Bioquímica Estructural y Metabólica. TEMA 19. Integración del metabolismo

Transcripción

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2 . Panorámica general de las diferentes rutas. Perfiles metabólicos de los diferentes órganos. Puntos de conexión y moléculas clave del metabolismo. AMP quinasa. Regulación hormonal de las enzimas del metabolismo glucídico, de ácidos grasos y de aminoácidos. Modificación de las principales rutas en diferentes condiciones metabólicas. Fases de la homeostasis de la glucosa durante el ayuno prolongado.

3 Fuentes de energía metabólica de los diferentes tejidos Tejido Hígado Tejido adip. Músculo Cerebro Riñón IntesGno Eritrocitos Principales combusgbles En general no ufliza glucosa como combusfble (Glucoquinasa, GLUT2). UFliza preferentemente ácidos grasos (AG) y alfa- cetoácidos. No ufliza cuerpos cetónicos (CC). Principal sifo de síntesis de AG, triacilgliceroles (TAG ) y CC. UFliza AG como combusfble. Recoge AG (sintefzados en hígado) para síntesis de TAG. Necesita algo de glucosa para síntesis de glicerol- 3- fosfato TAG. UFliza glucosa (ciclo de Cori), AG y, en menor medida, CC. UFliza alfa- cetoácidos de AA producto de la degradación de proteínas. (Ciclo Glucosa- Alanina). Hace glucogenolisis pero no exporta glucosa a la sangre. UFliza preferentemente glucosa, que oxida completamente a CO 2. No sintefza ni usa glucógeno. En caso de ausencia de glucosa se adapta con el Fempo a uflizar CC. No puede usar AG como combusfble (no pasa barrera hemato- encefálica). UFliza glucosa, AG y CC. Consume bastante energía en la reabsorción de nutrientes de la orina. AcFvo en gluconeogénesis en caso de ayunas. El intesfno delgado usa preferentemente glutamina como combusfble y los colonocitos también usan AG de cadena corta producidos por la flora bacteriana. Solamente uflizan glucosa como fuente de energía y sólo hacen glucólisis anaerobia.

4 Capacidades metabólicas de los tejidos Ruta Hígado T. adiposo Músculo Cerebro Riñón Glucólisis Pir Oxid. AceFlCoA CO Glucólisis Lact Gluconeogénesis ++ + Oxidación AG CO Síntesis AG ++ + Síntesis CC ++ Oxidación CC Síntesis y degr. GG Ciclo urea ++ CC: cuerpos cetónicos. GG: glucógeno. AG: ácidos grasos. 1 En ejercicio. 2 En ayuno prolongado. Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3 ed. LWW

5 DesGnos metabólicos de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos en el hígado GLUCOSA EN HÍGADO SANGRE (para restablecer la glucemia). Glucógeno (para restablecer la glucemia). Piruvato AceFl- CoA colesterol y AG TAG. Piruvato AceFl- CoA Citrato CO 2 + ATP. R- 5- P + NADPH. AMINOÁCIDOS EN HÍGADO SANGRE (los AA de la dieta pasan por el hígado). Proteínas. Síntesis de novo de nucleófdos. Síntesis de hemo. Degradación cadenas carbonadas Glucosa y AceFl- CoA. Degradación NH 4 urea SANGRE. ÁCIDOS GRASOS EN HÍGADO SANGRE (unidos a albúmina). Fosfolípidos y TAG Lipoproteínas SANGRE. AceFl- CoA CO 2 + ATP. AceFl- CoA (en exceso) cuerpos cetónicos. Colesterol y sales biliares SANGRE.

6 GLUCOSA GLUCOSA AceFl- CoA Ruta PP Glucógeno AceFl- CoA Colesterol C. Krebs AG TAG TAG (VLDL) AG: ácidos grasos. TAG: triacilgliceroles. PL: fosfolípidos. GG: glucógeno. CC: cuerpos cetónicos. αcg: alfa- cetoglutarato. NADPH + R- 5- P CO 2 +ATP SANGRE AMINOÁCIDOS SANGRE CC Proteínas AMINOÁCIDOS AceFl- CoA AG Hemo PIR OAA αcg Suc- CoA NucleóFdos Urea C. Krebs y Gluconeog. Glucosa SANGRE TAG (quilomicrones) TAG (VLDL) TAG + PL Sales biliares Colesterol Colesterol (LDL) AG AG (+Albumin) AceFl- CoA CC CC (Cuerpos cetónicos) CO 2 +ATP

