PANITUMUMAB Anticuerpo monoclonal Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Fecha 03/11/08

Transcripción

1 CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos Servicio de Farmacia. Tfno ext PANITUMUMAB Anticuerpo monoclonal Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Fecha 03/11/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Panitumumab Indicación clínica solicitada: Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico Autores / Revisores: Marta Marín Marín / Dra. Ana Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: Presenta menos reacciones que el Cetuximab. Fecha recepción de la solicitud: 28/10/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Panitumumab Nombre comercial: Vectibix Laboratorio: Amgen Grupo terapéutico. Citostático: anticuerpo monoclonal. Vía de administración: Infusión intravenosa Tipo de dispensación: Receta Médica. Uso hospitalario. Vía de registro: Centralizado (por la EMEA) Código ATC: L01XC Presentación Código Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA VECTIBIX 20mg/ml 1 vial con 100mg de panitumumab ,83 400,13 en 5ml VECTIBIX 20mg/ml 1 vial con 400mg de panitumumab en 20ml , , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano IgG2, que se une con gran afinidad y especificidad el EGFR humano. El EGFR es una glucoproteína transmembrana que potencia el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluidos la piel y los folículos pilosos, y se expresa en una variedad de células tumorales. Panitumumab se une al dominio de fijación al ligando del EGFR e inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. Esta unión provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de inteleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. El gen KRAS codifica una proteína de unión a GTP implicada en la transducción de señales. El estímulo del EGFR activa este gen que, a su vez, estimula otras proteínas intracelulares para favorecer la proliferación y la supervivencia celulares así como la angiogénesis. En diversos tumores humanos se producen con frecuencia mutaciones activadoras de este gen, que se han relacionado con la oncogénesis y la progresión tumoral. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM: Tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que exprese EGFR con KRAS no mutado, tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. 1

2 EMEA: Tratamiento del carcinoma metastásico colorrectal después del fracaso con la quimioterapia estándar FDA: Tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que exprese EGFR, tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan Posología, forma de preparación y administración. La detección de la expresión de KRAS no mutado se debe realizar en un laboratorio experimentado y utilizando un método analítico validado. La dosis recomendada de Panitumumab es de 6mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas. Antes de su infusión se debe diluir en una solución de cloruro sódico al 0,9% hasta obtener una concentración final que no exceda los 10mg/ml. Panitumumab se debe administrar en infusión intravenosa mediante una bomba de infusión a través de una vía periférica o de un catéter permanente y utilizando un filtro de baja fijación a proteínas de 0,2 ó 0,22 micrómetros dispuesto en línea. El tiempo de infusión es de aproximadamente 60 minutos. Las dosis superiores a 1000mg se deben infundir durante aproximadamente 90 minutos. La vía a través de la que se realiza la infusión debe limpiarse con solución de cloruro sódico antes y después de la administración del medicamento para evitar la mezcla con otros medicamentos o soluciones intravenosas. No se debe administrar en forma de inyección intravenosa directa o en bolus. Poblaciones especiales - Insuficiencia renal o hepática: no se ha estudiado la seguridad y la eficacia - Edad: en ancianos no es necesario realizar ajuste de dosis. En los ensayos clínicos no se han observado, en general, diferencias en cuanto a seguridad o eficacia entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes. - No hay experiencia en niños