ANTIBIOTICOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

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1 ANTIBIOTICOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Dr. Sergio Huernos Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo Buenos Aires, Argentina Correspondencia: A) FUNDAMENTOS FISIOPATOLOGICOS El uso racional de antibóticos en la enfermedad inflamatoria intestinal(eii) está basado en la evidencia indirecta que la microflora intestinal está implicada en la patogénesis de la enfermedad. El íleon distal y el colon son las regiones con mayor concentración de bacterias y éstos representan los sitios de inflamación más frecuentes en la EII. Los pacientes con enfermedad de Crohn responden a la diversión del contenido fecal con inmediata recurrencia de la inflamación después de la restauración del tránsito intestinal [1]. En colitis ulcerosa está documentado en algunos casos, que el inicio de la enfermedad estuvo asociado a una gastroenteritis infecciosa previa. La pouchitis, la inflamación del pouch ileoanal en pacientes operados de colitis ulcerosa, estaría asociada al sobrecrecimiento bacteriano y el estasis fecal. Sin embargo, la principal evidencia que las bacterias juegan un rol en la patogénesis de la EII derivó de modelos animales. En éstos la importancia de la microflora intestinal se demostró en colitis experimental en ratas, que objetivó que no hay inflamación intestinal sin la presencia de las bacterias intestinales [2]. En el mismo sentido, la ciprofloxacina y el metronidazol tienen eficacia selectiva en diferentes regiones colónicas en ratones knockout de interleukina-10, sugiriendo que las diferentes bacterias causan inflamación en distintos segmentos colónicos. Estos estudios sugieren que las distintas formas clínicas de EII pueden responder a una específica combinación de antibióticos de amplio espectro [3]. Los mecanismos de acción sugeridos de los antibióticos implican la eliminación del sobrecrecimiento bacteriano y sustancias antigénicas, disminución de toxinas bacterianas proinflamatorias y propiedades inmunosupresoras de ciertos antibióticos. La indicación de los antibióticos en la EII incluyen los abscesos intraabdominales, abscesos y fístulas perianales, infecciones posoperatorias, megacolon tóxico y peritonitis, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado e infección por Clostridium difficile. Nos focalizaremos en el uso de los antibióticos para tratar la EII activa. El objetivo del tratamiento implica la inducción de la remisión y el subsecuente mantenimiento de la misma. La terapéutica de la inducción requiere rápido comienzo de acción y ser ampliamente efectiva y segura. De la misma manera, la terapia de mantenimiento debería ser efectiva y segura a mediano y largo plazo. B) ENFERMEDAD DE CROHN TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ACTIVA Diversos estudios evaluaron los antibióticos para la inducción de la remisión en la enfermedad activa, pero pocos mostraron beneficio en el mantenimiento de la remisión. La mayoría de los estudios, utilizaron el metronidazol que fue efectivo para la enfermedad activa y la afectación perianal. Sutherland y col. [4] utilizaron metronidazol(20 mg/kg o 10 mg/kg) comparado con placebo por 16 semanas. El endpoint primario era la disminución del índice de actividad de la enfermedad de Crohn(CDAI).Aunque 105 pacientes ingresaron al estudio sólo 56 lo completaron debido a empeoramiento de la enfermedad y a los efectos adversos del antibiótico que incluyeron náuseas, anorexia, gusto metálico y neuropatía periférica que limitó su uso en el 20% de los pacientes. De los que completaron el estudio se observó mayor beneficio en la enfermedad con compromiso de colon comparado con la enfermedad de íleon. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el índice de remisión comparado con placebo.

