1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Transcripción

1 PRASUGREL Resistencia al Clopidogrel en pacientes con angioplastia con stent (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital El Cruce) Fecha 05/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Prasugrel Indicación clínica solicitada: resistencia al clopidrogrel en pacientes con angioplastia con stent Autores / Revisores: Farm. Ramón Hernández Farm. María José Melo Acevedo Farm. Gabriela Lemonnier Declaración Conflicto de Intereses de los autores: declaran no tener 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Javier Mariani Servicio: Cardiologia Justificación de la solicitud: resistencia a clopidogrel Fecha recepción de la solicitud: 31/03/2010 Petición a título: personal 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Prasugrel Nombre comercial: Effient Laboratorio: Eli Lilly Grupo terapéutico. Denominación: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluyendo heparina Código ATC:B01AC22 Vía de administración: vía oral Tipo de dispensación: bajo receta Vía de registro en Union Europea: centralizada Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Laboratorio Comprimidos 5 mg (Effient) 14 Eli Lilly $ 272,17 Coste por envase PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA 1

2 Comprimidos 10 mg (Effient) 14 Eli Lilly $ 272,17 Comprimidos 5 mg (Nefagrel) 15 Phoenix $ 61,48 Comprimidos 10 mg (Nefagrel) 15 Phoenix $ 116,60 Comprimidos 5 mg 30 Roemmers $ 105,73 Comprimidos 10 mg 15 Roemmers $ 105, AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Prasugrel es un inhibidor de la agregación y la activación plaquetaria a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores ADP de las plaquetas. Debido a que las plaquetas participan en la iniciación y/o evolución de complicaciones trombóticas de la enfermedad ateroesclerotica, la inhibición de la función plaquetaria puede producir una reducción de la tasa de eventos cardiovasculares tales como la muerte, infarto de miocardio o ictus. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación ANMAT: EMEA(1): (25/2/2009) Efient, co-administrado con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (p.ej. angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [AI/IMSEST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMEST]) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) primaria o aplazada. FDA(2): (10/7/2009) Síndrome Coronario Agudo Effient está indicado para reducir la tasa de eventos trombóticos cardiovasculares (CV) (incluyendo trombosis del stent) en pacientes con síndrome coronario agudo (ACS) que han de ser tratados con una intervención coronaria percutánea (PCI) de la siguiente manera: Los pacientes con angina inestable (AI) o infarto de miocardio sin elevación del ST (NSTEMI). Los pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI), cuando se traten con estudios PCI primarios o retrasados. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Adultos Se debe iniciar el tratamiento con Efient con una dosis única de carga de 60 mg y posteriormente se continúa con 10 mg una vez al día. Los pacientes que toman Efient deben a su vez tomar AAS diariamente (de 75 mg a 325 mg). En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), que son tratados mediante una ICP, la retirada prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluido Efient, podría resultar en un aumento del riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debido a la enfermedad subyacente del paciente. Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que esté clínicamente indicada la retirada del tratamiento con Efient (ver secciones 4.4 y 5.1). Pacientes > 75 años Generalmente, no se recomienda el uso de Efient en pacientes 75 años. Si después de una evaluación minuciosa del beneficio/riesgo individual realizada por el médico prescriptor, el tratamiento se considera necesario en pacientes del grupo de edad 75 años, se debe prescribir una dosis de carga de 60 mg y una dosis reducida de mantenimiento de 5 mg. Los pacientes de 75 años tienen una sensibilidad mayor a hemorragias y una mayor exposición al metabolito activo de prasugrel. La evidencia para la dosis de 5 mg está basada 2