7 La glucosa es el combusfble metabólico más importante PERO un exceso de glucemia es tóxica. La glucemia se manfene en estrechos límites: mg/dl = 4,4 6,6 mm en ayunas (ayuno postpandrial). En personas alimentadas y sanas la glucemia manfene constante mediante: 1. La hidrólisis del glucógeno y la liberación de glucosa por el hígado. 2. La liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo y el cambio de combusfble de glucosa a ácidos grasos por parte del músculo e hígado......lo que se consigue a través de estos mecanismos bioquímicos: 1. Regulación de la expresión (niveles) de enzimas y transportadores. 2. Efectos alostéricos y modificación covalente de enzimas que modifican su acfvidad. 3. DisFntas afinidades o Km de enzimas y transportadores. La mayoría de estos efectos mantenedores de la glucemia se deben A LA RELACIÓN INSULINA/ GLUCAGÓN en la sangre y a la acfvidad de la Quinasa Dependiente de AMP (AMPK) en la célula.

8 AMP Quinasa (AMPK): sensor de la carga energégca en la célula AMP ATP + AMPK Entrada de glucosa en músculo (GLUT4). Glucólisis en músculo. Oxidación AG en músculo. Síntesis de AG en hígado*. Gluconeogénesis en hígado*. α catalífca ATP γ reg. β reg. AMPK inacfva ATP AMPKK ADP + Pi P α catalífca ATP γ reg. β reg. AMPK ac(vable por AMP AMP ATP ATP P α catalífca AMP γ reg. β reg. AMPK ac(va AMP ATP P- PFK2 accva P- AceFlCoA Carboxilasa (inaccva) * P- Glucógeno sintasa (inaccva) *

9 Transportadores de glucosa Nombre Distribución Km (mm) Propiedades GLUT1 Todos los tejidos. 1 Transporte basal de glucosa. GLUT2 Hígado y células β páncreas Baja afinidad (nunca saturado). En el hígado recoge el exceso de glucosa; en el páncreas regula la secrección de insulina. GLUT3 Cerebro, condrocitos. 1 Alta afinidad (siempre saturado). GLUT4 Músculo y tejido adiposo. 5 Km similar a la glucemia normal. AcFvable por insulina. GLUT5 IntesFno delgado, hígado. Co- transportador/na 2+ : absorción de glucosa y fructosa. (GLUT 1-4: difusión facilitada. Hay 12 transportadores. GLUT). Glucemia normal en ayunas ~ 5 mm

10 Efectos de la insulina Glucógeno 2 Glucosa 3 AceFl- CoA 3 AG TAG GLUT2 HÍGADO Glucosa 1. Más captación de glucosa en músculo y adiposo (GLUT4). 2. Más síntesis y menos degradación de glucógeno. 3. Más glucólisis hasta acefl- CoA y síntesis de ácidos grasos (AG). 4. Más síntesis de triacil gliceroles (TAG) y menos lipolisis. VLDL 1 GLUT 4 1 MÚSCULO 4 AG TAG glicerol GLUT 4 Glucosa Glucógeno CO 2 ADIPOSO

11 Efectos del glucagón Glucógeno 1 Glucosa 3 OAA HÍGADO 2 Aminoácidos 1. Más degradación y menos síntesis de glucógeno en hígado. 2. Menos glucólisis en hígado. 3. Más gluconeogénesis en hígado a parfr de AA, OAA y glicerol. 4. Más lipolisis (degradación de TAG) en adiposo. 5. No efectos en músculo (no receptor). Glucosa AG 4 TAG ADIPOSO 5 (no receptor de Glucagón en músculo) MÚSCULO

12 Efectos de la adrenalina Glucógeno 1 Glucosa 2 HÍGADO 1. Más degradación y menos síntesis de glucógeno. 2. Más gluconeogénesis en hígado. 3. Más glucólisis hasta piruvato en músculo. 4. Más lipolisis (degradación de TAG) en t. adiposo. 5. Aumento de secreción de Glucagón y bajada la de Insulina en páncreas. Glicerol Piruvato Lactato Glucosa Glucógeno AG Glucosa 1 4 TAG Piruvato Lactato 3 ADIPOSO GLUCAGÓN INSULINA 5 PÁNCREAS

