AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL, CROHN Y COLITIS ULCERATIVA

Transcripción

1 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL, CROHN Y COLITIS ULCERATIVA Dr. Javier San Martín Uruguay INTRODUCCION Las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII) parecerían ser consecuencia de una respuesta inapropiada del sistema inmunológico de la mucosa, provocado por la flora bacteriana intestinal (72). No esta claro si el sistema inmunológico se activa como resultado de un defecto intrínseco o por la estimulación continua por un cambio en la barrera mucosa (2,3). La consecuencia es un proceso inflamatorio de la mucosa y pared intestinal, diferenciándose la Enfermedad de Crohn (EC) de la Colitis Ulcerosa Crónica (CUC) en base a criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos, histológicos y evolutivos, existiendo formas indeterminadas que pueden evolucionar a una u otra enfermedad. Además, dentro de ellas, existe una amplia heterogeneidad, sugiriendo la existencia de subtipos basados en hechos como localización y evolución de la enfermedad (4). 135

2 CONCEPTOS GENÉTICOS EN EII. SIMMONS AND ORCHARD Los agentes terapéuticos usados son similares en ambas enfermedades, con matices según la localización, extensión y severidad del proceso. Excede el alcance de la presente revisión, analizar las diferencias entre las dos enfermedades en cuestión, por lo que nos limitaremos a los avances surgidos en los últimos años Debido a las diferencias entre ambas patologías, veremos los resultados de la medicina basada en la evidencia en cuanto a las novedades de los efectos de los medicamentos por separado. COLITIS ULCEROSA CRÓNICA A pesar de los avances logrados en la comprensión de los mecanismos genéticos, inmunológicos e inflamatorios, así como de los disparadores ambientales de la enfermedad, aún no se conoce su exacto mecanismo etiopatogénico (4). A pesar de ello, se ha logrado mejorar la efectividad y reducir la toxicidad vinculada al tratamiento del empuje agudo como al de mantenimiento. Esquema clásico: Severidad de la enfermedad Medicación Dosis diaria Enf. Leve a Moderada Proctitis Sup de 5-ASA 1 3/día Espuma Cortic 1 2/día Colitis Distal 5-ASA Enemas 1/día Enema Hidrocort 1/día Sulfasalazina 2 4 g/d v/o Mesalamina g/d v/o Olsalazina 2 3 g/d v/o Colitis izquierda Sulfasalazina 2 4 g/d v/o y Pancolitis Mesalamina g/d v/o Olsolazina 2 3 g/d v/o Prednisona mg/d v/o Enf. Activa Severa Recibió esteroides recientes Prednisona mg i/v Metilprednisolona mg i/v Hidrocortisona 300 mg i/v Ciclosporina (falla 2 4 mg/k i/v Corticoide) No esteroides recientes ACTH 120 U i/v Megacolon Tóxico Corticoides i/v Antibióticos amplio espectro Enfermedad crónica Azatioprina 50 mg hasta 2 mg/k v/o refractaria a Corticoides 6-Mercaptopurina 50 mg hasta 2.5 mg/k v/o 136

3 Tratamiento de Mantenimiento Tipo de Enfermedad Medicación Dosis Proctitis Sup. 5-ASA Todas las noches o c/3 noches Colitis distal Enemas 5-ASA Todas las noches o c/3 noches Colitis izquierda Sulfasalazina 2 g/d v/o y Pancolitis Mesalamina g/d v/o Olsolazina 1 g/d v/o Prednisona mg/d v/o Enema 5-ASA opcional Colitis dependiente Azatioprina 50 mg hasta 2 mg/k/d v/o de Corticoides 6-Mercaptopurina 50 mg hasta 2.5 mg/k/d v/o Metotrexate mg v/o x semana AMINOSALICILATOS Constituyen la principal herramienta en el tratamiento de la Colitis Ulcerosa Crónica leve a moderada, tanto para la inducción de la remisión de la enfermedad activa como para prevenir la recidiva (5). El desarrollo de 5-Asa con unión sulfúrica, Balsalazida, generado por la unión con un portador inerte (aminobenzoyl-b-alanina) mejoraría la tolerancia con eficacia comparable a la sulfasalazina (6,7). Un reciente metaanálisis de estudios farmacoquinéticos de todos los compuestos de mesalamina, mostró más similitudes que diferencias en la disponibilidad sistémica y excreción renal de dichos agentes terapéuticos (8). En relación al tratamiento de la colitis ulcerosa distal (proctitis, colitis izquierda), ha quedado claramente establecida la superioridad de tratamiento tópico local mediante enemas de mesalamina (9). Un reciente estudio mostró que dosis superiores a 3 g/día de mesalamina no mostraban mejores resultados que las dosis habituales de 4.8 g/d en la enfermedad activa (10). No esta claro cual sería la dosis de mantenimiento ideal (1.6 g/d de mesalamina o superior), para evitar el empuje de la enfermedad, necesitándose nuevos trabajos controlados con ese