Antígenos y Anticuerpos

Transcripción

1 Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina José María Vargas Cátedra de Inmunología Antígenos y Anticuerpos Tema Prof. Edwin Escobar edscobar@gmail.com

2 Especificidad de la Respuesta Linfocitos T Inmunitaria Receptor de Célula T (TCR) Linfocitos B Anticuerpos (Inmunoglobulinas) Unidos a membrana celular Libres en solución (suero, leche, lágrimas, saliva, bilis) Estimulación Antigénica Linfocito B Maduro Anticuerpos en Membrana (IgM, IgD) Diferenciación Célula Plasmática Produce y secreta Anticuerpos

3 Antígenos Anticuerpos Contenido Antigenicidad Inmunogenicidad Factores Dependientes del Inmunógeno Factores Dependientes del Sistema Biológico Hapteno Determinantes Antigénicos o Epítopos Estructura y Naturaleza Química Funciones Anticuerpos Policlonales y Monoclonales Isotipos, Alotipos e Idiotipos Maduración de Linfocitos B Genes de Ig

4 ANTÍGENOS

5 Antígenos Moléculas que son reconocidas por los anticuerpos o por los receptores de célula T (TCR) e interactúan con ellos.

6 Tipos de Antígenos Antígenos Microbianos (Infecciosos) Hongos Bacterias Helmintos Antígenos No Microbianos (No Infecciosos) Moho Caspa de Mascotas Virus Virus Polen Alimentos Ácaros Protozoarios Medicamentos

7 Antigenicidad Es la capacidad de combinarse de manera específica con los productos finales de las respuestas inmunitarias (es decir, con los anticuerpos, los receptores de células T, o ambos). Epítopo A Anticuerpo A Antígeno Epítopo B Antígeno TCR Epítopo C MHC-II Anticuerpo C Anticuerpo B Célula Dendrítica Linfocito T academic.brooklyn.cuny.edu nature.com

8 Inmunogenicidad Es la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria (humoral o mediada por células, o ambas). Inmunógenos Fuertes: Proteínas >> Polisacáridos Inmunógenos Débiles: Lípidos y Ácidos Nucleicos Depende de: Propiedades intrínsecas del antígeno Propiedades del sistema biológico con que el antígeno se encuentra.

9 Hapteno Son moléculas pequeñas con capacidad antigénica, pero que carecen de inmunogenicidad, es decir, son incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica. Pueden adquirir inmunogenicidad si se asocian a una molécula grande (Transportador) Ejemplos de haptenos: fármacos, hormonas peptídicas y hormonas esteroideas. Haptenos A Determinantes Hapténicos A Determinantes Hapténicos B pathmicro.med.sc.edu Haptenos B Haptenos Aislados No Inmunogénicos Transportador Haptenos Unidos a Transportador Inmunogénicos

10 Hapteno y Transportador Anticuerpos Hapteno Inmunización Respuesta Anti-Hapteno (-) Anti-Transportador (++) Transportador Anti-Transportador (++) Conjugado Anti-Hapteno (++)

11 Propiedades del Inmunógeno Que contribuyen a la Inmunogenicidad Carácter de Extraño: reconocer una molécula como ajena; distancia filogenética. Tamaño molecular: correlación entre tamaño e inmunogenicidad (1 x 10 5 Da). Composición y heterogeneidad químicas: la complejidad química contribuye a la inmunogenicidad; cuatro niveles de organización de las proteínas Susceptibilidad al procesamiento y presentación antigénica: Las macromoléculas insolubles, grandes, son casi siempre eficientes inmunógenas, porque se fagocitan y procesan con facilidad.