3 únicamente en el análisis farmacodinámico/farmacocinético y actualmente no existen datos clínicos acerca de la seguridad de esta dosis en el grupo de pacientes 75 años. Pacientes con peso < 60 kg Efient debe administrarse como una dosis única de carga de 60 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento de 10 mg no está recomendada. Esto se debe a un aumento en la exposición al metabolito activo de prasugrel, y a un aumento del riesgo de hemorragia en pacientes con un peso corporal < 60 kg comparado con pacientes 60 kg cuando se administra una dosis de 10 mg una vez al día. No se ha evaluado de una forma prospectiva la eficacia y seguridad de la dosis de 5 mg. Insuficiencia renal No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos que presenten una enfermedad renal en fase terminal. La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada. Insuficiencia hepática No es necesario realizar un ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B de la escala Child-Pugh). La experiencia terapéutica en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada es limitada. Niños y adolescentes Efient no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Forma de administración Administración por vía oral. Efient puede administrarse con o sin alimentos. La administración de una dosis de carga de 60 mg de prasugrel en ayunas puede proporcionar un inicio de la actividad mucho más rápido. No triture ni rompa el comprimido. 4.4 Farmacocinética. Prasugrel es un profármaco y es rápidamente metabolizado in vivo a un metabolito activo y a metabolitos inactivos. La exposición del metabolito activo (AUC) tiene una variabilidad de moderada a baja interindividual (27 %) e intraindividual (19 %). Las farmacocinéticas de prasugrel en sujetos sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea son similares. Absorción La absorción y el metabolismo de Prasugrel son rápidos, presentando un pico de concentración plasmática (Cmax) del metabolito activo que aparece aproximadamente a los 30 minutos. La exposición del metabolito activo (AUC) aumenta de forma proporcional por encima del rango de dosis terapéutica. En un ensayo de sujetos sanos, el AUC del metabolito activo no se vio afectado por la ingesta de una comida rica en grasas y altamente calórica, pero la Cmax disminuyó en un 49 % y el tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax) se incrementó de 0,5 a 1,5 horas. Efient se administró en el ensayo TRITON independientemente de las comidas. Por lo tanto, Efient puede administrarse independientemente de las comidas; sin embargo, la administración de una dosis de carga de prasugrel en situación de ayunas puede producir un comienzo de la acción mucho más rápido. 3

4 Distribución La unión del metabolito activo a la albúmina sérica humana (4 % de solución tamponada) fue de un 98 %. Metabolismo Prasugrel no se detecta en plasma tras su administración oral. Es hidrolizado rápidamente en el intestino a una tiolactona, la cual se convierte en el metabolito activo mediante un único paso de metabolismo por citocromo P450, principalmente por el CYP3A4 y el CYP2B6 y en menor medida por los CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo es metabolizado posteriormente a dos componentes inactivos por S-metilación o por conjugación con cisteína. En sujetos sanos, en pacientes con aterosclerosis estable y en pacientes con SCA que recibieron Efient, la farmacocinética de prasugrel o su inhibición de la agregación plaquetaria no se vio afectada de manera relevante por la variación genética en los CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19. Eliminación Aproximadamente el 68 % de la dosis de Prasugrel se excreta por la orina y el 27 % en las heces, como metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 7,4 horas (rango de 2 a 15 horas). Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En un ensayo en sujetos sanos de edades comprendidas entre los 20 y 80 años, la edad no causó un efecto significativo sobre la farmacocinética de prasugrel o su inhibición de la agregación plaquetaria. En el ensayo clínico de fase 3, la exposición media estimada (AUC) del metabolito activo fue un 19 % más alta en pacientes muy mayores ( 75 años de edad) comparado con sujetos < 75 años. Prasugrel debe administrarse con precaución en pacientes 75 años debido al riesgo potencial de hemorragias en esta población. Insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh Clase A y B). La farmacocinética de prasugrel y su inhibición de la agregación plaquetaria fue similar en aquellos sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada comparado con sujetos sanos. No se ha estudiado la farmacocinética y la farmacodinamia de prasugrel en pacientes con insuficiencia hepática grave. No debe de administrarse prasugrel en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal: No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal,incluidos aquellos que presenten una enfermedad renal en fase terminal (ERFT). Las farmacocinéticas de prasugrel y su inhibición de la agregación plaquetaria en pacientes con insuficiencia renal moderada (FGR 30 - < 50 ml/min/1,73m2) y en sujetos sanos son similares. La inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel fue también similar en pacientes con ERFT que requerían hemodiálisis comparada con sujetos sanos, aunque la Cmax y la AUC del metabolito activo disminuyó en un 51 % y en un 42 % respectivamente, en pacientes ERFT. Peso corporal: La exposición media (AUC) del metabolito activo de prasugrel es de aproximadamente un 30 a un 40 % más alta en sujetos sanos y en pacientes con un peso corporal de < 60 kg comparado con aquellos pacientes que pesan 60 kg. Prasugrel debe administrarse con precaución en pacientes con un peso corporal de < 60 kg debido al riesgo potencial de hemorragia de esta población. Etnia: En ensayos clínicos farmacológicos, después de ajustar por peso corporal, la AUC del metabolito activo fue aproximadamente de un 19 % más alto en sujetos chinos, japoneses y coreanos en comparación a la de caucasianos, predominantemente relacionados con una exposición más alta en sujetos asiáticos < 60 kg. No existe ninguna diferencia en exposición 4