fin, ya que los existentes no logran aclarar la situación (11,12). CORTICOSTEROIDES Son las drogas de elección en la colitis ulcerosa en actividad moderada a severa o cuando ha habido falla en el uso de los aminosalicilatos. Su acción es anti-inflamatoria e inmunológica, con efectos sobre citokinas proinflamatorias, la función leucocitaria y la producción de eicosanoides (13). Sin embargo hay un porcentaje de pacientes con enfermedad severa que no responden adecuadamente al tratamiento con corticosteroides, siendo necesario estudios que permitan predecir quienes serán refractarios a dichos tratamientos. Hay optimismo en relación a los estudios genéticos que permitan identificar este grupo de individuos no susceptibles a diversas terapias, incluidos los corticoides (3). 137

4 Estos medicamentos no tienen lugar en el tratamiento de mantenimiento debido a sus efectos colaterales. La Budesonida, glucocorticoide que es bien absorbido en el intestino proximal y distal y con poca acción sistémica, es rápidamente metabolizada en el hígado. Por ello se ideó una fórmula de liberación controlada a nivel del ileon distal y ciego, que no logró resultados significativos (14,15). INMUNOMODULADORES 40% de pacientes con colitis ulcerosa severa fallan en la respuesta a los corticoides intravenosos. La Ciclosporina ofrece una alternativa a la colectomía, induciendo remisión en el 50-80% a los 14 días. En el largo plazo, dicha respuesta se mantiene en el 40-60%, debiendo recurrir a Azatioprina (AZA) o a 6- Mercaptopurina (6-MP) como tratamiento de mantenimiento (16,23). También se ha demostrado la utilidad de la Ciclosporina sola, sin corticoides (17,18). La formulación oral de Ciclosporina (Neoral) podría ser de beneficio para esta población (16,19). La comparación de dosis de 2 mg/kg con 4 mg/kg mostró equivalencia en efectividad y seguridad (20). Se ha establecido la utilidad de AZA y 6-MP en la colitis ulcerosa corticoide-dependiente (21). La reaparición de actividad de la enfermedad a los 12 meses fue de 36% para los pacientes en tratamiento de mantenimiento con AZA contra 59% en los pacientes con placebo (22). Tiede logra demostrar que la AZA actuaría mediante la inducción de apoptosis de los Linfocitos T-CD4, lo que merece mayor investigación (24). AGENTES BIOLÓGICOS Estarían indicados en aquellos pacientes con enfermedad severa, corticoide resistentes, aunque no están aprobados para su uso en la colitis ulcerosa. Actúan mediante la inhibición de factores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF), e interleukinas (25,26). Más experiencia e investigación es necesaria en la evaluación de estos agentes en la colitis ulcerosa, entre los que se encuentran: 1. CDP571. Anticuerpo monoclonal humanizado de Inmunoglobulina G4 (27), que actúa sobre los TNFalfa. 2. RDP58. Decapéptido antiinflamatorio que bloquea la producción de TNF e inhibe la producción de interferón (IFN) e Interleukinas (IL) 2 y 12 (25,28). 3. Natalizumab. Anticuerpo monoclonal que actúa sobre la adhesión de los leucocitos impidiendo el pasaje de células inflamatorias hacia los tejidos afectados en los pacientes con EII (29). 4. MLN-02. Acción similar al anterior (30). 5. Daclizumab. Anticuerpo monoclonal humanizado de Inmunoglobulina G1, contra IL-2R-alfa (31). 6. Basiliximab. Anticuerpo monoclonal contra IL-2R (32). 7. Visilizumab (HuM291). Un anticuerpo monoclonal de ratón, específico contra el complejo CD3 de los Linfocitos T, actuando como un potente inmunosupresor (33). 138

5 8. Interferón-alfa-2a, IFN pegilado-alfa-2b, IFN-beta-1a. (34-37). 9. Factores de crecimiento. Factores de crecimiento epidérmico y crecimiento de keratinocitos que regulan la integridad de la mucosa colónica y mantiene su función de barrera (38). Tanto KGF-1 (factor-7 de crecimiento fibroblástico) como KGF-2 (repifermin, factor-10 de crecimiento fibroblástico), han sido probados con resultados promisorios (39,40). ACIDO URSODESOXICÓLICO Hay datos de efecto protector contra el cáncer de colon por el ácido ursodesoxicólico en pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria (41,42). Pouchitis La inflamación del reservorio ileal, en los pacientes sometidos a resección es un hecho que ocurre en hasta el 50% de los casos (43). Las bacterias intestinales normales, no patógenas, inducen y perpetúan la inflamación crónica intestinal, en individuos genéticamente susceptibles con defectos de inmuno-regulación, clearence bacteriano o de la función de la barrera