12 Propiedades del Sistema Biológico Que contribuyen a la Inmunogenicidad Genotipo del Receptor: constitución genética (genotipo) del individuo inmunizado (MHC, receptores de células B y T, proteínas reguladoras) Dosis del Inmunógeno: cantidad de antígeno y número de inmunizaciones Vía de Administración del Inmunógeno: Intravenosa (IV): dentro de una vena Intradérmica (ID): dentro de la piel Subcutánea (SC): debajo de la piel Intramuscular (IM): en un músculo Intraperitoneal (IP): dentro de la cavidad peritoneal Coadyuvantes: sustancias que aumentan la inmunogenicidad de un antígeno.

13 Epítopos Los determinantes antigénicos o epítopos son sitios discretos de las moleculas inmunógenas que son reconocidos y se unen a los anticuerpos o a los receptores de linfocitos T (TCR). Anticuerpo A Epítopo A Epítopo B Antígeno Virus de la Influenza Giardia lamblia Anticuerpo C Epítopo C Anticuerpo B academic.brooklyn.cuny.edu

14 Estructura Organizacional de las Proteínas Estructura Primaria Estructura Secundaria A P L A T C T L Secuencia de aa C P Hélice α Disposición Lineal Hoja Plegada β Plegamiento de las partes Estructura Terciaria Estructura Cuaternaria Dominio Forma Total o Dominios Funcionales Monómero Proteína Polimérica Dos o más Cadenas Polipeptídicas Inmunología de Kuby

15 Tipos de Epítopos Epítopo Lineal Epítopo Conformacional Epítopo Oculto Epítopo Accesible Epítopo Conformacional Desnaturalización Desnaturalización Desnaturalización Abbas-Inmunología Celular y Molecular

16 Epítopos Secuenciales Mioglobina del Semen de Ballena Inmunología de Kuby

17 Inmunología de Kuby Epítopos Conformacionales En lace Disulfuro Antisuero Anti-Asa Asa Asa Abierta Lisozima de la clara de huevo de gallina (HEL) Asa Cerrada

18 Especificidad de Reacción Ag/Ac Karl Landsteiner A B C D Aminobenceno Ácido O-aminobenzoico Ácido M-aminobenzoico Ácido P-aminobenzoico Reactividad del Anticuerpo Específico A B C D K. Landsteiner, The specificity of serologic reactions, 1962, Dover Press. Modificado por J. Klein, 1982, Immunology: The science of self-nonself discrimination, Wiley.

19 Antígenos GRUPO SANGUÍNEO SISTEMA ABO

20 Grupos Sanguíneos Antígenos del Sistema ABO Grupo O Antígeno O Grupo A Antígeno A Grupo B Antígeno B Proteína o Lípido

21 Para estudiar por su cuenta Anticuerpos Naturales (Sistema ABO-Grupos Sanguíneos) Superantígenos Antígenos Timo-Dependientes Antígenos Timo-Independientes

22 ANTICUERPOS Estructura y Naturaleza Química

23 Anticuerpos o Inmunoglobulinas Son glicoproteínas producidas por células del linaje B (linfocitos B y células plasmáticas) que se unen de manera específica a un antígeno Naturaleza Química: Proteína: 82-96% Carbohidrato: 4-18% Epítopo Anticuerpo

24 Electroforesis de Proteínas Séricas Anticuerpos (Inmunoglobulinas) Tiselius A, Kabat EA, J Exp Med 1939; 69: Inmunología de Kuby

25 Estructura de la Ig G Cadena Liviana (L) Mercaptoetanol Cadena Pesada (H) Pepsina Fab Papaína Fab F(ab ) 2 Cadenas L Cadenas H Fc Inmunología de Kuby

26 Inmunología de Kuby Estructura de las Inmunoglobulinas Unión de Antígeno Cadena Ligera (L) (Κ o λ) Cadena Pesada (H) (µ, γ, α, δ o ε) Actividad Efectora

27 Cadenas Livianas y Pesadas Cadenas Livianas (L, light) κ: Kappa λ: Lambda (λ1, λ2, λ3, λ4) Cadenas Pesadas (H, heavy) µ: Ig M γ: Ig G (γ1, γ2, γ3, γ4) δ: Ig D Ig: H 2 L 2 α: Ig A (α1, α2) ε: Ig E