5 entre sujetos chinos, japoneses y coreanos. La exposición en sujetos de descendencia africana o hispana es comparable con aquella en sujetos de descendencia caucasiana. No se recomienda un ajuste de dosis basada únicamente en la etnia. Género: En sujetos sanos y en pacientes, las farmacocinéticas de prasugrel es similar en hombres y en mujeres. Niños y adolescentes: Las farmacocinéticas y las farmacodinamias de prasugrel no se han evaluado en población pediátrica. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento: Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Prasugrel Clopidogrel Presentación Comp de 5 o 10 mg Comp 75 mg Posología Características diferenciales dosis de carga 60mg luago 10 mg/dia + AAS Mas potente Mas hemorragias dosis de carga 300mg luago 75 mg/dia + AAS resistencia 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. Los datos que tenemos para evaluar esta droga están fundamentados, principalmente en dos estudios clínicos, que son el TRITON-TIMI 38 y el PRINCIPLE- TIMI 44 (3) Wiviott SD, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: (4) Wiviott SD, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention. Circulation 2007;116: a Resultados de los ensayos clínicos. 1. TRITON TIMI 38 Tabla 1. Tabla de resultados de eficacia, seguridad y validez: Referencia: Wiviott SD, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: Breve descripción: realizado en 30 países, de los cuales el 50% son de la Unión Europea, evalúan la superioridad de Prasugrel frente a Clopidogrel. -Nº de pacientes: 13,608 -Diseño: estudio de Fase III, ensayo clínico de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, internacional, multicéntrico. Duración media de 14,5 meses tratamiento. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Se comparó Prasugrel con Clopidogrel, ambos coadministrados con AAS -Criterios de inclusión: Los pacientes presentaban SCA con AI de moderado a alto riesgo, IMSEST o IMEST y tratados con ICP. Los pacientes con AI/IMSEST con síntomas durante 72 horas o con IMEST con síntomas entre 12 horas y 14 días se aleatorizan después de conocer la anatomía coronaria. Los pacientes con IMEST con síntomas durante 12 horas y con ICP primaria planificada, podían ser aleatorizados sin conocer la anatomía coronaria. Para todos los pacientes, la dosis de carga podía administrarse en cualquier momento entre la aleatorización y 1 hora después de que el paciente abandonara el laboratorio de cateterismo. -Criterios de exclusión: pacientes con incremento del riesgo de hemorragia, anemia, trombocitopenia e historia de hallazgos intracraneales patológicos. Uso de cualquier tienopiridina dentro de los 5 días anteriores a comienzo del ensayo 5

6 -Pérdidas: 14 pacientes (0,1 %). -Tipo de análisis: ITT Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Prasugrel Clopidogrel RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%) Toda la población SCA N =6813 N=6795 Eventos de la variable combinada primaria Muerte CV,IM no-mortal o 643 (9,4%) 781 (11,5%) 2,06 [1.03%, 3.08%] <0,001 48,6 [32.4, 97.3] ictus no-mortal Resultados secundarios de interés eventos individuales: variable 1º Muerte CV 133 (2,0%) 150 (2,2%) - NS - IM no-mortal 475 (7,0%) 620 (9,1%) 2,15 [1.24%, 3.07%] <0,001 46,5 [32.6, 80.7] Ictus no-mortal 61 (0,9%) 60 (0,9%) - NS - Muerte por cualquier causa 188 (2,8%) 197 (2,9%) - NS - Revascularizar vaso-especifica urg 156 (2,3%) 233 (3,4%) 1,44 [0.58%, 1.70%] <0,001 87,8 [58.9, 172.6] Trombosis por stent 68 (1,0%) 142 (2,1%) 1,09 [0.68%, 1.51%] <0,001 91,6 [66.4, 147.6] Resultados por subgrupos AI/IMSEST Eventos de variable combinada 1º N=5,044 % N=5,030 % variable combinada primaria 9,3 11,2 1.9 <0, IMEST Eventos de variable combinada 1º N=1,769 % N=1,765 % variable combinada primaria 9,8 12,2 2.4 <0, Validez y utilidad práctiicas -Validez interna: La definicion de IM no-mortal que utilizaron es algo distinta al resto de las definiciones utilizadas en otros estudios, relacionados con el tema. -Limitaciones de diseño y/o comentarios: El uso de la variable combinada podria prestar confusion en la interpretacion de los resultados. Solo existen datos clinicos a corto plazo (15 meses) para Prasugrel -Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: los criterios de inclusión y exclusión muy limitados, comparados con los pacientes de nuestro hospital. -Relevancia clínica de los resultados: Los mejores resultados de Prasugrel para la variable principal (combinada), se podrian explicar si se hace un análisis de cada una de las variables individuales: se observa que esta diferencia se debe al IM no-mortal (en el que no todos los síntomas se han manifestado clinicamente, sino que algunos han sido hallazgos analíticos, elevación de enzimas plasmáticas, que evidencia daño tisular durante el periodo próximo a IPC). También se puede observar, que no se pudo demostrar diferencias significativas en muerte por cualquier causa (supervivencia) e ictus no mortal. De los objetivos secundarios: riesgo de trombosis del stent y revascularizacion urgente, demostraron una reducción significativa en el grupo tratado con Prasugrel. De 3146 pacientes con diabetes, del grupo de prasugrel menos pacientes han tenido un evento cardiovascular que con clopidogrel (12,2% vs 17%) 2. El PRINCIPLE-TIMI 44 fue un estudio de fase II y doble ciego en el cual un total de 201 pacientes en quienes se estaba realizando una coronariografía percutánea fueron distribuidos al azar en dos grupos de manera tal que 102 recibieron prasugrel y los restantes 99, altas dosis de clopidogrel. El prasugrel se administró a una dosis de carga de 60 mg y a una de mantenimiento de 10 mg/día y el clopidogrel, en dosis de 600 mg y 150 mg diarios, respectivamente. Los pacientes tratados con prasugrel pasaron a recibir clopidogrel el día 15 posterior a la aleatorización y viceversa. La agregación plaquetaria se determinó mediante agregometría por transmisión de luz. 6

