Tibble. Gut 1999 Poullis. Aliment Pharmacol Ther 2002 Poullis. Epidemiol Biomarkers Prev 2004 Roseth Gastroenterol 2002

22 Medición Inicialmente determinación se realiza mediante un ELISA (mg/l) Personal entrado Tiempo largo (> 4 horas) Varias muestras < 5 g heces Barato Test rápidos (inmunocromatografía)(μg/g) Individual Cualitativo/cuantitativo 30 minutos 1-2 gramos día Correlación con ELISA: r=0,92 Roseth Scand J Gastroenterol 1992 Ton Clin Chim Acta 2000

23 Nuevos kits de determinación Medición de la calprotectina 3 Ensayos inmunocromatizados - Quantum blue - Eurospital Calfast - Biotec Certest (semicuantitativo) 1 línea en un test 2 ELISA - Eurospital - Calprolab Placa de microtitulación 1 Inmuno fluoroensayo - Phadia Elia Analizador automático Labaere United European Gastroenterol Hepatol 2014

24 Introducción Calprotectina fecal. Indicaciones. Diagnóstico diferencial Indicador de actividad Indicador de respuesta a tratamiento Factor pronóstico Indicador de recurrencia Sands. Gastroenterology 2015; 149:

25 UTILIDAD DIAGNÓSTICA La calprotectina fecal permite diferenciar entre las enfermedades inflamatorias del intestino y enfermedades intestinales funcionales no inflamatorias, como el síndrome del intestino irritable (SII) Como prueba de detección precoz un resultado negativo puede descartar un proceso inflamatorio, mientras que un resultado positivo puede dar prioridad a la colonoscopia Sutherland Dis Colon Rectum 2008 Summerton Eur J Gastroenterol 2002

26 UTILIDAD DIAGNÓSTICA Tiempo medio desde inicio síntomas a diagnóstico EII Colitis ulcerosa: 4-6 meses Crohn: 2-3 años Listas de espera enormes para la colonoscopia

27 UTILIDAD DIAGNÓSTICA 13 estudio (1041 pacientes) Sensibilidad 93%, Especificidad 96% Se pueden reducir el 67% de las colonoscopias, pero con un 6% de FN (diagnóstico tardío) Van Rheenen. BMJ 2010; 341: 1-11.

28 UTILIDAD DIAGNÓSTICA CALPROTECTINA FECAL (CF) CF < 50 µg/g CF µg/g CF > 150 µg/g Probablemente SII Excluír otras etiologías. Repetir CF CF normal Probable SII Probable EII. Realizar colonoscopia CF > 50 µg/ g Sugerir EDB Sherwood. J Clin Pathol 2012

29 PREDICTOR DE ACTIVIDAD ACTIVIDAD vs enfermedad QUIESCENTE La correlación entre los índices clínicos y la presencia de inflamación es limitada, sobre todo, en brotes levesmoderados Los índices endoscópicos son considerados el gold standard para predecir actividad por su alta S y E pero la colonoscopia es un método invasivo, caro y no siempre bien tolerado La CF es un método no invasivo y bien tolerado por los pacientes Modiglani. Gastroenterology 1990 Tibble. Gastroenterology 2000 Colombel. Gastroenterology 2011

30 Cumulative Probability (%) PREDICTOR DE ACTIVIDAD Permite anticiparse a la hora de tomar decisiones Permite variar el curso clínico de la enfermedad con tratamientos más precoces Permite ahorrar colonoscopias Cambiar curso enfermedad Alto potencial terapéutico Inflamatorio Penetrante Bajo potencial terapéutico Estenosante

31 PREDICTOR DE ACTIVIDAD Introducción Sensibilidad: 78% Calprotectina como predictor de recidiva Especificidad: 73% AUC: 0,83 Mao. Inflamm Bow Dis 2012; 13:

32 ESTUDIOS SANTIAGO

33 PREDICTOR DE ACTIVIDAD Evaluar el valor predictivo de la determinación de CF como método para predecir recidiva en pacientes con EII en remisión a tratamiento con Infliximab Ferreiro. J Clin Gastroenterol 2016; 50: Evaluar el valor predictivo de la determinación de CF como método para predecir recidiva en pacientes con EC en remisión a tratamiento con Adalimumab Ferreiro. Scand J Gastroenterol 2016; 51: 442-7