28 Inmunología de Kuby Estructura de las Inmunoglobulinas γ, α, δ µ, ε

29 Inmunología de Kuby Hoja Plegada β Dos hileras β antiparalelas Cadenas R Laterales Sobre el Plano Segmento 1 Puentes De Hidrógeno Segmento 2 Cadenas R Laterales Debajo del Plano

30 Cadena Liviana de Ig D E B A G F C D E B A G F C C C Dominio Constante (C L ) Dominio Variable (V L ) Annual Review of Immunology 1988; 6:381 Biochemistry 1973; 12:4620 Inmunología de Kuby

31 Inmunología de Kuby Dominios Variables Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR) (Regiones Hipervariables) Dominio V H Dominio V L Las regiones hipervariables o CDR constituyen el sitio de unión de antígeno

32 Interacción Antígeno/Anticuerpo Scientific American 1993; 269(3):22 Antígeno Hemaglutinina del Virus de la Influenza Anticuerpo Región V L y Región V H

33 Interacción Antígeno/Anticuerpo Scientific American 1993; 269(3):22 Antígeno Hemaglutinina del Virus de la Influenza Anticuerpo Región V L y Región V H

34 ANTICUERPOS Superfamilia de las Inmunoglobulinas

35 Inmunología de Kuby Superfamilia de las Inmunoglobulinas Inmunoglobulinas migm Receptor de Células T TCR Heterodímero Igα/Igβ

36 Inmunología de Kuby Superfamilia de las Inmunoglobulinas Clase I MHC Clase II Microglob. β2 Moléculas Accesorias de Células T CD4 CD2 CD3 CD8

37 Superfamilia de las Inmunoglobulinas VCAM-1 Inmunología de Kuby Moléculas de Adhesión ICAM-1 ICAM-2 LFA-3

38 Inmunología de Kuby Superfamilia de las Inmunoglobulinas Receptor de Ig Poliméricas IgA, IgM Poli-IgR Receptores Fc Humanos Receptores para IgG Receptor Neonatal para IgG FcR N FcγRI FcγRII Receptor para IgA Receptor para IgE FcγRIII FcαR FcεR CD32 CD64 CD16 CD89

39 ANTICUERPOS Clases de Inmunoglobulina y Funciones asociadas

40 Anticuerpos Moléculas Bifuncionales 1. Reconocer/Unirse a Antígenos 2. Mediar funciones efectoras del Sistema Inmunitario Inmunología de Kuby

41 Funciones Efectoras Mediadas por Anticuerpos Linfocitos B Neutralización Microbios y Toxinas Células Fagocíticas Receptor Fcγ Opsonización Promover Fagocitosis Mediada por FcR Células NK Microbios Anticuerpos Macrófagos ADCC Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos IgE Alérgeno Receptor Fcε Eosinófilos Neutrófilos Mastocito Receptor C3b Opsonización Mediada por C3b Desgranulación Mastocitos y Basófilos Activación de Complemento Inflamación Lisis de Microbios Complemento - CAM Abbas-Inmunología Celular y Molecular

42 Inmunoglobulina G (IgG) 80% de las Igs. séricas Genes (ADN): 90-95% de homología Región bisagra/enlaces S-S Cruzan Placenta (IgG1, IgG2, IgG4) Activan Complemento (IgG3>IgG1>>IgG2) Opsonización (FcγR) (IgG1, IgG3>>IgG4) ADCC (Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos) IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Enlace Disulfuro Inmunología de Kuby

43 Inmunología de Kuby Inmunoglobulina M (IgM) 5-10% de las Igs. séricas Monómero (migm)/pentámero (sigm) No bisagra/4 C H Respuesta primaria Mayor valencia (aglutinación/neutralización) Activación de Complemento Transporte a mucosas