mucosa. Alterando la composición y disminuyendo la capacidad de adherencia o invasión de la mucosa, por las bacterias comensales con antibióticos o probióticos, se podría prevenir y tratar a la EC, pouchitis y posiblemente la CUC, pero no se han logrado tratamientos óptimos (44). ENFERMEDAD DE CROHN La Enfermedad de Crohn (EC) es una condición inflamatoria, de origen desconocido, que puede afectar cualquier porción del aparato digestivo, desde la boca hasta el área perianal. Se trata de una inflamación transmural, lo que junto con la variabilidad de distribución de órganos, le otorga una variabilidad de presentaciones clínicas, las que deberán ser analizadas por separado para decidir sobre el adecuado tratamiento. Debido a lo heterogéneo de la enfermedad y las opciones para combinar tratamientos, parece difícil lograr un número suficiente de trabajos controlados que permitan guiar el tratamiento en cada una de las circunstancias clínicas. El esquema siguiente permite apreciar las drogas disponibles y las circunstancias de su uso en la EC: Droga Leve-Moderada Refractaria Fístula Severa Mantenim. Sulfasalazina SI SI? NO NO SI? Mesalamina SI? SI? NO NO SI? Antibióticos SI? SI? SI? NO SI? Corticoides orales SI SI NO NO NO Corticoides i/v NO SI NO SI NO AZA/6MP NO SI SI NO SI Metotrexate NO SI NO NO SI Ciclosporina NO NO SI? SI? NO Infliximab NO SI SI SI? SI? Cirugía NO SI SI SI NO 139

6 El uso de la sulfasalazina o mesalamina en la EC ha tenido resultados contradictorios (67, 68,69). Debido a que la mesalamina parece actuar en forma tópica, sería ideal obtener la máxima concentración de la droga en los sectores afectados por la enfermedad. Los diversos sistemas de liberación de las moléculas de mesalamina, la dosis de la misma, así como las diversas formas evolutivas y localizaciones de la EC, pueden ocultar la eficacia de la mesalamina (70). Prantera demostró que la mesalamina en su fórmula microgranular, parece ser tan efectiva como la dosis estándar de corticoides en el tratamiento de la EC leve a moderada (70). La presentación de microgránulos cubiertos por una capa de celulosa (Pentasa), permite la liberación de la droga a lo largo de todo el intestino delgado y colon (71). Los Corticosteroides (Prednisona o Budesonida de liberación ileal) mostraron un efecto superior al placebo, sulfasalazina o mesalamina en la inducción de la remisión de la enfermedad activa, de leve a moderada intensidad (45,46,47,48). En pacientes con enfermedad ileal y de colon derecho, es preferible el uso de Budesonida al de Prednisona debido a los menores efectos colaterales (53). Un grupo de pacientes en tratamiento con corticoides puede presentar importantes eventos adversos (Intolerancia), no responder a los mismos (Resistentes) o sufrir un rebrote de la enfermedad al suprimirlos o disminuir la dosis (Dependientes). Para estos individuos, muy poco podía ofrecérsele sin ser la cirugía, hasta la reciente aparición de los agentes biológicos. Varios trabajos controlados han demostrado la eficacia del tratamiento con estos agentes, siendo el Infliximab sobre el que hay más experiencia. El Infliximab se encuentra actualmente disponible para el tratamiento de pacientes con EC activa, moderada a severa y de aquellos con enfermedad fistulizante, que no han respondido adecuadamente al tratamiento convencional. Esta droga, un anticuerpo monoclonal IgG1, neutraliza la actividad biológica del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF) por inhibición de su unión con sus receptores, involucrando la destrucción de las células efectoras por mecanismo de apoptosis (49). El tratamiento disminuye marcadamente la actividad endoscópica e histológica de la EC (49,50). A la dosis de 5 mg/kg de peso, en forma intravenosa, tiene una vida media de aproximadamente 10 días y no se acumula cuando se administra en tres dosis: cero, dos y ocho semanas. Targan (51) mostró una diferencia significativa en la respuesta cuando se le comparó con placebo a dosis de 5, 10 y 20 mg/kg (81, 50 y 64% respectivamente, contra 17% del placebo). También Rutgeerts (52) demostró la eficacia en la remisión y mantenimiento de la misma en 73 pacientes con EC que no habían respondido al tratamiento convencional. Trabajos de grupos de la Clínica Mayo (54), Universidad de Chicago (55) y de Boston (56), evaluaron positivamente la acción de la droga en pacientes con EC fistulizante. Se han descrito una serie de efectos adversos secundarios al uso de Infliximab. Los más preocupantes son complicaciones infecciosas, trastornos autoinmunes y el riesgo teórico de desarrollar cáncer o linfoma (57). Se comprobaron infecciones relacionadas con el tratamiento con Infliximab en 4% (58). Se destacan la aparición de sepsis, tuberculosis, histoplasmosis, aspergiliosis (65,66). Diversos estudios muestran presencia de anticuerpos contra la droga en 13 al 68% de los pacientes, lo que puede asociarse con una disminución de la efectividad de la misma (59,60,61). La administración previa o concomitante de corticoides, azatioprina o 6-mercatopurina parece reducir la frecuencia de formación de anticuerpos (61). 140