2 En 1996, Prantera y col. [5] en un estudio controlado y randomizado,combinó metronidazol (250 mg c/6 hs.) más ciprofloxacina (500 mg c/12 hs.) versus metilprednisolona (0,7-1 mg/kg/día) en enfermedad activa en 41 pacientes durante 12 semanas. Aunque hubo diferencias numéricas en el índice de remisión entre ambos tratamientos(46% con metronidazol+ciprofloxacina vs. 63% con metilprednisolona) no había diferencia estadísticamente significativa, por lo que los autores concluyeron que la combinación de antibióticos podría ser una alternativa potencial al tratamiento corticoide. Steinhart y col. [6] en un estudio randomizado, doble ciego con grupo paralelo, de metronidazol(500 mg. c/12 hs.) plus ciprofloxacina(500 mg.c/12 hs.) plus budesonida(9 mg/día) versus placebo plus budesonida en 130 pacientes con enfermedad activa por 8 semanas. No hubo diferencias entre ambos grupos, sólo un ligero beneficio en pacientes con enfermedad colónica. Colombel y col. [7] comparó ciprofloxacina(1 gr/día) versus mesalazina(4 gr/día) en 40 pacientes con enfermedad activa leve y moderada por 6 semanas. Los resultados sugieren que la ciprofloxacina es tan eficaz como la mesalazina con un índice de remisión de 56% para el antibiótico y 55% para la mesalazina. Otro estudio de Arnold y col. [8] comparó ciprofloxacina(1 gr/día) versus placebo en 84 pacientes con enfermedad activa moderada, durante 3 meses. Se observó una disminución significativa del CDAI comparada con placebo con un riesgo relativo(rr) de0,68 (IC 95% 0,51-0,94) y un NNT de 4. Shafran y col. [9] realizaron un estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad de rifaximina (600 mg/día) en 29 pacientes con enfermedad leve y moderada, con una media de CDAI de 278 ±, durante 16 semanas. Al final del estudio el 59% de los pacientes entraron en remisión(cdai<150). Este antibiótico no absorbible,específico para el tracto gastrointestinal, tiene buena tolerancia y mínimos efectos adversos. Muchos estudios evaluaron las drogas antituberculosas en base a la hipótesis que alguna cepa de micobacteria podría estar implicada en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, múltiples estudios con diferentes combinaciones de tuberculostáticos fueron negativos. Otros estudios controlados con placebo, se están evaluando actualmente. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PERIANAL La mayoría de los estudios que analizaron los antibióticos en la enfermedad perianal fueron abiertos y no controlados. De acuerdo a la revisión sistemática de Khan KJ y col. [10] hay tres estudios controlados, randomizados que evaluaron los antibióticos en 123 pacientes con fístulas perianales, por periodos entre 4 y 12 semanas. Un estudio utilizó metronidazol [11], otro evaluó ciprofloxacina [12] y otro investigó ambos antibióticos [13] versus placebo. El objetivo de estos estudios fue lograr la reducción del drenaje en el 50% de las fístulas. Hubo beneficio para cada antibiótico que no fue estadísticamente significativo. Cuando se evaluaron en forma combinada se logró una mejoría estadísticamente significativa (RR: 0,80; IC 95%=0,66-0,98; P=0,03) El NNT fue 5 (IC 95%=3-20). En todas las pruebas el cese del tratamiento resultó en la recurrencia de la enfermedad. Aunque se necesitan estudios controlados a largo plazo, el metronidazol, la ciprofloxacina y ambos combinados son usados por la mayoría de los médicos como primera línea de tratamiento conjuntamente con el drenaje quirúrgico de los abscesos. PREVENCION DE LA RECURRENCIA POSOPERTORIA En un estudio de la historia natural del posoperatorio de los pacientes con enfermedad de Crohn, Rutgeerts y col [14],observaron que la recurrencia endoscópica era de de 73% y clínica de 20% al año, con un aumento a 85% y 34% respectivamente a 3 años. Es importante conocer los mecanismos de la recurrencia posoperatoria para prevenirla. En un interesante protocolo de D Haens y col [15] estudiaron pacientes operados con una ileostomia provisoria y la reinfusión del contenido intestinal en el asa eferente. Durante el tiempo que permaneció la ileostomía la anastomosis ileocolónica permaneció libre de recurrrencia. Al restaurar el tránsito se observó recurrencia endoscópica al mes del procedimiento. Rutgeerts y col [16], utilizaron metronidazol(20 mg/kg/día) o placebo en 60 pacientes después de la resección ileocecal, durante 3 meses y evaluaron la recurrencia clínica y endoscópica. Aunque el estudio se limitó por la aparición de los efectos adversos atribuidos al metronidazol que provocó el drop-out de pacientes, hubo menos recurrencia endoscópica a 3 meses (52% vs. 75%, P=0,09) y significativamente