13 Regulación ALOSTÉRICA del metabolismo glucídico hepágco Glucosa Transportador GLUT2, Km = 20 mm HÍGADO Glucosa Glucógeno GG fosforilasa GlucoK / HK G1P G6- P G6- Pasa G6P DH Pentosas fosfato GG Sintasa UDP- glucosa F6P Citrato ATP ATP AceFl- CoA AG ADP AMP PFK1 GAD3P F1,6BP FBP DHAP AMP Glicerol3P Fructosa 2,6 BP Glicerol quinasa Glicerol PEPCK PK PEP OAA AceGl CoA Pyr DH Piruvato GPT LDH Pyr carboxilasa Lactato Alanina

14 Regulación HORMONAL del metabolismo glucídico ACTIVACIÓN INHIBICIÓN ( hígado) Glucosa Transportador GLUT2 + GLUT4 Insulina (músculo y tejido adiposo) Adrenalina Glucagón Insulina GlucoK / HK Glucosa G6- Pasa Glucógeno GG fosforilasa G1P G6- P G6P DH Pentosas fosfato GG sintasa UDP- glucosa F6P Glucagón Glucagón Glucagón Insulina Insulina Adrenalina PFK1 FBP1 F1,6BP GAD3P DHAP Insulina Glicerol3P Glicerol K FBP2 F2,6BP Glicerol F6P Glucagón Insulina AceGl CoA Pir DH PEP Pir K Piruvato PEPCK OAA Pir carboxilasa AG GPT LDH Lactato Insulina Alanina Glucagón camp PKA enzimas- diana. Insulina IRS1 PKB, Ras y otros efectores enzimas- diana.

15 Regulación de la PFK/FBP F- 6- P F- 1,6- BP PFK- 1 FBP- 1 F- 6- P F- 1,6- BP GLUCONEOGÉNESIS GLUCÓLISIS Fructosa- 2,6- BP FBP- 2 PFK- 2 Fructosa- 6- P GLUCONEOGÉNESIS P FBP- 2 PFK- 2 P GLUCAGÓN FBP- 2 PKA OH ATP PFK- 2 AMPK AMP GLUCÓLISIS

16 Regulación HORMONAL del metabolismo de aminoácidos Aminoácidos PROTEÍNAS Aminoácidos α- cetoglutarato N- AceFl- glutamato α- cetoácidos Glutamato + NH 3 Urea Ciclo Krebs (CO 2 ) AceFl CoA Piruvato/Intermediarios C. Krebs Cetogénesis Lipogénesis Gluconeogénesis Regulación hormonal CorFsol T3 Insulina Proteínas Aminoácidos Insulina Testosterona

17 Regulación ALOSTERICA del metabolismo de AG TAG (VLDL) (Solamente en hígado) Glicerol- 3- P HEPATOCITO TAG (Quilomicrones y VLDL) Lipoprotein lipasa Cuerpos cetónicos TAG Acil CoA Ácidos grasos Malonil- CoA Malonil- CoA Acil- CoA Oxidación AG CO 2 + ATP CPTI C. Krebs + Fosf.Ox AceFl - CoA AceFl- CoA Citrato C. Krebs Citrato liasa AcetoaceFl- CoA AceClCoA carboxilasa Cuerpos cetónicos HMGCoA AcetoaceFl- CoA Colesterol

18 Regulación HORMONAL del metabolismo de AG TAG (VLDL) TAG Insulina (Solamente en hígado) Lipasa (LSH) Glicerol- 3- P Glucagón TAG (Quilomicrones y VLDL) Lipoprotein lipasa HEPATOCITO Acil CoA Glucagón Oxidación AG C. Krebs + Fosf.Ox Acil- CoA Ácidos grasos AceFl- CoA AceFl CoA Citrato Citrato liasa C. Krebs Malonil- CoA AcCoA carboxilasa Insulina Cuerpos cetónicos Cuerpos cetónicos HMG- CoA Glucagón Gs camp PKA Lipasa fosforilada acfva. CO 2 + ATP AcetoaceFl- CoA AcetoaceFl- CoA Colesterol