7 Los autores concluyen que en pacientes sometidos a una coronariografía percutánea para la realización de una angioplastia coronaria, una dosis de carga de 60 mg de Prasugrel administrada 30 minutos antes del procedimiento permite lograr una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida, potente y estable que con 600 mg de Clopidogrel. De la misma forma, durante la fase de mantenimiento, el Prasugrel 10 mg/día, ejerce un efecto antiagregante superior a Clopidogrel 150 mg/día Evaluación de fuentes secundarias. -Guías de Práctica clínica: NICE: technology appraisal guidance Prasugrel en combinación con aspirina se recomienda como una opción para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndromes coronarios agudos con la intervención coronaria percutánea, sólo cuando: Sea necesaria una intervención coronaria percutánea primaria inmediata en pacientes con IM con elevacion del segmento ST o cuando se haya producido trombosis del stent durante el tratamiento con clopidogrel o si el paciente tiene diabetes mellitus. 2 Pacientes que actualmente recibe prasugrel para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos cuyas circunstancias no se ajustan a los criterios establecidos en 1 deben tener la opción de continuar la terapia hasta que ellos y sus médicos consideren oportuno terminar. -Evaluaciones previas por organismos independientes Información Farmacoterapéutica de la Comunitat Valenciana Nº 05: Evaluación riesgo/beneficio: prasugrel. Enero Volumen II concluyen: Desde el punto de vista clínico, con los datos actuales y de una manera gráfica, por cada pacientes que se traten con prasugrel en vez de con clopidogrel, se evitarán 22 IAM no mortales y habrá cuatro sangrados que comprometen la vida, de los que dos morirán. Además, por cada pacientes tratados, uno más desarrollará una neoplasia de colon. Expresado matemáticamente mediante el ratio LHH (likelihood to be helped versus harmed) = (1/49)/(1/197) = 4; es decir, cuatro pacientes obtendrán el beneficio de un resultado primario de eficacia (muerte por causas cardiovasculares o infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal a los 15 meses),por cada paciente que sufra un sangrado grave. 7

8 Prescrire Int. Octubre del 2009, 18 (103): Concluyen: en la practica, para la prevención secundaria en pacientes con SCA tratados con angioplastia y colocacion de stent, la relacion beneficio riesgo de Prasugrel utilizada en combinación con aspirina, parece no ser mejor que el Clopidogrel + Aspirina, por ser el mejor evaluado. -otras fuentes: Schafer JA, et al. Critical review of prasugrel for formulary decision makers. J Manag Care Pharm 2009 May; 15(4): CONCLUSIONES: Por cada pacientes tratados con prasugrel en lugar de clopidogrel un total de 24 puntos finales se impediría a costa de 10 casos de hemorragia adicional. El 3 de febrero de 2009, el Comité Consultor de drogas cardiovasculares y renales de la FDA considera que se trata de un perfil riesgo-beneficio aceptable. El comité recomendó una etiqueta de contraindicación para pacientes con antecedentes de accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular. El analisis del tratamiento en el tiempo demostró un temprano y sostenido beneficio para prasugrel frente a clopidogrel. La población de estudio de TRITON-TIMI 38 se limitó a pacientes sometidos a PCI. Los decisores médicos deben tener criterios específicos que limitan el uso prasugrel a los miembros del plan de salud, para pacientes con características similares a la población del estudio en el TRITON-TIMI 38, que se beneficiaron del tratamiento y deben evitar el uso en pacientes con historia previa de ictus o AIT. Se necesitan más datos antes de prasugrel puede ser recomendada en los grupos de pacientes no tratados por TRITON-TIMI EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios realizados hasta la comercialización del Prasugrel, los efectos adversos más frecuentes y mas graves, son la hemorragia que condujo a la interrupción del medicamento en estudio para ambos (2,5 % para prasugrel y 1,4 % para clopidogrel). La tabla 2 resume las reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas en el ensayo TRITON clasificadas por frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos. Las distintas frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), Raras ( 1/ a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (No se puede estimar a partir de los datos disponibles). 8