por lo que no se debe usar en pacientes menores de 18 años. 4.3 Farmacocinética. Presenta una farmacocinética no lineal. Tras la administración de una dosis única de panitumumab en una infusión de 1 hora, el AUC de concentración-tiempo presentó un aumento mayor que el proporcional a la dosis y el Cl se redujo de 30,6 a 4,6 ml/día/kg cuando la dosis se incrementó de 0,75 a 9 mg/kg. Sin embargo, para dosis superiores a 2 mg/kg, el AUC de panitumumab aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis. Las concentraciones en estado estacionario de panitumumab se alcanzaron tras la tercera infusión con concentraciones pico y valle medias de 213 ± 59 y 39 ± 14 µg/ml respectivamente. La semivida de eliminación fue aproximadamente de 7,5 días. 4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Vectibix (Panitumumab) Erbitux (Cetuximab) Origen Totalmente Humano Humano-murino Presentación 20mg/ml 1 vial con 100mg de panitumumab en 5ml 20mg/ml 1 vial con 400mg de panitumumab en 20ml 1 vial 2 mg/ ml 1 vial 5mg/ ml Posología 6mg/kg de peso corporal (una vez cada 2 semanas) Primera dosis 400mg/m2 de superficie corporal. Dosis semanales posteriores de 250 mg/m² cada una. Indicacion Absorción: Biodisponibilidad Nivel pl. estables T. máx. Cancer colorrectal metastasico que expresen EGFR con KRAS no mutado en fracaso e fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan 100% tras la tercera infusión 2h Ca. Colorrectal metastasico que expresen EGFR en combinación con irinotecan Ca de celulas escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado con radioterapia 100% 3 semanas del inicio de tratamiento 4h Eliminación(T 1/2) h h 5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. No hay ningun ensayo comparativo entre Panitumumab y cetuximab. Los ensayos presentados a la EMEA fueron cinco, uno central (Estudio , Eric Van Cutsem et al. 2007) que es un estudio pivotal aleatorizado y controlado en fase III con una extensión (Estudio ) el cual es un estudio cruzado y tres estudios de apoyo abiertos de un solo grupo (Estudios , 2

3 , ) realizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de anteriores regímenes de quimioterapia incluyendo 5-fluorouracilo, irinotecán, y / o oxaliplatino. También se han realizado otros estudios en combinación con varios regímenes quimioterápicos en pacientes con CCRm. Panitumumab también está siendo investigado en las siguientes indicaciones: - Cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas en combinación con carboplatino y paclitaxel - Carcinoma renal en monoterapia - Tratamiento hormonal del cáncer de próstata refractario, con o sin metástasis en monoterapia 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Referencia: , Eric Van Cutsem et al Se trata de un ensayo abierto, aleatorizado y multinacional en fase III. No se trata de un estudio ciego debido al riesgo que había de toxicidad cutanea de los pacientes que reciben este fármaco. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (1:1) a recibir o bien una dosis de 6mg/kg una vez cada 2 semanas más los mejores tratamientos de soporte (MTS) o bien sólo MTS. El MTS fue definido por el investigador como el mejor cuidado paliativo con exclusión de antineoplásicos, es decir antibióticos, analgésicos, radioterapia para control de dolor únicamente en metastásis óseas, corticoides, trasfusiones, psicoterapia...y control sintomático. La respuesta objetiva tumoral al tratamiento fue evaluada mediante revisiones radiológicas usando los criterios de evaluación de respuesta en tumor sólido Resultados eficacia Entre los pacientes con KRAS no mutado que participaron en el ensayo pivotal, el efecto del tratamiento con panitumumab sobre la supervivencia libre de progresión era estadísticamente significativo con respecto a únicamente el mejor tratamiento de soporte. (HR=0,45; IC del 95%, 0,34-0,59; p<0,0001). La mediana de la supervivencia libre de progresión en el total de pacientes fue de 8 semanas en el grupo con panitumumab y de 7,3 semanas en el grupo con MTS. Sin embargo en el grupo de KRAS no mutado fue de 12,3 semanas para