19 Efectos de la INSULINA sobre el metabolismo energégco EFECTO Entrada de glucosa (músculo). Entrada de glucosa (hígado). Síntesis de glucógeno (hígado, músculo). Degradación de glucógeno (hígado, músculo). Glucólisis hasta aceflcoa (hígado, músculo). Síntesis de ácidos arasos (hígado). Síntesis de TAG (tejido adiposo). ENZIMAS DIANA + Transportador glucosa GLUT4. + Glucoquinasa. + Glucógeno sintasa. Glucógeno fosforilasa. + Fosfofructoquinasa- 1 y PirDH. + AceFl- CoA carboxil masa. + Lipoproteína lipasa. Efectos del GLUCAGÓN sobre el metabolismo energégco EFECTO ENZIMAS DIANA Degradación de glucógeno (hígado). + Glucógeno fosforilasa. Síntesis de glucógeno (hígado). Glucógeno sintasa. Glucólisis hasta AceFlCoA (hígado). Fosfofructoquinasa- 1. Gluconeogénesis (hígado). + F1,6BisPasa y Pir quinasa. Degradación de TAG (tejido adiposo). + TAG lipasa. (no efectos en músculo, pues no Fene receptores de glucagón). Efectos de la ADRENALINA sobre el metabolismo energégco EFECTO ENZIMAS DIANA Degradación de glucógeno (hígado y músculo). + Glucógeno fosforilasa. Síntesis de glucógeno (hígado y músculo). Glucógeno sintasa. Glucólisis hasta piruvato (músculo). + Fosfofructoquinasa- 1. Gluconeogénesis (hígado). + F1,6BisPasa y Pir quinasa. Degradación de TAG (tejido adiposo). + TAG lipasa. Secreción de glucagón. Secreción de insulina. (+ Efectos fisiológicos: frecuencia cardíaca, presión sanguínea, broncodilatación).

20 La energía que comemos: 50% se pierde en forma de calor. 5-10% se consume durante la digesfón y absorción (termogénesis del postpandrio) % se convierte en ATP el organismo Fene una eficiencia energéfca del 25-40%. Aproximadamente el 50% de nuestro ATP total se renueva cada hora en reposo. El cuerpo confene 250 g de ATP, renovamos unos 120 g/hora. La energía que necesitamos: Tasa de metabolismo basal = 100 kj = 24 Kcal/Kg peso/día (1 kcal ~ 4.2 kj; 1 kj ~ 0.24 Kcal). Necesitamos: tasa de metabolismo basal % según se haga vida sedentaria o acfva. Consumimos aproximadamente: kcal diarias en personas acfvas de 70 kg ó kcal en personas 55 kg. Valores calóricos Proteína 4 kcal/g Grasa 9 kcal/g Glúcido 4 kcal/g Alcohol 7 kcal/g

21 Cambios metabólicos en el ciclo ayuno- alimentación OBJETIVOS: mantener la glucemia > 3mM y evitar la degradación masiva de proteína muscular producir combusfbles glucosa y adaptar los órganos a usarlos. La adaptación al ciclo comida- ayuno depende, sobre todo, de la relación insulina/glucagón: - La insulina señaliza «abundancia de combusfble» almacenamiento de energía en forma de glucógenos y grasas y síntesis de proteínas. - El glucagón señaliza «hace falta glucosa» degradación de glucógeno y de TAG. Reservas energégcas del organismo CombusGble almacenado Gramos Kilocalorías Tracilgliceroles en t. adiposo Glucógeno muscular Glucógeno hepáfco Glucosa en sangre Proteína muscular Datos para una persona sana de 70 kilos de peso. Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correlacons. 7ed. Wiley 2010.

22 Metabolismo hepágco durante la comida INTESTINO Glucosa SANGRE HÍGADO Glucosa Glucosa GG Urea AA TAG Insulina AA Piruvato AceFl- CoA Urea ATP CO 2 PÁNCREAS Prots. AG TAG VLDL LINFA (quilomicrones)

23 Metabolismo hepágco en ayuno HÍGADO Glucosa GG Urea Glucagón PÁNCREAS AA aca Prots. Piruvato AceFl- CoA Urea ATP CO 2 CC AG CC TAG CEREBRO y otros tejidos TEJIDO ADIPOSO Ayuno prolongado Ayuno pernocta

24 Glucosa en el ciclo alimentación- postpandrio Glucosa exógena Las primeras horas tras una comida. Glucosa mg/dl Glucosa del glucógeno Horas Niveles altos de Insulina. La glucosa se convierte en Glucógeno y Ácidos Grasos. Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3 ed. LWW Estado basal = Estado pos- absorcional. Niveles de Insulina ya bajos y el Glucagón empieza a subir). El 75% de la glucosa endógena procede del Glucógeno y el 25% de la gluconeogénesis (que va en aumento). La mitad de esta glucosa es absorbida por el cerebro. Ciclo de Cori acfvo.