9 Referencia: Wiviott SD, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: Breve descripción: realizado en 30 paises, de los cuales el 50% son de la Unión Europea, evaluan la superioridad de Prasugrel frente a Clopidogrel. -Nº de pacientes: 13,608 -Diseño: estudio de Fase III, ensayo clínico de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, internacional, multicentrico. Duración media de 14,5 meses tratamiento. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Se comparo Prasugrel con Clopidogrel, ambos coadministrados con AAS -Criterios de inclusión: Los pacientes presentaban SCA con AI de moderado a alto riesgo, IMSEST o IMEST y tratados con ICP. -Criterios de exclusión: pacientes con incremento del riesgo de hemorragia, anemia, trombocitopenia e historia de hallazgos intracraneales patológicos. Uso de cualquier tienopiridina dentro de los 5 días anteriores a comienzo del ensayo -Pérdidas: 14 pacientes (0,1 %). -Tipo de análisis: ITT Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio -Sangrado mayor, no relacionado con la cirugia -sagrado que compromete la vida, no relacionado con la cirugia -Hemorragia fatal -Cualquier tipo de sangrado Prasugrel N = (2,4%) 85 (1,4%) 21 (0,4%) 303 (5,0%) Clopidogrel N = (1,8%) 56 (0,9%) 5 (0,1%) 231 (3,8%) RAR (IC 95%) P NND (IC 95%) 0,6% ( 0,1 a 1,0) 0,5% ( 0,1 a 0,8) 0,3% ( 0,1 a 0,4) 1,2% ( 0,4 a 1,7) S S S S 195 (100, 1000) 234 (125, 1000) 422 (250, 1000) 95 (59, 250) (*) IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. En entre ellos se presentan diferencias significativas, en los casos siguientes: hay una aumento del riesgo sangrado que compromete la vida, no relacionado con la cirugía, y también puede observarse en hemorragia fatal. Fueron muy estrictos en cuanto a los criterios de exclusion, no permitiendo pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulacion, por lo que existiria la posibilidad de que el riego de sangrado en la poblacion real sea mayor. En un análisis post hoc: analiza subgrupos de pacientes Tasa de hemorragia TIMI mayor o menor no relacionada con IDAC, separado por edad o peso 9

10 La incidencia en pacientes con historia previa de Ictus fue la siguiente: * ICH: hemorragia intracraneal El riesgo de hemorragia es mayor en pacientes de menos de 60 Kg, de mas de 75 años o en pacientes con Ictus o episodio isquemico transitorio previo (sugieren dosis a la mitad). También se puede ver en el ensayo TRITON-TIMI 38 un mayor riesgo en la aparición de neoplasias de colon (aunque no se diseño el estudio para detectarlo, se puede ver en el seguimiento de los pacientes) en el grupo tratado con Prasugrel es de 0,2% frente a 0,1% de los pacientes tratados con Clopidogrel. Este incremento seria preocupante, de no tratarse de un artefacto estadistico y casual, como sostienen los autores. En el ensayo PRINCIPLE TIMI 44 Con respecto a la seguridad: si bien en el grupo Pasugrel los eventos hemorrágicos fueron mayores, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Ojo con las dosis elevadas de clopidogrel. Si bien con Prasugrel hubo menos casos de neutropenia que con Clopidogrel, se han observado más casos de insuficiencia respiratoria, hipotension y el flutter auricular. 6.2 Fuentes secundarias sobre seguridad -Evaluaciones previas por organismos independientes -Opiniones de expertos -Otras fuentes: Centros de Farmacovigilancia, Alertas FDA: black box warning : riesgo de hemorragia Effient puede causar sangrados importantes, a veces mortales, [ver Advertencias y precauciones] Reacciones y efectos adversos. No utilice Effient en pacientes con sangrado patológico activo o antecedentes de ataque isquémico transitorio o [véase el accidente cerebrovascular Contraindicaciones ]. 1