34 CALPROTECTINA (µg/g) CALPROTECTINA (µg/g) Ferreiro. J Clin Gastroenterol 2016; 50: Ferreiro. Scand J Gastroenterol 2016; 51: PREDICTOR DE ACTIVIDAD En los pacientes con EII con tratamiento de mantenimiento con Infliximab y Adalimumab a dosis estable, la concentración de calprotectina fecal puede predecir recidiva de la enfermedad, y sobre todo, remisión clínica 332 µg/g NO BROTE SI NO 803 μg/g BROTE SI Calprotectina fecal > 160 µg/g Sensibilidad 91,7% (VPN 100%) Especificidad 96,1% Calprotectina fecal > 204 µg/g Sensibilidad 100% (VPN 100%) Especificidad 82,9%

35 PREDICTOR DE ACTIVIDAD 1 Figure 2. Patients flow-chart. 106 patients were included in the study and 95 of them finalized the follow-up and were finally included. Pacientes de la Unidad de EII (n = 1463) Tratados con anti-tnf (n = 264) Pacientes que se incluyeron (n = 106) Pacientes que finalizaron el periodo de seguimiento (n =95) No tratados con anti- TNF (n = 1199) Criterios de exclusión (n = 158) Pérdidas o fallo en el seguimiento (n= 11) En remisión < 6 meses (n= 62) Anti-TNF dosis intensificada (n=79) Otras indicaciones para anti-tnf (n= 17) Ferreiro J Clin Gastroenterol. 2017

36 PREDICTOR DE ACTIVIDAD Niveles de calprotectina fecal en pacientes en remisión clínica. Ferreiro J Clin Gastroenterol. 2017

37 PREDICTOR DE ACTIVIDAD Calprotectina fecal > 130 µg/g Sensibilidad 100% Especificidad 80% VPP 70,2% VPN 100% ABC: 0,939 (0,894-0,983) BUEN PREDICTOR DE RECIDIVA y sobre todo REMISIÓN CLÍNICA EN INTERVALOS DE CUATRO MESES Ferreiro J Clin Gastroenterol. 2017

38 PREDICTOR DE ACTIVIDAD Calprotectina fecal > 100 µg/g Sensibilidad 76% Especificidad 68% VPP 44% VPN 89% ABC: 0,753 (0,634-0,871) LA EFICACIA DIAGNÓSTICA DE LA CF DISMINUYE AL REALIZAR UNA SOLA DETERMINACIÓN Ferreiro J Clin Gastroenterol. 2017

39 PREDICTOR DE ACTIVIDAD S (IC 95%) E (IC 95%) VPP VPN LR + Calprotectina > >300 PCR >0,8 VSG > (88,65-100) 36,6 (26,9-46,3) 66,7 (57,2-76,2) 58,2 (40,6-75,8) 51,7 (41,7-61,7) 80 (68,7-87,9) 84,6 (77,3-92,9) 93,8 (88,9-98,6) 81,4 (72,6-90,1) 78,5 (70,2-86,8) 70,2 52,4 78,3 63,3 44, ,3 89,4 84, ,4 10,8 3,12 2,4 Dos determinaciones de CF > 300 µg/g incrementan la probabilidad de predecir recidiva (LR + 13) El PUNTO DE CORTE DEBE VARIAR EN FUNCIÓN DE SI BUSCAS MEJORAR LA ESPECIFICIDAD O SENSIBILIDAD DE TU PRUEBA Ferreiro J Clin Gastroenterol. 2017

40 Menos recidivas Menos colectomías Mejor calidad de vida Menos riesgo de cáncer de colon Curación mucosa

41 PREDICTOR DE CURACIÓN MUCOSA La correlación de la CF con los índices endoscópicos es excelente en pacientes con CU y EC Schoepfer. Am J Gastroenterol 2010 Lobaton. IBD 2013;19:

42 PREDICTOR DE CURACIÓN MUCOSA La calprotectina fecal no es solo un buen marcador de curación mucosa en colitis ulcerosa, sino incluso de curación histológica 59 pacientes con CU en remisión clínica y endoscópica Guardiola. Clin Gastroenterol Hepatol 2014

43 PREDICTOR DE CURACIÓN MUCOSA Recientemente se ha observado su utilidad para evitar realizar colonoscopias de cribado de displasia/ cáncer de colon en pacientes con colitis de larga evolución con colonoscopia inefectiva por inflamación subclínica subyacente 164 pacientes 74 CU 83 EC 7 indeterminada Mooiweer. IBD 2014