7 Las reacciones a la infusión de Infliximab incluyen la presencia de urticaria, disnea o hipotensión y ocurren en el 17% de los pacientes, comparado con 7% de los tratados con placebo (62). Se ha descrito la formación de autoanticuerpos (34-50% de anticuerpos antinucleares y 9% de anticuerpos anti ADN) (62,63). También se ha asociado el uso de Infliximab con la aparición de enfermedades malignas: cáncer de pulmón, Linfoma Hodgkin y no Hodgkin, cáncer de piel (57,64). Sin embargo, debido a la frecuente asociación con otros medicamentos y la baja incidencia de estas complicaciones, es difícil poder vincularlas con la administración de Infliximab, necesitándose más experiencia para sacar conclusiones firmes. Otros agentes biológicos han sido menos estudiados y sus resultados pueden ser comparados con los del Infliximab o necesitan más trabajos que los avalen (25,27-40) Las drogas inmunomoduladoras constituyen la primera alternativa ante el fracaso de los corticoides y 5-ASA en el tratamiento de la EC. Las más estudiadas han sido la Azatioprina y su metabolito, 6-Mercatopurina. El mecanismo de acción, responsable del efecto terapéutico de estas drogas no se conoce con precisión, siendo la supresión de células T uno de ellos, lo que explicaría también el largo plazo para lograr el efecto deseado (72). Los estudios clínicos han mostrado que estas drogas son eficaces en el tratamiento de la EC, permitiendo una gradual disminución de la dosis de corticoides, prolongando la remisión de la enfermedad (73,74). El comienzo del efecto toma varias semanas, por lo que nos son drogas útiles para el control de la enfermedad en su etapa aguda, debiendo indicarse cuando se planifica un tratamiento prolongado. El consenso es su indicación luego de seis semanas de corticoides sin una respuesta satisfactoria, a dosis de 50 mg/día, con un máximo de 2.5 mg/k (AZA) y 1.5 mg/k (6-MP). Se ha detectado asociación de un gen mutante que determina una disminución de la enzima tiopurina-metiltransferasa, en pacientes que han sufrido una depresión medular como consecuencia del uso de AZA (76). La identificación de estos mutantes, previo al tratamiento con AZA podría disminuir dicha complicación. El Metotrexate puede utilizarse en el paciente sintomático, a la dosis de 25 mg s/c semanal, y de 15 mg semanal como mantenimiento de la remisión, en los pacientes que respondieron a la droga (75). Se desconoce si el metotrexate es efectivo como droga de mantenimiento en pacientes que entraron en remisión con otra droga o cirugía. Su efectividad ha sido puesta de manifiesto en varios trabajos (77,78). Las reacciones adversas incluyen nausea, infecciones oportunísticas, alteración de las enzimas hepáticas, depresión medular y neumonitis intersticial. El uso prolongado del Mtx se asocia con hepatotoxicidad, lo que depende de la dosis y duración del tratamiento (79). La respuesta a la Ciclosporina intravenosa en pacientes con EC activa es muy variable. Su forma oral es inefectiva para el mantenimiento de la remisión y no es efectiva en la prevención de la reaparición de la enfermedad luego de resección quirúrgica. Por lo tanto, ante la existencia de alternativas disponibles para el tratamiento de la enfermedad refractaria, debe evitarse el uso de esta droga (80). El Tacrolimus (FK506) es un inmunomodulador que posee un mecanismo de acción similar al de la ciclosporina pero con mejor absorción oral. Su uso se ha limitado a la enfermedad resistente a otros tratamientos, enfermedad fistulizante y al pioderma gangrenoso. Su forma de acción es a través de la inhibición de la calcineurina y de la expresión de interleukina-2 (81,82), y los resultados son promisorios pero no concluyentes, siendo necesario nuevos trabajos multicéntricos que clarifiquen el rol de esta droga en la EC. Persisten por dilucidar la