Vectibix más el MTS y de 7,3 semanas para sólo el MTS. Entre los pacientes con KRAS mutado, sin embargo, la supervivencia libre de progresión fue comparable entre los grupos que recibieron tratamiento más el MTS y los que sólo recibieron el MTS. Las tasas de respuesta fueron del 17% y del 0%, respectivamente en los grupos con KRAS no mutado y con KRAS mutado En cuanto al tratamiento con Cetuximab, los pacientes con cancer colorrectal metastásico que habían fallado a terapias anteriores y no tenían K-ras mutado tambien mejoraban la supervivencia libre de progresión 3,7 meses frente a 1,9 con la mejor terapia de soporte, así como la supervivencia de 4,8 meses a 9,5 meses p<0,001, mientras que en elos pacientes que tenían el K.ras mutado no habia diferencias entre cetuximab y mejor terapia de soporte (Karapetis et al, N Engl J med 2008). La eficacia de la mejor terapia de soporte es independiente de la mutación en el K-ras. Las tasas de respuesta en los estudios pivotales de cetuximab y panitumumab en pacientes previamente tratados con cancer colorrectal metastásico fueron de 23% con cetuximab+irinotecan, 11% con cetuximab en monoterapia, 10% con panitumumab y 0% con mejor terapia de soporte, los tiempos libres de progresión fueron respectivamente 4.1, 1.5, 2.0 y 1.8 meses y la superviencia 8.6, 6.9, 6.5 y 6.5 meses (Jean GW wt al, Es de destacar que en los pacientes tratados con cetuximab solo el 60% habían recibido antes oxaliplatino y en los tratados con panitumumab este porcentaje era del 100%. Otros estudios pivotales: Estudio En este estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo de fase II se evaluó la seguridad y la eficacia de la monoterapia en dos cohortes. La cohorte A constaba de 105 pacientes con tinción para el EGFR de 2+ o 3+ en 10% de las células tumorales. La cohorte B constaba de 43 pacientes con tinción para el EGFR de la suma de 1+, 2+ y 3+ en 10% de las células tumorales, pero con la suma de 2+ y 3+ <10% de las células tumorales. Todos los pacientes recibieron 2,5mg/kg de panitumumab una vez a la semana en ciclos de 8 semanas. Los pacientes siguieron el tratamiento hasta que se observó progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Los criterios de valoración incluían la respuesta del tumor, el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad, la supervivencia y la seguridad. La tasa de respuesta tumoral objetiva después del primer periodo de tratamiento de 8 semanas fue del 6,8%. La cohorte B tuvo un porcentaje de pacientes con respuesta más elevado que la cohorte A. La tasa de respuesta durante todo el periodo de tratamiento fue del 8,8%, el tiempo hasta la progresión fue de 2,6 meses y la mediana de supervivencia fue de 8,6 meses. Se observó, al igual que en los estudios previos, una erupción cutánea de manera uniforme en el 80% de los pacientes tratados con Vectibix. Se comunicaron efectos adversos relacionados con la toxicidad cutánea en el 95% de los pacientes, de los cuales el 7% fueron de grado 3. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 distintos de las toxicidades cutáneas fueron fatiga, diarrea, vómitos, náuseas, disnea (grado 3) y embolia (grado 4). Se ha comunicado un efecto adverso relacionado con la infusión. 3

4 Estudios y Se evaluaron dosis de 6mg/kg administradas una vez cada 2 semanas. En el estudio , los pacientes presentaban tumores con una expresión baja de EGFR ( tinción celular del 1% al 9% para EGFR) o bien eran negativos para EGFR (<1%). En los pacientes con tinción de la membrana tumoral negativa o baja para EGFR, se observaron tasas similares de respuesta, SLP y supervivencia global. Por lo tanto, la expresión del EGFR en la membrana tumoral tiene poco valor de predicción para identificar a los pacientes con CCRm que respondían a panitumumab. En ambos estudios los pacientes siguieron recibiendo tratamiento hasta que se produjo progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. El estudio sigue en marcha y el estudio se ha completado. De los 91 pacientes de seguridad evaluados en el estudio , el 97% sufrió al menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento. Un paciente tuvo una reacción de hipersensibilidad de grado 3 que se consideró relacionada con el tratamiento; recibió medicación y se resolvió. Este paciente siguió con el tratamiento con premedicación y no se produjeron más reacciones. Estudios de panitumumab en combinación con quimioterapia en el CCRm En seis estudios, entre ellos dos ensayos clínicos globales de fase II, se está evaluando panitumumab en combinación con una serie de regímenes de quimioterapia en el marco de tratamientos de primera y segunda línea. Estos ensayos se enumeran en la siguiente tabla. Estudio Fase Línea Régimen 181 Aleatorizado Segunda Panitumumab + FOLFIRI frente a FOLFIRI de fase III 203 Aleatorizado Primera Panitumumab + FOLFOX4 frente a FOLFOX4 (PRIME) de fase III PACCE Aleatorizado abierto Primera Oxaliplatino/bevacizumab± panitumumab frente a irinotecán/bevacizumab ± panitumumab Fase II Primera Panitumumab + IFL (parte 1 ) o Panitumumab + FOLFIRI (Parte 2 ) 314 Fase II Primera Panitumumab + FOLFIRI STEPP Fase II Segunda 6,0 mg/kg de panitumumab cada 2 sem. + FOLFIRI frente a 9,0 mg/kg de panitumumab + irinotecán cada 3 sem. 509 (SPIRITT) Fase II Segunda Panitumumab + FOLFIRI cada 2 sem. o bevacizumab + FOLFIRI cada 2 sem. 277 (PRECEPT) No aleatorizado abierto Segunda Panitumumab + FOLFIRI después de FOLFOX + bevacizumab en primera línea. PACCE: Panitumumab en combinación con bevacizumab y quimioterapia. Primera línea. Estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico en el que se examinaba el beneficio de añadir panitumumab a oxaliplatino/bevacizumab o irinotecán/bevacizumab en el tratamiento de primera línea del CCRm. Panitumumab con oxaliplatino/bevacizumab Se observó una mediana de SLP acortada en los pacientes que recibieron panitumumab en combinación con oxaliplatino/bevacizumab (9,5 meses) en comparación con los pacientes que recibieron sólo oxaliplatino/bevacizumab (11meses). El panitumumab en esta combinación tenía un perfil beneficio/riesgo desfavorable: la frecuencia de efectos adversos de grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de tratamiento en el que se utilizó panitumumab con oxaliplatino/bevacizumab. Panitumumab con irinotecán/bevacizumab Se observó una mediana de SLP muy similar entre ambos grupos del estudio (10,7 meses). El panitumumab en combinación con irinotecán/bevacizumab tuvo un perfil de beneficio/riesgo desfavorable, siendo la frecuencia de efectos adversos de grado 3 y 4 mayor en el grupo que recibía los 2 tratamientos. La mayoría de los 201 pacientes de los 230 totales que interrumpieron el tratamiento de primera línea en el estudio se retiró por efectos no progresivos. La elevada incidencia de efectos adversos observada en este estudio es la razón de que deba evitarse la administración de panitumumab junto con combinaciones de la quimioterapia que contengan bevacizumab. Estudio : panitumumab en combinación con IFL o FOLFIRI. Primera línea. En este estudio multicéntrico abierto y de fase II se avaluó inicialmente panitumumab más IFL en el tratamiento de primera línea del CCRm. Después de que los pacientes experimentaron una toxicidad inaceptable, se modificó el protocolo para sustituir el IFL por FOLFIRI y se cambió el criterio de valoración principal a incidencia de diarrea de grado 3 o 4. Un 89% de los pacientes experimentó diarrea conpanitumumab y IFL y un 19% con panitumumab y FOLFIRI. Con la combinación con IFL un paciente murió de íleo paralítico después de recuperarse de la diarrea. La diarrea severa observada con panitumumab y FOLFIRI fue similar a la documentada en la bibliografía para FOLFIRI solo. 4