3 menor recurrencia clínica en el grupo tratado comparado con el placebo al año (4% vs. 25%, P<0,044).A los 2 y 3 años se pierde este beneficio clínico. El mismo grupo evaluó en un trabajo [17], ornidazol (1 gr/día) vs. placebo durante 1 año en el posoperatorio de pacientes con enfermedad de Crohn. Al año, los índices de recurrencia endoscópica y clínica respectivamente, fueron significativamente menores en el grupo tratado versus el placebo (54% vs 79%,P=0,036; 8% vs 37%, P=0,002). Estos estudios demuestran que los antibióticos son efectivos a corto plazo, pero deberá evaluarse su efectividad, seguridad y resistencia a largo plazo. C) COLITIS ULCEROSA Hubo distintos estudios que evaluaron los antibióticos en la colitis ulcerosa activa, con resultados variables a corto y largo plazo. Dickinson y col [18], compararon vancomicina (500 mg vía oral c/ 6 hs.) y placebo en 33 pacientes con colitis ulcerosa severa y 7 pacientes con colitis de Crohn severa. No hubo diferencias significativas para evitar la colectomía entre ambos grupos, aunque un análisis post-hoc mostró un mayor beneficio en los pacientes con CU(P=0,06). Chapman y col [19], publicaron un estudio controlado con placebo, de metronidazol (500 mg. EV c/ 8 hs.) en 39 pacientes con CU severa y no hallaron diferencias clínicas después de 5 días de tratamiento. Mantzaris y col [20], evaluaron 39 pacientes con CU severa con metronidazol plus tobramicina versus placebo y tampoco hallaron diferencias significativas a los 10 días de tratamiento. Se investigó la ciprofloxacina en un estudio de Mantzaris y col [21], randomizado, controlado con placebo, de 70 pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada, con ciprofloxacina (250 mg c/12 hs.) o placebo, por 14 días y no hubo diferencias entre ambos grupos. El mismo autor evaluó la ciprofloxacina EV durante 10 días, comparado con placebo y tampoco encontró diferencias significativas. [22] En Italia, Gionchetti y col [23], examinaron la eficacia de la rifaximina en un pequeño estudio controlado en pacientes con moderada o severa CU refractaria a corticoides. 28 pacientes fueron randomizados a rifaximina (400 mg c/12 hs.) o placebo, durante 10 días. Aunque no hubo diferencias significativas entre los dos tratamientos, el grupo con el antibiótico tuvo mejoría clínica en relación a la frecuencia de las deposiciones y menor sangrado. No se demostró un claro beneficio del uso de antibióticos en la CU, a diferencia de ciertos beneficios que se objetivaron en la enfermedad de Crohn ileocolónica y la causa de esta diferencia es desconocida hasta el presente. D) POUCHITIS El tratamiento quirúrgico de la CU consiste en la colectomía total y la formación de un reservorio con las últimas asas de íleon, llamado pouch ileoanal. La inflamación de éste, fundamentado en la estasis fecal y el sobrecrecimiento bacteriano que juega un rol patogénico en la pouchitis, llevó a los médicos a tratarla con antibióticos. La pouchitis tiene un riesgo acumulativo de 48% a los 10 años de la cirugía y un 10-15% de los pacientes tienen pouchitis crónica caracterizada por recurrente y activa inflamación que requiere terapia de mantenimiento. El uso de antibióticos es el tratamiento de elección que fue objetivado en estudios abiertos y recientemente en estudios controlados. El metronidazol es la primera línea de tratamiento y la mayoría de los pacientes con pouchitis aguda responden rápidamente en dosis de 1-1,5 g/día. Madden y col [24], en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, evaluaron a 13 pacientes(11 completaron ambas ramas del estudio) con pouchitis crónica, tratados con metronidazol (400 mg c/8 hs.) versus placebo. Hubo mejoría clínica significativa comparada con el placebo: 73% vs 9%. Una significativa proporción de pacientes (55%) manifestó efectos adversos característico del antibiótico. Shen y col [25], compararon la eficacia y los efectos adversos de la ciprofloxacina y el metronidazol en un estudio randomizado en pacientes con pouchitis aguda. Siete pacientes recibieron ciprofloxacina(1 gr/día) y nueve recibieron metronidazol(20 mg/kg/día) durante 14 días. Ambos antibióticos redujeron el