11 En pacientes 75 años de edad, Effient general no se recomienda, debido al mayor riesgo de muerte e intracraneales sangrado y el beneficio incierto, salvo en situaciones de alto riesgo (pacientes con diabetes o con antecedentes de IM previo), donde su efecto parece ser mayor y su uso se puede considerar [véase Uso en poblaciones específicas ]. No empiece Effient en pacientes propensos a someterse a bypass urgente aortocoronario con injerto (CABG). Cuando sea posible, descontinuar Effient por lo menos 7 días antes de cualquier cirugía. Otros factores de riesgo para la hemorragia se incluyen: El peso corporal <60 kg propensas a sangrar El uso concomitante de medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado (por ejemplo, warfarina, heparina, terapia fibrinolítica, crónica uso de medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos [AINE]) Sospecha de hemorragia en cualquier paciente que se encuentra hipotenso y recientemente ha pasado por una angiografía coronaria, percutánea coronaria intervención (PCI), CABG, u otros procedimientos quirúrgicos en el marco de Effient. Si es posible, manejar el sangrado sin interrumpir Effient. Interrupción de Effient, sobre todo en las primeras semanas después de El síndrome coronario agudo, aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares posteriores [véase Advertencias y precauciones ]. -Otros posibles efectos adversos provenientes de comunicaciones de casos o estimables del efecto de clase Prasugrel podría aumentar el riesgo de cáncer. 6.3 Precauciones de empleo Precauciones: Embarazo y lactancia No se han llevado a cabo ensayos clínicos en mujeres embarazadas o en mujeres en período de lactancia. Efient debe usarse únicamente durante el embarazo siempre que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. No es recomendable el uso de prasugrel durante el período de lactancia. La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal en estadío terminal) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada. Estos pacientes pueden presentar un riesgo incrementado de hemorragia. Por lo tanto, prasugrel debe emplearse con precaución en estos pacientes. La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes asiáticos es limitada. Por lo tanto, debe emplearse con precaución en estos pacientes. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hemorragia patológica activa. Historia de ictus o accidente isquémico transitorio (AIT). Insuficiencia hepática grave (Clase C de la escala Child Pugh). 1

12 Interacciones: coadministrado en ensayos clínicos de fase 3 con heparina de bajo peso molecular, bivalirudina e inhibidores de la GP IIb/IIIa sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. Warfarina: Debido al potencial del aumento del riesgo de hemorragia, warfarina (u otros cumarínicos) y prasugrel deben ser coadministrados con precaución. AINES: Debido al potencial del aumento del riesgo de hemorragia, los AINES crónicos y Efient deben ser coadministrados con precaución. Efient puede administrarse de forma concomitante con medicamentos metabolizados por el enzima citocromo P450 (incluyendo estatinas), o medicamentos inductores o inhibidores del enzima citocromo P450. Efient también puede administrarse de forma concomitante con AAS, heparina, digoxina, y medicamentos que elevan el ph gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba de protones y bloqueantes H2. Sobredosis: La sobredosis de Efient puede provocar prolongación del tiempo de sangría y posteriores complicaciones hemorrágicas. No hay datos disponibles sobre la inversión del efecto farmacológico de prasugrel; sin embargo, si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, puede considerarse la transfusión de plaquetas y/u otros productos sanguíneos. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Prasugrel Effient 10 mg x 14 comp rec Clopidogrel Plavix 75 mg x 14 comp rec Precio unitario (PVL+IVA) $ 272,17 $ 151,34 Posología DC 60 mg ; DM 10 mg/d DC 300 mg ; DM 75 mg/d Coste día $ 19,44 $ 10,81 Coste tratamiento completo $ 7095,60 $ 3945,65 o tratamiento/año Costes asociados a $ 55,48 $ 55,48 Coste global $ 7151,08 $ 4001,13 o coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia $ 3149,95 Coste incremental de Prasugrel respecto a la terapia con Clopidrol: $ 3149, a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia Tipo de resultado VARIABLE evaluada Medicamento con que se compara NNT (IC 95%) * Coste incremental (A-B) CEI (IC95%) 1