25 Los cuerpos cetónicos como combusgble en tejidos extrahepágcos Músculo esqueléfco, cardíaco y cerebro. No en hígado ni en eritrocitos (no Fenen mitocondrias). D- β- hidroxibufrato NAD + β- hidroxibucrato DH NADH + H + O AceFlacetato CH 3 C CH 2 COO Succinil- CoA β- cetoacecl- CoA transferasa Succinato AcetoaceFl- CoA AUSENTE EN CoA HEPATOCITOS Tiolasa AceFl- CoA AceFl- CoA OH CH 3 CH CH 2 COO CICLO DE KREBS

26 Síntesis de cuerpos cetónicos en hígado CH 3 CHOH CH 2 COO D- β- hidroximeglbugrato ph sangre (acidosis metabólica) CH 3 CO CH 2 COO Acetoacetato Espontáneo Acetona CH 3 CO CH 3 D- β- hidroximeglbugrato NAD + HidroxibuCrato DH NADH + H + Acetoacetato AceFl- CoA HMG- CoA liasa Β- hidroxi- β- meflglutaril- CoA (HMG- CoA) CoA- SH HMG- CoA sintasa H 2 O + AceFl- CoA AcetoaceFl- CoA CoA- SH Tiolasa AceFl- CoA AceFl- CoA AA AG

27 Cambios metabólicos en el ejercicio - Aproximadamente el 50% de nuestro ATP total se renueva cada hora en reposo. - El cuerpo confene 250 g de ATP. - Un hombre de 70 kg sedentario consume unas kcal diarias = Kg ATP. FosfocreaFna segundos Glucólisis anaerobia (de glucógeno) minutos Glucólisis aerobia (del glucógeno) horas Glucólisis aerobia (del glucógeno, grasas)

28 Inanición: Inanición o marasmo: déficit de glúcidos y de proteínas. No hay grasa subcutánea ni hígado graso. Muerte cuando el Índice de Masa Corporal* ~13 en hombres y 11 en mujeres (pérdida del 30-50% proteína y 70-90% grasa). Se puede saber si hay pérdida de masa muscular por los niveles de creafnina en orina, normalizados por la talla: el índice creafnina- talla. Anorexia = marasmo «voluntario». * Índice de Masa Corporal (IMC, BMI) = Kg peso/(m altura) 2 < 18: Malnutrición : Ideal : Sobrepeso. > 30: Obesidad. Kwashiorkor: Enfermedad generada por una dieta con aporte normal de calorías pero pobre en proteínas. Síntomas: Retraso en el crecimiento, pérdida de la masa muscular y de peso, inflamación generalizada (edema), disminución de la inmunidad, dermaffs y cambios de pigmentación en la piel, debilitamiento del cabello, bajo coeficiente de inteligencia. Dosis diaria recomendada de proteína = 0.8 g de proteína de alta calidad por Kg. Aproximadamente: 60 g/día para hombres y 50 g/día para mujeres.

29 Cambios metabólicos en alimentación inanición Niveles plasmáfcos (mm) Cuerpos cetónicos (suben x20-40) Glucosa (baja 1/3) Ácidos grasos (suben x10) días 12 h de ayuno: (4-12 h tras comida). Glucogenolisis. Insulina. Glucagón. (a las 2-4 h tras la comida). Gluconeogénesis a parfr de actato y piruvato. Oxidación AG. Gluconeogénesis a parfr de AA*. ConFnúa la oxidación de AG. El músculo se adapta a usar AG. CorFsol. (degradación de proteínas). Síntesis de cuerpos cetónicos a parfr de AG y AA* (ya no queda OAA para oxidar el Ac- CoA). AG combusfble en musc. CC pasan a ser combusfble importante en cerebro (1/3 del total a los 4 días). CC combusfble en músculo (menos que AG) y otros tejidos.