44 Inmunología de Kuby Inmunoglobulina A (IgA) 10-15% de las Igs. Séricas Principal Ig de secreciones externas (leche, lágrimas, saliva, mucosas) Ig de mayor producción (mucosas) Inmunidad de Mucosas Monómero, dímero, trímero, tetrámero Inmunidad del Recién Nacido (Leche Materna) Cadena J/Componente Secretor Neutralización (Bacterias Comensales y Patógenas) Opsonización (FcαR) ADCC (Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos) Desgranulación (Granulocitos) Región Bisagra Cadena J

45 Transcitosis Inmunoglobulina A (IgA) Inmunología de Kuby Submucosa Luz

46 Abbas-Inmunología Celular y Molecular Inmunología de Kuby Inmunoglobulina D (IgD) Concentración sérica muy baja Monómero Se expresa en Linfocitos B maduros (junto a IgM) IgD IgM Linfocito B Maduro

47 Inmunoglobulina E (IgE) Concentración sérica muy baja No bisagra/4 C H Potente actividad biológica Receptores Fcε (Basófilos, Mastocitos, Eosinófilos) Desgranulación (Basófilos, Mastocitos, Eosinófilos) Inmunidad a Helmintos Reacciones Alérgicas (Hipersensibilidad Inmediata) Alergeno IgE específica Receptor Fc para IgE Liberación de Contenido de Gránulos Mastocitos, Basófilos, Eosinófilos

48 ANTICUERPOS Características de la Respuesta Anticuerpos Policlonales y Monoclonales

49 Epitopos Respuesta de Anticuerpos ante un Reto Antigénico En el suero hay una mezcla de diversos anticuerpos, cada uno con especificidad por un epitopo Suero Antisuero Policlonal Células Esplénicas Células Plasmáticas Cada célula plasmática (Clon) produce anticuerpos con una especificidad única (Monoclonal) Inmunología de Kuby

50 Anticuerpos Monoclonales Kohler & Milstein, 1975 Epitopos Anticuerpos Monoclones Separación de Clones Células Esplénicas + Hibridación Células Plasmáticas Células de Mieloma Hibridomas Nature 1975; 256(5517):495-7 Inmunología de Kuby

51 Para estudiar por su cuenta ANTICUERPOS Determinantes Antigénicos de las Ig Isotipo Alotipo Idiotipo

52 ANTICUERPOS Receptor del Linfocito B (BCR)

53 Inmunoglobulinas IgM Libre y Unida a Membrana Inmunología de Kuby, 7ma. Ed. Transcrito Primario de ARNm Transcritos Procesados de ARNm Empalme Alternativo Anticuerpo Libre (Secretado) Anticuerpo Unido a Membrana (BCR)

54 Inmunología de Kuby Receptor de Célula B (BCR) BCR mig + Igα/Igβ Inmunoglobulina de Membrana Reconocimiento del Antígeno Heterodímero Igα/Igβ Inicio de la Cascada de Señalización Intracelular

55 Inmunología de Kuby, 7ma. Ed. Unión del Antígeno al BCR Movimiento a Balsas Lipídicas y Señalización BCR Libre Fuera de las Balsas Lipídicas Balsa Lipídica Unión al Ag Ingreso a las Balsas Nat Rev Immunol 2002; 2:96

56 Moléculas Asociadas al BCR Transducción de Señales Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.

57 Vías de Señalización Activadas por BCR Ann Rev Immunol 2009; 27: Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.