13 TRITON TIMI 38 Principal Muerte CV, IM no-mortal o Clopidogrel 48,6 [32.4, 97.3] $ 3149,95 $ ,57 ictus no-mortal Secundario Trombosis por stent Clopidogrel 91,6 [66.4, 147.6] $ 3149,95 $ ,42 Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo TRITON TIMI 38 y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que se evite la variable principal, el coste adicional estimado es de $ , b-Coste eficacia incremental estudios publicados En Argentina: la presentación de effient 10 mg x 14 comprimidos tiene un precio de venta al publico de $ 272,17. No hay estudios de evaluación económica hechos en el país hasta el momento. NICE: Rentabilidad 1.1 teniendo en cuenta las consideraciones sobre la eficacia clínica, el Comité, al examinar los datos de coste-efectividad, de acuerdo en que la ventaja de más de prasugrel con clopidogrel era plausible en todos los pacientes con IM del segmento ST-elevación y en todos los pacientes con diabetes mellitus (con ST-elevación del segmento MI o sin-st-elevación del segmento-mi). Sin embargo, el Comité consideró que una ventaja fue muy incierta en pacientes con IM sin ST-elevación del segmento que no tienen diabetes. El Comité examinó por primera vez la estimación de efectividad de costos presentada en la presentación del fabricante para la población licenciado como un todo. Señaló que las ganancias estimadas para prasugrel AVAC durante el periodo de 40 años eran pequeños (en la región de 22 días de vida, es decir, 0,05 AVAC ganados) y que la diferencia de coste entre el tratamiento con prasugrel y el tratamiento con clopidogrel fue también pequeños durante este periodo de tiempo. Como resultado, la rentabilidad de prasugrel fue altamente susceptible a los cambios en los supuestos del modelo clave. El Comité es consciente de las preocupaciones identificadas en el examen de la evidencia clínica, análisis exploratorio del ERG y análisis del producto por propia sensibilidad que tiene por objeto compensar la falta de precarga clopidogrel. El Comité acordó que el costo más plausible por AVAC ganado de prasugrel frente a clopidogrel sería mucho más alta que dan en el caso base del fabricante. Señaló que el análisis exploratorio realizado por el ERG mayor ICER el fabricante de la base de caso a más de (sin incluir un ajuste por la falta de precarga). El análisis de sensibilidad para clopidogrel precarga (realizado por el fabricante) implicaba un aumento mayor de la ICER de más de tres veces de 6382 (sin ajuste, modelo original sin corregir) de 22,727 (100% de ajuste para tener en cuenta la falta de precarga con clopidogrel, que una equivalencia entre prasugrel con clopidogrel y en los primeros 3 días). El Comité también examinó los ajustes al modelo de fabricante a fin de reflejar el análisis exploratorio del ERG, sino que se utiliza toda la población la licencia en lugar de el típico perfil media de los pacientes. El Comité acordó que la utilización de toda la población con licencia para el análisis era apropiada y que los valores de utilidad y subyacentes tasas de MI eran plausibles, pero que los ajustes del fabricante para el riesgo de mortalidad no lo eran. Además, el Comité señaló su preocupación con respecto a la efectividad clínica y los 1

14 análisis de subgrupos del ERG en la que el ICER para los no-st-elevación del segmento MI pacientes sin diabetes fue de más de La Comisión concluyó por tanto que no podía recomendar prasugrel para toda la población de pacientes en los que prasugrel se indica en la autorización de comercialización (o la población objetivo), pero convino en que los análisis coste-eficacia en los subgrupos de pacientes deben ser explorados. 1.2 para pacientes con IM del segmento ST-elevación, el Comité consideró que no se ajuste del caso base del fabricante era necesario para compensar la falta de precarga clopidogrel, como la oportunidad de precarga se limitaría en estos pacientes. Además, señaló que las RCEas de los análisis exploratorio del ERG en los pacientes con IM del segmento ST-elevación fueron 1805 por AVAC ganado para las personas con diabetes mellitus y 6616 por AVAC ganado para las personas sin diabetes. Por lo tanto prasugrel puede considerarse un uso rentable de los recursos del NHS y debe ser recomendado como una opción cuando inmediata intervención coronaria percutánea primaria de STelevación del segmento infarto de miocardio es necesario. 1.3 la Comisión tomó nota de que los pacientes con diabetes mellitus tienen un riesgo mucho mayor de otras complicaciones cardiovasculares o eventos que los pacientes sin diabetes. También señaló que los análisis de subgrupos del ERG informó un ICER para los pacientes con diabetes y la no elevación del segmento ST-MI, de aproximadamente 3000 por AVAC ganado. El Comité concluyó que si bien esta cifra no incluye el ajuste de precarga clopidogrel (que aumentó el ICER en el análisis de sensibilidad del fabricante para la no-stelevación del segmento de población MI con licencia), el uso de prasugrel para los pacientes con diabetes sometidos a intervención coronaria percutánea podría considerarse un uso rentable de los recursos del NHS y debe ser recomendado como una opción. 1.4 el Comité consideró que los pacientes en quienes una trombosis del stent se produjeron durante el tratamiento con clopidogrel podía razonablemente considerarse en alto riesgo de nuevos eventos cardiovasculares, que estén claramente identificados y que potencialmente podrían beneficiarse de la opción de tratamiento con una alternativa como el prasugrel. Se acordó que la utilización de prasugrel podía razonablemente considerarse una opción más coste-efectiva que la terapia continua con clopidogrel en estos pacientes. El Comité concluyó que prasugrel puede considerarse un uso rentable de los recursos del NHS y que prasugrel debe ser recomendado como una opción para el tratamiento de los pacientes cuando una trombosis del stent se ha producido durante el tratamiento con clopidogrel. 1.5 para pacientes con IM sin ST-elevación del segmento, pero que no tienen diabetes, el Comité es consciente de las preocupaciones acerca de la evidencia clínica, en particular que la eficacia de prasugrel fue muy incierto para estos pacientes. Además, señaló que el análisis de subgrupos del ERG resultó en un ICER máximo de por AVAC ganado (sin ajuste por falta de precarga clopidogrel). El Comité concluye que prasugrel no sería un uso rentable de los recursos del NHS en estas circunstancias y no puede ser recomendada. 1.6 el Comité reconoció que las formulaciones de clopidogrel genérico había recibido la opinión positiva de EMEA mayo de Señaló que el precio de clopidogrel podría cambiar una vez formulaciones genéricas se pusieron a disposición. El Comité concluyó que la orientación sobre prasugrel se debe considerar para su revisión en el tiempo 1 año cuando cualquier cambio sustancial en el precio disponibles a nivel nacional de clopidogrel podría ser 1