4 índice de actividad de la pouchitis(pdai) con una significativa mejoría en el score clínico,endoscópico e histológico.sin embargo, la ciprofloxacina fue mejor tolerada que el metronidazol, con un 33% de efectos adversos comparado con ninguno del grupo con ciprofloxacina. Hurst y col [26], describieron los resultados de un estudio abierto con 52 pacientes con pouchitis aguda tratados con metronidazol (250 mg c/8 hs.),durante una semana. Aquellos que no respondieron fueron tratados con ciprofloxacina (500 mg c/12 hs.). 41 pacientes de 52(79%) respondieron al metronidazol solo, y 8 de 11(73%) respondieron a la ciprofloxacina. Se evaluó el uso combinado de antibióticos para el tratamiento de la pouchitis crónica refractaria. En un estudio abierto, 18 pacientes con pouchitis que no respondieron al tratamiento con metronidazol o ciprofloxacina por 1 mes, fueron tratados con rifaximina(2 gr/día) plus ciprofloxacina(1 gr/día) durante 15 días. Fueron evaluados con el índice de actividad (PDAI), 16 de los 18 pacientes respondieron(88%), 10 con mejoría y 6 con remisión con una media de PDAI antes y después del tratamiento de 11 y 4 respectivamente(p<0,002) [27] En el mismo sentido, Mimura y col, [28] en otro estudio abierto en 44 pacientes con pouchitis refractaria, recibieron metronidazol(800mg a 1 gr/día) y ciprofloxacina(1 gr/día)durante 28 días. Todos los pacientes mejoraron y 82% lograron remisión. E) CONCLUSIONES Los estudios experimentales sugieren que la alteración de la microflora intestinal puede jugar un rol en la modulación de la actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal. Las investigaciones en la EII se han focalizado en el estudio de la respuesta inmune anómala, apareciendo en Medline tópicos relacionados a este tema. En contraste, la evaluación de la microflora intestinal ha recibido mucho menos atención con sólo 1570 tópicos en Medline. En el mismo sentido, en el Colegio Americano de Gastroenterología, se registraron 6765 pacientes incluidos en estudios con mesalazina, 4196 pacientes con terapias biológicas y sólo 1945 fueron incluidos con antibióticos. No se ha demostrado si los antibióticos actúan sobre una o varias especies bacterianas o cambian la composición de la microflora en general. [29] Fueron evaluados una gran variedad de antibióticos y combinaciones entre ellos y no fue posible establecer una terapéutica específica para la EII. La excepción a éstos, es el uso del metronidazol y la ciprofloxacina. Estos antibióticos demostraron su efecto terapéutico en la enfermedad de Crohn ileocolónica, la enfermedad perianal y la prevención de la recurrencia posoperatoria a corto plazo. Su uso en la colitis ulcerosa es un tema controvertido y todavía no se ha demostrado en los estudios controlados, un efecto terapéutico consistente. Por otro lado, los antibióticos son claramente efectivos en el tratamiento de la pouchitis aguda y crónica. Los efectos adversos de la ciprofloxacina y especialmente el metronidazol limitan su potencial efecto en el largo plazo. Las limitaciones de la terapia antibiótica implica la necesidad de elaborar estudios controlados con mayor número de pacientes y de larga duración, evaluando la efectividad y seguridad de cada antibiótico y la combinación entre ellos. El tratamiento ideal a largo plazo consistirá en el uso de antibióticos seguros y con buena tolerancia, que mantengan un adecuado equilibrio en la microflora y una acción antinflamatoria sobre la mucosa intestinal.

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