dosis ideal, duración del tratamiento, cuando comenzar con el mismo y como hacer el seguimiento, de una droga que posee efectos secundarios como nefrotoxicidad, hiperkalemia, diarrea y nausea, rush cutáneo, cefaleas, temblores, parestesias e insomnio (83, 84). Los Probióticos son microorganismos viables con actividad fisiológica o terapéutica beneficiosa. Su uso en las EII se fundamenta en la teoría de ser causadas por una respuesta inmunológica agresiva a bacterias comensales, en individuos genéticamente susceptibles (72,86). Aunque la actual evidencia clínica es débil, la manipulación terapéutica de la microecología luminal presenta un gran potencial como una aproximación fisiológica, no tóxica, al tratamiento y mantenimiento de la remisión de la EEI, y previniendo la aparición de la misma en pacientes de alto riesgo (87,88). En este sentido, la determinación genética, 141

8 identificada por lo estudios correspondientes, permitirá seleccionar a la población susceptible de beneficiarse con este tratamiento. Su mecanismo de acción sería mediante la Inhibición de bacterias entéricas patogénica (disminución del ph luminal, secreción de proteínas bactericidas), Mejora de la función de la barrera mucosa (producción de ácidos grasos de cadena corta, aumento de la producción de mucus), Alteración de la inmunoregulación (inducción de IL-10, estimulación de la producción de IG-A secretora, disminución de la expresión del factor de necrosis tumoral). Se ha estudiado el efecto beneficioso de las Hormonas de Crecimiento, basados en su acción trófica sobre las células epiteliales, promoviendo la integridad y la renovación celular, sobre las células mesenquimáticas, promoviendo la cicatrización de heridas y sobre las células de inmunidad intestinal modulando la inflamación. El efecto trófico benéfico de las hormonas y factores de crecimiento deben sopesarse con las posibles complicaciones que incluyen el riesgo de tumores intestinales y fibrosis si se suministran en exceso (89). La Cirugía ocupa un destacado lugar en el tratamiento de las EEI, desde el momento en que entre el 30 y 40% los pacientes portadores de CUC necesitarán algún tipo de intervención quirúrgica a lo largo de la evolución de la enfermedad, y en el caso de colectomía total, la misma cura la enfermedad. Esa cifra se eleva a 70 y 80% cuando nos referimos a la EC. Múltiples controversias están planteadas en el manejo quirúrgico, las que se centran fundamentalmente en el procedimiento de reservorio ileal, mientras que los principales avances están referidos a la cirugía mínimamente invasiva. La cirugía laparoscópica del colon y realización del reservorio por esta metodología ha mostrado que puede ser beneficiosa cuando se la compara con la realizada por cirugía convencional (90,91,92). Conclusiones: El arsenal terapéutico de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales ha mejorado en los últimos años, apareciendo nuevas drogas y mejorado las existentes en cuanto a aplicaciones y dosificaciones. Esto abre nuevas perspectivas en el tratamiento de un trastorno tan complejo, estando cifradas las esperanzas en lograr medicamentos de uso oral con mínimos efectos colaterales. El futuro parecería ir hacia el desarrollo de anticuerpos y pequeñas moléculas, siendo la genética y la farmacología las áreas en que veremos los mayores avances. La mayor esperanza de alterar la insidiosa progresión de la EII estaría en el uso concomitante de antibióticos, probióticos, y/o prebióticos, en combinación con inmunosupresores que bloqueen la respuesta inmune patológica, factor de crecimiento que acelere la curación de la mucosa optimizando la función de la barrera mucosa, y factor de estimulación de colonias granulocito-macrófago que potencie la batalla contra las bacterias. Bibliografía 1. MASHIMO H, WU DC, PODOLSKY DK, FISHMAN MC. Impaired defense of intestinal mucosa in mice lacking intestinal trefoil factor. Science 1996;274: SCHMITZ H, BARMEYER C, FROMM M, et al. Altered tight junction structure contributes to the impaired epithelial barrier function in ulcerative colitis. Gastrology 1999;116: AHMAD T, PESI C, JEWEL D, et al. Clinical Relevance of Advances in Genetics and Pharmacogenetics in IBD. Gastrology 2004;126: HANAUER S. Medical Therapy for Ulcerative Colitis Gastrology 2004; 126:

9 5. SUTHERLAND L, ROTH D, BECK P, MAY G, MAKIYAMA K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD RAGUNATH K,WILLIAMS J. Review Article:balsalazide therapy in ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther 2001;15: GREEN JR, MANSFIELD JC, GIBSON JA et al. A double-blind comparison of balsalazide, 6.75 g daily, and sulfasalazine, 3 g daily, in patients with newly diagnosed or relapsed active ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther 2002;16: SANDBORN WJ, HANAUER SB. Systematic Review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther 2003:17; COHEN RD, WOSETH DM, THISTED RA, et al. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastrol 2000;95: KRUIS W, BAR-MEIR S, FEHER J, et al. The optimal dose of 5-aminosalicylic acid in active ulcerative colitis: a dosefinding study with newly developed mesalamine. Clin Gastrol Hepatol 2003;1: THE MESALMINE STUDY GROUP. An oral preparation of mesalamine as long-term maintenance therapy for ulcerative colitis. A randomized, placebo-controlled trail. Ann Intern Med 1996;124: KRONBLUTH A, SACHAR DB. Ulcerative Colitis practice guidelines in adults. American College of Gastrology, Practice Parameters Committee. Am J Gastrol 1997;92: NIKOLAUS S, FOLSCN U, SCHREIBER S. Immunopharmacolgy of 5-aminosalicylic acid and glucocorticoids in the therapy of inflammatory bowelo disease. Hepatogastrolgy 2000;47: Thiesen A, Thomson AB. Review article: older systemic and newer topical glucocorticosteroids and the gastrointestinal tract. Aliment Pharmacol Ther 1996;10: LOFBERG R, DANIELSSON A, SUR O, et al. Oral budesonide versus prednisolone in patients with active extensive and left-sided ulcerative colitis. Gastrology 1996;110: SANDBORN WJ. Cyclosporine in ulcerative colitis: state of the art. Acta Gastrol Belg 2001;64: D HAENS G, LEMMENS L, GEBOES K et al. Intravenous Ciclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastrology 2001;120: RAYNER CK, MCCORMACK G, EMMANUEL AV, et al. Long-term results of low-dose intravenous cyclosporine for acute severe Ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther 2003;18: NAVAZO L, SALATA H, MORALES S, et al. Oral microemulsion cyclosporine in the treatment of steroid-refractory ulcerative colitis: an open-label retrospective trail. Inflamm Bowel Dis 1998;4: VAN ASSCHE G, D HAENS G, NORMAN M, et al. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastrology 2003;125: FRASER AG, ORCHARD TR, JEWELL DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 2002;50: HAWTHORNE AB, LOGAN RF, HAWKEY CJ, et al. Randomized controlled trail of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992;305: ACTIS GC, BRESSO F, ASTEGIANO M, et al. Safety and efficacy of azathioprine in the maintenance of ciclosporininduced remission of ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther 2001;15: TIEDE I, FRITZ G, STRAND S, et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4 + T lymphocytes J. Clin. Invest 2003;111: IYER S, KONTOYIANNIS D, CHEVRIER D, et al. Inhibition of tumor necrosis factor mrna translation by a rationally designed immunomodulatory peptide. J Biol Chem 2000;275:

10 26. GORNET JM, COUVE S, HASSANI Z, et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis or indeterminate colitis: an openlabel multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: EVANS RC, CLARKE L, HEATH P, et al. Treatment of ulcerative colitis with an engineered human anti-tnfalpha antibody CDP571. Aliment Pharmacol Ther 1997;11: TRAVIS S, YAP L, HAWKEY CJ. Novel and effective therapy for ulcerative colitisresults of parallel, prospective, placebocontrolled trials. (abstr). Am J Gastrol 2003;98:S GORDON FH, HAMILTON MI, DONOGHUE S, et al. A pilot study of treatment of active ulcerative colitis with natalizumab, a humanized monoclonal antibody to alpha-4 integrin. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: FEAGAN B, GREENBERG GR, WILD G. A randomized controlled trial of a humanized alpha4beta7 antibody in ulcerative colitis. (abstr). Am J Gastrol 2003;98:S248-S VAN ASSCHE G, DALLE I, NOMAN M, et al. A pilot study on the use of the humanized anti-interleukin-2 receptor antibody daclizumab in active ulcerative colitis. Am J Gastrol 2003;98: CREED TJ, NORMAN MR, PROBERT CS, et al. Basiliximab (anti-cd25) in combination with steroids may be an effective new treatment for steroid-resistant ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: COLE MS, STELLRECHT KE, SHI JD, HOMOLA M, HSU DH, ANASETTI C, VASQUEZ M, TSO JY. HuM291, a humanized anti- CD3 antibody, is immunosuppressive to T cells while exhibiting reduced mitogenicity in