58 ANTICUERPOS Receptores para la porción Fc de las Igs.

59 Inmunología de Kuby, 7ma. Ed. Receptor de Ig Poliméricas IgA, IgM Transcitosis Poli-IgR Receptor Neonatal para IgG Transporte en Placenta FcR N Receptores Fc Humanos FcγRI Receptores para IgG Fagocitosis, ADCC, liberación de citoquinas y ROS FcγRIIB Receptor para IgA Fagocitosis, desgranulación, destrucción de microorganismos Receptor para IgE Desgranulación de Basófilos, Mastocitos y Eosinófilos FcγRIII FcαR FcεRI CD32 CD64 CD16 CD89

60 Inmunología de Kuby, 7ma. Ed. Desgranulación Eosinófilos, Mastocitos, Basófilos Transcitosis Paso de IgA e IgM a la luz intestinal Opsonización Promover la Fagocitosis FcRs Funciones ADCC Destrucción de Células Tumorales Vida Media de IgG sérica Protección de IgG en Células Endoteliales

61 ANTICUERPOS Genes de las Inmunoglobulinas

62 Inmunoglobulinas Expresión Genética Transcripción Traducción ADN ARN Proteína Un Gen => Una Proteína Inmunoglobulinas Muchos Segmentos Génicos para codificar las Igs

63 Localización de Genes* de Inmunoglobulina Humanos Gen Cromosoma Cadena Ligera Kappa (κ) 2 Cadena Ligera Lambda (λ) 22 Cadena Pesada (µ, δ, γ, ε, α) 14 * Familias multigénicas, formadas por segmentos génicos separados por regiones no codificantes en el ADN de línea germinal

64 Inmunoglobulina Humana Proteínas y Genes Región Variable Región Constante Cadena Ligera Kappa V Región Variable J Región Constante Segmentos Génicos V (variabilidad): 1-97 aa J (joining-unión): aa Cadena Ligera Lambda V J Cadena Pesada µ, δ, γ, ε, α Región Variable V D J Segmentos Génicos Región Constante V (variabilidad): 1-94 aa D (diversidad): aa J (joining-unión): aa

65 Genes de Inmunoglobulina Humana Región Variable Segmentos Génicos Kappa Lambda Cadenas Pesadas V (variabilidad) D (diversidad) J (joining) x 5 = x 5 = x 23 x 6 = = 375 Número de Posibles Combinaciones 375 x =

66 Inmunología de Kuby Genes de Inmunoglobulina de Ratón Segmentos Génicos de Línea Germinal Cadena Kappa Cadena Lambda Cadena Pesada µ δ γ ε α

67 Reordenamiento Genético de la Cadena Ligera Kappa Inmunología de Kuby ADN Línea Germinal ADN - Reordenado Unión V-J Transcripción Segmento de ADN de línea germinal eliminado ARN - Transcrito Primario Poliadenilación Empalme de ARN ARN mensajero Traducción Polipéptido Naciente Cadena Ligera Kappa

68 Reordenamiento Genético de la Cadena Pesada Inmunología de Kuby ADN Línea Germinal ADN Reordenamiento Parcial ADN Reordenado ARN Transcrito Primario Unión V-DJ Unión D-J Transcripción Segmento de ADN de línea germinal eliminado Segmento de ADN de línea germinal eliminado Poliadenilación Empalme de ARN ARN mensajeros Polipéptidos Nacientes Traducción Traducción Cadenas Pesadas µ y δ

69 Síntesis, Ensamblaje y Secresión de Ig Inmunología de Kuby Ig de Membrana Ig secretada Aparato de Golgi Retículo Endoplasmático Rugoso Región Líder Ribosomas Cadena Ligera Traducción Ig naciente (Sin región Líder) Cadena Pesada Traducción ARNm

70 Repertorio de Anticuerpos Generación de la Diversidad Múltiples Segmentos Génicos en Línea Germinal Combinación V-J (L) y V-D-J (H) (RAG-1, RAG-2, TdT) Flexibilidad de Unión Adición de nucleótidos (P y N) Combinación de Cadenas Pesadas y Ligeras Hipermutación Somática En Ausencia de Ag Centros Germinales En Presencia de Ag Maduración de la Afinidad