15 considerado. Mahoney EM, et al. Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with Prasugrel- Thrombolysis in Myocardial Infarction TRITON-TIMI 38. Circulation 2010 Jan 5;121(1):71-9. Los autores concluyen: En los pacientes con síndrome coronario agudo con intervención coronaria percutánea planificada, el tratamiento con prasugrel frente a clopidogrel durante un máximo de 15 meses es una estrategia de tratamiento económicamente atractiva. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. -Resumen de los aspectos más significativos: Eficacia. Prasugrel ha demostrado una reducción estadísticamente significativa, aunque de pequeña magnitud del riesgo de IAM no fatal y en menor medida de la muerte por IAM en pacientes con síndromes coronarios agudos a los que se les practicó una angioplastia percutánea con stent, cuando se lo comparó con Clopidogrel No se han encontrado diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas y en la muerte por causa cardiovascular que no sea de origen isquémico y en el riesgo de ACV. En los pacientes diabéticos, el prasugrel parece tener mayor eficacia en prevenir la trombosis post stent y la tasa de eventos cardiovasculares, con una disminución del riesgo absoluto Seguridad. Las hemorragias, tanto las no asociadas a procedimiento de revascularizacion como las que si, fueron significativamente superiores en el grupo tratado con Prasugrel. En el analisis de subgrupos, en pacientes con un peso menor de 60 Kg, o mas de 75 años de edad o antecedentes de accidente isquemico transitorio o ACV, Prasugrel muestra un mayor riesgo de sangrado. Prasugrel podria aumentar el riesgo de cancer (neoplasia de colon). Coste El costo del tratamiento con prasugrel es mayor que con clopidogrel -La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: No incluir el Prasugrel a la GFT del HEC. De ser necesario para algun tipo de paciente en particular ( desarrollar), hacer una compra En caso de inclusion definir su posicionamiento terapéutico para poder hacer un mejor uso, según su riego/beneficio 1

16 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. EMEA. Prasugrel. Ficha técnica. emea-combined-h984es.pdf. 2.FDA:label information: Effient: 3. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. NEJM. 2007; 357 (10): Wiviott SD, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention. Circulation 2007;116: Wiviott SD, Elliott M, Gibson M, et al. Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: design and rationale for the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38). Am Heart J. 2006; 152 (4): Deepak, LB. Intensifying Platelet Inhibition- Navigating between Scylla and Charybdis. NEJM. 2007; 357(20): Unger EF. Weighing Benefits and Risks-The FDA s Review of Prasugrel. NEJM. 2009; 361 (10): EMEA. Assessment report for Efient Deepak, LB. Prasugrel in Clinical Practice. NEJM. 2009; 361(10): Serebruany VL. Platelet Inhibition with Prasugrel and Increased Cancer Risks: Potential Causes and Implications. Am J Med. 2009; 122 (5): Scottish Medicines Consortium. Prasugrel 5 and 10 mg Tablets (Efient ). No. (562/09). Disponible en / files/prasugrel%205%20and %2010%20mg%20tablets%20(Efient)%20FINAL%20August% %20Revised%20Sept% doc%20website.pdf. Consultado el Información técnica de Efient (Prasugrel) 10 mg comprimidos recubiertos con película. ( metodo=verpresentaciones&codigo= ) 13. Schafer JA, et al. Critical review of prasugrel for formulary decision makers. J Manag Care Pharm 2009 May;15(4): Mahoney EM, et al. Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction TRITON-TIMI 38. Circulation 2010 Jan 5;121(1): Alos almiñana, lopez Briz, et al. Información Farmacoterapéutica de la Comunitat Valenciana Nº 05: Evaluación riesgo/beneficio: prasugrel. Enero Volumen II 16. Sean T. Duggan and Gillian M. Keating. A Review of its Use in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Drugs. 2009; 69 (12):