vitro. Transplantation 1999;68: SUMER N, PALABIYIKOGLU M. Induction of remission by interferon-alpha in patients with chronic active ulcerative colitis. Eur J Gastrol Hepatol 1995;7: MADSEN SM, SCHLICHTING P, DAVIDSEN B, NIELSEN OH, FEDERSPIEL B, RIIS P, MUNKHOLM P. An open-labeled, randomized study comparing systemic interferon-alpha-2a and prednisolone enemas in the treatment of left-sided ulcerative colitis. Am J Gastrol 2001;96: TILG H, VOGELSANG H, LUDWICZEK O. A randomized placebo-controlled trial of pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis. (abstr). Gastrology 2003;124:A NIKOLAUS S, RUTGEERTS P, FEDORAK R, STEINHART AH, WILD GE, THEUER D, MOHRLE J, SCHREIBER S. Interferon beta- 1a in ulcerative colitis: a placebo controlled, randomised, dose escalating study. Gut 2003;52: BECK PL, PODOLSKY DK. Growth factors in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 1999;5: SANDBORN WJ, SANDS BE, WOLF DC, et al. Repifermin (keratinocyte growth factor-2) for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: SINHA A, NIGHTINGALE J, WEST KP, et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med 2003;349: TUNG BY, EMOND MJ, HAGGITT RC, et al. Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001;134: PARDI DS, LOFTUS EV JR, KREMERS et al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastrology 2003;124: SHEN B, SHERMOCK KM, FAZIO VW et al. A cost-effectiveness analysis of diagnostic strategies for symptomatic patients with ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastrol Nov;98(11): SARTOR RB. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: why, how, and when. Curr Opin Gastrol Jul;19(4): MALCHOW H, EWE K, BRANDES JW, et al. European Cooperative Crohn s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastrology 1984;86:

11 46. SUMMERS RW, SWITZ DM, SESSIONS JT Jr. National Cooperative Crohn s Disease Study: results of drug treatment. Gastrology 1979;77: CAMPIERI M, FERGUSON A, DOE W, et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997;41: RUTGEERTS P, LOFBERG R, MALCHOW H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn s disease. N Engl J Med 1994;331: VAN DULLEMEN, HM, VAN DEVENTER, SJ, HOMMAS, DW, et al. Treatment of Crohn s Disease with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal Antibody (ca2). Gastrology 1995; 109: D HAENS, G, DEVENTER, SV, HOGEZAND, RV, et al. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn s disease: A European Multicenter Trial. Gastrology 1999; 116: TARGAN, SR, HANAUER, SB, VAN DEVENTER, SJ, et al. A short term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. N Engl J Med 1997; 337: RUTGEERTS, P, D HAENS, G, TARGAN, S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn s disease. Gastrology 1999; 117: HANAUER S, SANDBORN WJ, PERSSON A et al. Budesonide as maintenance treatment in Crohn s disease: a placebocontrolled trial. Aliment Pharmacol Ther Feb 15;21(4): RICART, E, PANACCIONE, R, LOFTUS, EV, et al. Infliximab for Crohn s disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients. Am J Gastrol 2001; 96: COHEN, RD, TSANG, JF, HANAUER, SB. Infliximab in Crohn s disease: first anniversary clinical experience. Am J Gastrol 2000; 95: FARRELL, RJ, SHAH, SA, LODHAVIA, PJ, et al. Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn s disease. Am J Gastrol 2000; 95: COLOMBEL J, LOFTUS E, TREMAINE W, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn s disease: The Mayo Clinic experience in 500 patients Gastrology 2004;126: RUTGEERTS P, FEAGAN B, LICHTENSTEIN G, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn s disease. Gastrology 2004;126: FARRELL R, ALSAHLI M, FALCHUK K, et al. Human anti-chimeric antibody levels correlate with lack of response and infusion reactions following infliximab therapy. Gastrology 2001;120:A NORMAN M, BAERT F, D HAENS G, et al. HACA formation after infliximab (Remicade) treatment in Crohn s disease is clearly associated with infusion reactions. Gastrology 2001;120:A FARRELL R, ALSAHLI M, FALCHUK K, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous hydrocortisone in reducing human anti-chimeric antibody following infliximab therapy. Gastrology 2001;120:A618 A REMICADE (infliximab). Prescribing information. Physicians Desk Reference 2001: VERMEIRE S, NORMAN M, VAN ASSCHE G, et al. Infliximab (Remicade) treatment in Crohn s disease and antinuclear antibody (ANA) formation. Gastrology 2001;120:A BICKSTON SJ, LICHTENSTEIN GR, ARSENEAU KO, COHEN RB, COMINELLI F. The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn s disease. Gastrology 1999;117: KEANE J, GERSHON S, WISE RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345: WARRIS A, BJORNEKLETT A, GAUSTAD P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344:

12 67. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, et al, the Pentasa Crohn s Disease Study Group. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn s disease: results of a 16-week trial. Gastrology 1993;104: Rasmussen SN, Lauritsen K, Tage-Jensen U, et al. Five-aminosalicylic acid in the treatment of Crohn s disease: a 16- week double blind, placebo-controlled, multicenter study with Pentasa. Scand J Gastrol 1987;22: Singleton JW. Second trial of mesalamine therapy in the treatment of active Crohn s disease. Gastrology 1994;107: Prantera C, Cottone M, Pallone F, et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn s ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastrology 1999;116: Layer PH, Goebell H, Keller J, Dignass A, Klotz U. Delivery and fate of oral mesalamine microgranules within the human small intestine. Gastrology 1995;108: Podolsky DK. Inflamatory Bowel Disease. N Engl J Med 2002;347: Lewis JD, Schwartz JS, Lichtenstein GR. Azathioprine for maintenance of remission in Crohn s disease: benefits outweigh the risk of lymphoma. Gastrology 2000;118: Bouhnik Y, Lemann M, Mary JY, et al. Long-term follow-up of patients with Crohn s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347: Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn s disease. North American Crohn s Study Group Investigators. N Engl J Med 2000;342: Colombel, JF, Ferrari, N, Debuysere, H, et al. Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn s disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy. Gastrology 2000; 118: Kozarek, RA, Patterson, DJ, Gelfand, MD, et al. Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989; 110: LEMANN, M, CHAMIOT-PRIEUR, C, MESNARD, B, et al. Methotrexate for the treatment of refractory Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: TE, HS, SCHIANO, TD, KUAN, SF, et al. Hepatic effects of long-term methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastrol 2000; 95: BONIS P, MacDermott R. Immunomodulator therapy in Crohn s disease-ii. UpToDate LEGNANI P, KORNBLUTH A. Newer Therapies for Inflammatory Bowel Disease. Curr Treat Options Gastrol Jun;7(3): HOGENAUER C, WENZL HH, HINTERLEITNER TA, et al. Effect of oral tacrolimus (FK 506) on steroid-refractory moderate/ severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther Aug 15;18(4): IERARDI E, PRINCIPI M, RENDINA M, FRANCAVILLA R, INGROSSO M, PISANI A, AMORUSO A, PANELLA C, FRANCAVILLA A. Oral tacrolimus (FK 506) in Crohn s disease complicated by fistulae of the perineum. J Clin Gastrol 2000;30: SANDBORN WJ, PRESENT DH, ISAACS KL, et al. Tacrolimus for the treatment of fistulas in patients with Crohn s disease: a randomized, placebo-controlled trial. Gastrology. 2003; 125(2): GONZALEZ-LAMA Y, ABREU L, VERA MI, Long-term oral tacrolimus therapy in refractory to infliximab fistulizing Crohn s disease: a pilot study. Inflamm Bowel Dis. 2005;11(1): SARTOR RB. Microbial influences in inflammatory bowel disease: role in pathogenesis and clinical implications. In Kirsner s inflammatory bowel diseases, eds Sartor RB, Sandbom WJ. Edinburgh: Elsevier; SARTOR RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics and prebiotics. Gastrology 2004;126:

13 88. ZUCCONI EC, GIONCHETTI P, VENTURI A, et al. Probiotics in inflammatory bowel disease. In Chronic gastrointestinal disorders. Corazziari E: Milano THEISS AL, FRUCHTMAN S, LUND PK.Growth factors in inflammatory bowel disease: the actions and interactions of growth hormone and insulin-like growth factor-i. Inflamm Bowel Dis. 2004;10(6): MARCELLO PW, MILSOM JW, WONG SK, et al. Laparoscopic restorative proctocolectomy: case-matched comparative study with open restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum 2000;43: DUNKER MS, BEMELMAN WA, SLORS JF, er al. Functional outcome, quality of life, body image, and cosmesis in patients after laparoscopic-assisted and conventional restorative proctocolectomy: a comparative study. Dis Colon Rectum 2001;44: YOUNG-FADOK TM, DOZOIS E, SANDBORN WJ, et al. A case matched study of laparoscopic proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis (PC-IPAA) versus open PC-IPAA for ulcerative colitis. Gastrology 2001;2303:A