71 ANTICUERPOS Fases de la Respuesta

72 Ontogenia del Linfocito B Antígeno Estimulación Linfocito T Cooperación Pre-BCR µ + Cadena Liviana Sustituta IgM IgM IgD Célula Madre Linfocito Pre-B Linfocito B Inmaduro Linfocito B Maduro Linfocito B Activado Célula Plasmática Gen de Ig Sin Reordenar Cad. Pesada µ Pre-BCR IgM IgM e IgD Expansión Clonal Cambio de Isotipo Mad. de Afinidad Ig Secretadas Gran Producción Abbas-Inmunología Celular y Molecular

73 Fases de la Respuesta Inmune Humoral Fase de Reconocimiento Fase de Activación Proliferación y Diferenciación Linfocito B Maduro (IgM+, IgD+) Antígeno Linfocitos Th y Otros Estímulos Linfocito B Activado Expansión Clonal Célula Plasmática Expresión de IgG Expresión de Ig de Alta Afinidad IgG de Alta Afinidad Linfocito B de Memoria Secreción de Anticuerpos Cambio de Isotipo Maduración de la Afinidad (Hipermutac. Somática) Abbas-Inmunología Celular y Molecular

74 GRACIAS!

75 Para estudiar por su cuenta Diapositivas adicionales para estudio

76 Premio Nóbel de Medicina 1901

77

78 Los anticuerpos existen en dos formas Los anticuerpos unidos a la membrana de superficie de los linfocitos B: Actúan como receptores para el antígeno y en linfocitos B vírgenes los activa e inicia una RI humoral. Los anticuerpos secretados: Los linfocitos B estimulados por Ag producen Ac secretados. Estos Ac se unen al Ag y desencadenan varios mecanismos efectores que eliminan el Ag. Se encuentran en la circulación, los tejidos y mucosas

79 Papel de las inmunoglobulinas de superficie en la función presentadora de Antígeno del linfocito B La Ig anclada en la membrana celular del linfocito B une el determinante antigénico específico. Ocurre la endocitosis del Ag mediada por el receptor. Se procesa el Ag y péptidos de este se asocian a moléculas del MHC en el interior del linfocito B. El complejo péptido-mhc migra a la superficie celular donde se presenta al linfocito T.

80 Las clases de inmunoglobulinas están distribuidas de manera selectiva en el cuerpo

81 Anticuerpos Funciones

82 Cada clase de inmunoglobulina humana tiene funciones especializadas y una distribución singular

83 Función de los Anticuerpos dependiendo del Isotipo IgM: Activación del Complemento (vía clásica), Receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes. IgG: Opsonización, Inmunidad Neonatal (atraviesa la placenta).activación del Complemento (vía clásica), ADCC. IgA: Inmunidad de Mucosa, Inmunidad del Recién Nacido (presente en leche materna), Activación del Complemento (vía alterna o vía de las lectinas). IgE: Media reacciones alérgicas.

84 Por qué la IgG atraviesa la placenta? Las proteínas de transporte que se unen a las regiones Fc de los anticuerpos transportan isotipos particulares a través de barreras epiteliales

85 La IgG es la inmunoglobulina con vida media mayor y es capaz de atravesar la placenta por la interacción con el FcRn Los receptores FcRn presentes en endosomas de las células endoteliales unen la IgG que penetra a estas células por micropinocitosis y las libera cuando las vesículas se fusionan con la superficie celular

86 La principal clase de anticuerpo presente en la luz del intestino es la IgA secretora dimérica.

87 La neutralización de las toxinas por anticuerpos IgG protege a las células contra su acción perjudicial. Los Acs que actúan de manera neutralizante se denominan Acs neutralizantes. Los Ac deben unirse a la toxina con rapidez y alta afinidad. IgG > Ac neutralizantes de toxinas en tejidos. IgA > Ac Neutralizantes de toxinas en mucosas.