30 Patología del metabolismo energégco: Diabetes Diabetes: La glucosa a niveles altos y confnuados resulta tóxica. Hiperglucemia confnuada neuropaƒas, refnopaƒas, nefropaƒas... Producción de ROS. Glucosilación y N- acefl- glucosilación de proteínas (por ejemplo: hemoglobina). Hb A Glucosa Base de Schiff inestable pre- Hb A 1c Cetoamina estable Hb A 1c Glicosilación de la hemoglobina

31 Cambios metabólicos en la diabetes Gpo I Dependiente de insulina, juvenil % de las diabetes son de Fpo I, 1/ No producción de insulina por destrucción autoinmune de células beta del páncreas. Hay factores genéfcos (50% de gemelos idénfcos). Hiperglucemia y glucosuria, poliuria, polidipsia... Test de tolerancia a la glucosa. Elevada síntesis de C. cetónicos en hígado a parfr de AG y AA AceFl- CoA que no puede quemarse en C. Krebs cetoacidosis a pesar de la hiperglucemia y acetona en orina y aliento. ReFnopaƒa, nefropaƒa, neuropaƒa (complicaciones microvasculares).

32 Cambios metabólicos en la diabetes Gpo II No dependiente de insulina, adultos y ancianos % de las diabetes son de Fpo II. Producción limitada de insulina y/o falta de respuesta a la insulina por los tejidos. Aumento de morbilidad del 100% en úlfmos 20 años. Factores genéfcos más importantes que en Fpo I. Se han descubierto alelos que confieren suscepfbilidad. Diabetes Tipo 1 Tipo 2 Síntomas Poliuria, polidipsia. Igual pero menos severo. Edad Jóvenes (< 25 años). > 35 años. Factores autoinmunes Sí. No. Cetosis Frecuente. Rara. Obesidad Rara. Frecuente. Factores genégcos de riesgo Existen (50% gemelos). Más importantes (100% gemelos).

33 Regulación hormonal del apegto Producción de Horm. Crec. Esƒmulo del apefto. Inhibición del apefto. Inhibición del apefto. Termogénesis. HIPOTÁLAMO GPCR Rec. Tyr K Rec. asociado a JAK LepFna Insulina Grelina TEJIDO ADIPOSO Señaliza grasa en adiposo. LepFna PÁNCREAS Señaliza combusfble abundante. ESTÓMAGO Señaliza hambre.

34 Cambios metabólicos en el alcoholismo Alcohol DH (citosol) CH 3 - CH 2 OH Etanol NADH Acidosis láccca Lactato Lactato DH tóxico SANGRE Aldehido DH (mitoc.) HS- CoA CH 3 - CHO Acetaldehído CH 3 - COO Acetato Acil- CoA sintasa (Tioquinasa) (mitoc.) CH 3 - CO- CoA AceFl- CoA NADH AMP + PPi Piruvato Isocitrato DH a- cetoglutarato DH NADH CICLO DE KREBS C. cetónicos Ceotoacidosis Etanol Exceso de NADH inhibición de gluconeogénesis y de oxidación de AG. Rendimiento energéfco del etanol: 7 kcal/g.

35 Cambios metabólicos en cáncer Gluclisis anaerobia más acgva, mayor producción de lactato: Mayor consumo de glucosa en células tumorales (efecto Warburg). Es la base de la Tomogra a de Emisión de Positrones (PET) para diagnósfco radiológico de tumores. Causas poco claras, pero: 1. Las células de tumores sólidos Fenen acceso limitado al oxígeno. 2. Algunos oncogenes inducen genes de las enzimas glucolífcas y acfvan PKB GLUT4. 3. La disfunción mitocondrial puede suponer menos apoptosispor ROS. Célula normal Célula tumoral (Mérida and Avila- Flores. Cin Transl Oncol. 8:711, 2006) Oro Warburg ( ). P. Nobel de Medicina, «For his discovery of the nature and mode of acfon of the respiratory enzyme».

36 BIBLIOGRAFÍA Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, Cap 23. Mark s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., Caps 36, 42, 43, 47. Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, Cap 27. Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, Cap 27. Garre and Grisham. Biochemistry. 4ª ed Cap 27. Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correlacons. 7ª ed. Wiley, Caps 21, 22.