44 Realmente la calprotectina predice la respuesta de un tratamiento?

45 PREDICTOR DE RESPUESTA A TRATAMIENTO La CF podría ser una herramienta útil para monitorizar respuesta dado que es una técnica no invasiva y reproducible Niveles altos iniciales de CF y una rápida reducción posterior se correlacionan con respuesta clínica y endoscópica Podría tener especial importancia en pacientes a tratamiento con biológicos

46 PREDICTOR DE RESPUESTA A TRATAMIENTO Permite predecir la respuesta a corticosteroides en pacientes con colitis ulcerosa s s Theede. Scand J Gastroenterol 2014; 49:

47 PREDICTOR DE RESPUESTA A TRATAMIENTO Permite predecir la respuesta a Infliximab en pacientes con colitis ulcerosa Características de la muestra Nº pacientes 53 Sexo (mujeres, %) 48% Edad (años, mediana) 45 (18-78) Duración (años, mediana) 9,3 (0-38) Remisión endoscópica: Mayo 0 o 1 59% remisión De Vos. JCC 2012; 6:

48 PREDICTOR DE RESPUESTA A TRATAMIENTO Permite predecir la respuesta a Infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn Características de la muestra Nº pacientes 15 Sexo (mujeres, %) 40% Edad (años, mediana) 25 (19-44) Duración (años, mediana) 5,1 (0,4-27) Evaluación en la SEMANA 0, 2, 8 y 12 Remisión endoscópica: CDEIS < 3 Sipponen. IBD 2008; 14:

49 Predictor de remisión duradera Retrospectivo Se midió la calprotectina tras el tratamiento de inducción 2 grupos A) calpro<60 (Se normalizó) y B >60 Normalización de la calprotectina se asocia a remisión a largo plazo Sustituirá a la colonoscopia en estos pacientes? Pavlidis P et al Scand J Gastroenterol. 2016

50 A veces tenemos que hablar con los cirujanos

51 MARCADOR PRONÓSTICO Cirugía LR + 9,25 Ho. Am J Gastroenterol 2009; 104: 673-8

52 PREDICTOR DE RECURRENCIA POST-Q El CROHN OPERADO NO ESTÁ CURADO La detección precoz de recurrencia en EC nos permitiría un tratamiento individualizado rápido La endoscopia juega un papel clave porque la recurrencia endoscópica puede preceder a la clínica La calprotectina puede jugar un papel importante en pacientes con bajo y medio riesgo

53 PREDICTOR DE RECURRENCIA POST-Qx Domenech. Gastroenterologia y Hep 2017

54 PREDICTOR DE RECURRENCIA POST-Qx Definir indicación de colonoscopia Realizar cada 3-6 meses en pacientes con bajo y medio riesgo Si alto riesgo, preferiblemente colonoscopia Bajo riesgo: primera cirugía, estenosis corta Medio riesgo: primera cirugía con estenosis larga o > 10 años de evolución de la enfermedad Alto riesgo: segunda cirugía, enfermedad fistulizante, paciente fumador Schoepfer. Gastroenterology 2015; 148:

55 PERO TAMBIÉN HAY SOMBRAS PUNTOS DE CORTE

56 PUNTOS DE CORTE Referencia Punto de corte (μg/g) Tibble Costa D Inca Gisbert García-Sánchez 2010 EC CU Kallell Sipponen D Haens Descartar EII Recidiva Optimizar tratamiento Actividad grave Punto de corte μg/g 250 μg/g 400 μg/g 1000 μg/g Rogler. JCC 2013

57 El problema : Los costes

58 Ahorro en Colonoscopias Predecir riesgos al aumentar tratamientos Costes directos extracciones Indirectos absentismo laboral

59 Crisis económica. Y los costes? Pacientes crónicos No son cáncer Plan: Convencer a los políticos con estudios socioeconómicos

60 Mis reflexiones finales La calprotectina puede ser últil como marcador diagnóstico en pacientes con sospecha de EII para diferenciarlos del SII, evitando colonoscopias innecesarias Marcador sensible y específico de inflamación mucosa, mejor predictor de actividad que los índices clínicos clásicos y mejor tolerado que los endoscópicos En respuesta al tratamiento, la normalización de la calprotectina podría evitar la realización de pruebas invasivas Yo lo utilizo en todos mis pacientes para ver respuesta y predecir respuesta

61 Muchas gracias