88 ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN NEUTRALIZAR TOXINAS BACTERIANAS

89 LOS ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN INHIBIR LA CAPACIDAD INFECCIOSA DE LOS VIRUS La infección de células por virus puede bloquearse por medio de anticuerpos neutralizantes. IgG e IgA Ac neutralizantes de virus

90 LOS ANTICUERPOS PUEDEN BLOQUEAR LA ADHERENCIA DE LAS BACTERIAS A LAS CÉLULAS HOSPEDADORAS Los anticuerpos pueden evitar la fijación de las bacterias a las superficies celulares.

91 LOS COMPLEJOS ANTICUERPO:ANTÍGENO ACTIVAN LA VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO AL UNIRSE A C1q La IgM y la IgG son las mejores activadoras del Complemento.

92 DESTRUCCIÓN DE AGENTES PATÓGENOS CUBIERTOS DE ANTICUERPOS ES MEDIADA POR RECEPTORES PARA Fc Debido a la activación de células efectoras accesorias portadoras de receptores para Fc La unión de las Igs a Receptores para Fc activan a estas células accesorias para atacar agentes patógenos

93 Distintos receptores para la región Fc de las diferentes clases de inmunoglobulinas se expresan en células accesorias.

94 LOS RECEPTORES PARA Fc PRESENTES EN FAGOCITOS SON ACTIVADOS POR ANTICUERPOS UNIDOS A LA SUPERFICIE DE AGENTES PATÓGENOS Y PERMITEN A LOS FAGOCITOS INGERIR AGENTES PATÓGENOS Y DESTRUIRLOS Los receptores para Fc y para el complemento sobre fagocitos desencadenan la captación y la degradación de bacterias cubiertas con anticuerpos.

95 LAS CÉLULAS NK SE ACTIVAN A TRAVÉS DE LOS RECEPTORES Fc PARA DESTRUIR DIANAS CUBIERTAS CON ANTICUERPOS Las células diana cubiertas por anticuerpos pueden ser eliminadas por linfocitos NK en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

96 LOS MASTOCITOS, LOS BASÓFILOS Y LOS EOSINÓFILOS ACTIVADOS SE UNEN A ANTICUERPOS IgE POR MEDIO DEL RECEPTOR Fcε DE ALTA AFINIDAD La formación de enlaces cruzados de anticuerpos IgE sobre la superficie de las células cebadas induce la liberación rápida de mediadores inflamatorios.

97 Mecanismos de las reacciones inmunitarias humorales a los virus Molécula IgA secretoria (en especial) IgG, IgM e IgA IgG e IgM IgM IgG o IgM Actividad Bloquea la fijación del virus a la célula hospedadora, con lo que previene la infección o la reinfección Bloquea la fusión de la cubierta vírica con la membrana plasmática de la célula hospedadora Fomenta la fagocitosis de las partículas víricas (opsonización) Aglutina las partículas víricas Activación de Complemento (opsonización por C3b y lisis de las partículas víricas cubiertas, por el complejo de ataque de membrana)

98 Respuesta Primaria y Secundaria Respuesta Primaria Respuesta Secundaria Antígeno 1er. Reto Ig M Latencia Ig G Antígeno 2do. Reto Ig M Ig G Tiempo

99 ANTICUERPOS Determinantes Antigénicos de las Ig Isotipo Alotipo Idiotipo

100 Determinantes Antigénicos de las Inmunoglobulinas Isotipo Determinantes Isotípicos Región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L) Alotipo Determinantes Alotípicos Múltiples alelos para algunos de los genes Idiotipo Determinantes Idiotípicos Secuencias de aa únicas de los dominios V H y V L

101 Determinantes Isotípicos Isotipo Determinantes de región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L) Definen clase y subclase (H); tipo y subtipo (L) IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, IgE, κ, λ1, λ2, λ3, λ4 Específicos de cada especie Inmunología de Kuby

102 Determinantes Alotípicos Alotipo Múltiples alelos para algunos de los genes Diferencias sutiles (1 a 4 aminoácidos) Humanos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA2, cadena ligera κ Distinguen entre individuos de una misma especie Inmunología de Kuby

103 Determinantes Idiotípicos Idiotipo Secuencia de aminoácidos única de los dominios V H y V L Idiotopo: Cada determinante antigénico individual de la región variable Idiotipo: La suma de los idiotopos individuales del anticuerpo. Los anticuerpos producidos por cada clon de células B poseen el mismo idiotipo Inmunología de Kuby

104 Grupos Sanguíneos Sistema ABO

105 SUPERANTÍGENOS

106 Superantígenos Sitio de Combinación con el Antígeno Región Variable (V L + V H ) Cadena Pesada (H) Cadena Liviana (L) Región Constante (C L + C H1 ) Fragmento Fab (2A2) Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):

107 Superantígenos Proteína A del Estafilococo Áureo (Superantígeno) Sitio de Combinación con el Antígeno Región Variable (V L + V H ) Cadena Pesada (H) Cadena Liviana (L) Región Constante (C L + C H1 ) Fragmento Fab (2A2) Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):

108 Propiedades de Epítopos de Células B Por lo regular se componen de aminoácidos hidrófilos en la superficie de la proteína que son topográficamente accesibles al anticuerpo unido a membrana o libre Pueden estar constituidos por residuos secuenciales contiguos a lo largo de la cadena peptídica (6-8 aa) o residuos no secuenciales Tienden a localizarse en regiones flexibles de un inmunógeno y a menudo muestran movilidad de sitio Las proteínas complejas contienen múltiples epítopos de célula B superpuestos, algunos de los cuales son inmunodominantes

109 Summary Circulating antibodies (also called immunoglobulins) are soluble glycoproteins that recognize and bind antigens, specifically. They are present in serum, tissue fluids or on cell membranes. Their purpose is to help eliminate microorganisms bearing those antigens. Antibodies also function as membrane-bound antigen receptors on B cells, and play key roles in B cell differentiation. There are five classes of antibody in mammals IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE. In humans, four subclasses of IgG and two of IgA are also defined. Thus, collectively, there are nine isotypes: IgM, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, and IgE. Antibodies have a basic structure of four polypeptide chains two identical light chains and two identical heavy chains. The N- terminal ~110 amino acid residues of the light and heavy chains are highly variable in sequence; referred to as the variable regions Vl and Vh, respectively. The unique sequence of a VL/VH pair forms the specific antigen-binding site or paratope. The C-terminal regions of the light and heavy chains form the constant regions (Cl and Ch, respectively), which determine the effector functions of an antibody. Antigen-binding sites of antibodies are specific for the three-dimensional shape (conformation) of their target the antigenic determinant or epitope. Antibody affinity is a measure of the strength of the interaction between an antibody combining site (paratope) and its epitope. The avidity (or functional affinity) of an antibody depends on its number of binding sites (two for IgG) and its ability to engage multiple epitopes on the antigen the more epitopes it binds, the greater the avidity. Receptors for antibody heavy chain constant regions (Fc receptors) are expressed by mononuclear cells, neutrophils, natural killer cells, eosinophils, basophils and mast cells. They interact with the Fc regions of different isotypes of antibody and promote activities such as phagocytosis, tumor cell killing and mast cell degranulation. A vast repertoire of antigen-binding sites is achieved by random selection and recombination of a limited number of V, D and J gene segments that encode the variable (V) regions (domains). This process is known as V(D)J recombination and generates the primary antibody repertoire. Repeated rounds of somatic hypermutation and selection act on the primary repertoire to generate a secondary repertoire of antibodies with higher specificity and affinity for the stimulating antigen. Class switching combines rearranged VDJ genes with different heavy chain constant region genes so that the same antigen receptor can activate a variety of effector functions.