5 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Se describieron como efectos adversos muy recuentes aquellos observados en 1 de cada 10 personas tratadas con Vectibix: prurito, eritema, erupción, exfoliación cutánea, sequedad de la piel, fisuras cutáneas, paroniquia, diarrea, fatiga, náuseas y vómitos, tos y disnea. Otros efectos adveros observados pero de carácter frecuente (observados entre 1y 10 personas de cada 100 tratadas): reacciones relacionadas con la infusión, como son escalofríos y/o pirexia; hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia, deshidratación, cefaleas, conjuntivitis, crecimiento de las pestañas y aumento del lagrimeo; hiperemia ocular; sequedad ocular; prurito ocular; embolia pulmonar; estomatitis; inflamación de la mucosa; sequedad de boca; onicolisis; hipertricosis; alopecia y sequedad nasal. El perfil de seguridad de panitumumab en pacientes cuyo tumor expresa el gen KRAS no mutado (n = 123) concuerda en general con el perfil de seguridad global descrito anteriormente para la población con CCRm tratada en monoterapia. La única diferencia fue la frecuencia con que se notificaron náuseas, vómitos, disnea y tos que fueron muy frecuentes (= 1/10) en el grupo del gen KRAS no mutado mientras que fueron frecuentes (= 1/100 a < 1/10) en la población global con CCRm tratada en monoterapia. Sobredosis En los ensayos clínicos se han utilizado dosis de hasta 9 mg/kg. Se han notificado casos de sobredosis cuando se administraron dosis de aproximadamente el doble de la terapéutica recomendada. Las reacciones adversas observadas incluyeron toxicidad cutánea, diarrea, deshidratación y fatiga y fueron consistentes con el perfil de seguridad a la dosis recomendada. También hay publicados 5 casos de pacientes que tras haber experimentado una reacción anafiláctica/hipersensibilidad al cetuximab comenzaban tratamiento con panitumumab con adecuada tolerancia y respuesta adecuada (Heun J et al 2007, Cartwright et al, 2008, Saif et al, 2008). El 3% de los pacientes con cetuximab experimentan reacciones de hipersensibilidad, y en el 0,1% la reaccion era fatal en el mayor ensayo clínico. Sin embargo la incidencia de esta reacción de hipersensiblidad en Tenesse y carolina del norte era del 22% y parecía estar relacionada la mayor incidencia con mayor historial de alergias previas. Con panitumumab en 1336 individuos incluidos en estudios, tambien la incidencia es del 3% y severa en el 1%, aunque de momento no ha habido ninguna fatal (Saif et al, 2008). 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. Los datos referentes a estudios pivotales se han comentado en el apartado de eficacia Estudio 181 Estudio de fase III, multicéntrico llevado a cabo en pacientes con CCRm tratados previamente con un esquema de quimioterapia basado en fluoropirimidinas en el que los pacientes se asignaron de manera aleatoria a recibir en segunda línea de tratamiento panitumumab en combinación con FOLFIRI (irinotecán, levocorín, y 5-fluorouracilo en bolus y en infusión) cada 2 semanas o FOLFIRI sólo cada 2 semanas. El objeto del estudio era evaluar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Otras variables son tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión, la duración de la respuesta y la seguridad. El estudio ha finalizado el reclutamiento en marzo de 2008 con un total de 1187 pacientes. La incidencia de acontecimientos adversos grado 3/4 fue: neutropenia (17%), diarrea (10%), fatiga (5%), náuseas (2%), deshidratación (2%), embolismo pulmonar (2%), neutropenia febril (2%), hipomagnesemia (1%), trombosis venosa profunda (1%) e infección (1% ). Estudio PRIME Panitumimab Trial Combination With Chemotherapy for CRC to Determine Efficacy ( ). Primera línea. Estudio en fase III llevado a cabo en pacientes con CCRm no tratados previamente. Los pacientes incluidos en el estudio se aleatorizaron a recibir panitumumab + FOLFOX4 (oxaliplatino, LV y 5-FU infusional) cada 2 semanas o FOLFOX4 sólo cada 2 semanas en primera línea de tratamiento y se analizaron en función del estado de KRAS mutado/no mutado. La administración del panitumumab se realizaba sin premedicación y la variable principal era la supervivencia libre de progresión. El estudio ha finalizado el reclutamiento en f Febrero de 2008 con un total de 1183 pacientes. La incidencia de acontecimientos adversos grado 3/4 fue: neutropenia (28%), diarrea (11%), fatiga (4%), náuseas (3%), deshidratación (3%), embolismo pulmonar (2%), hipomagnesemia (2%), trombosis venosa 5

6 profunda (2% ). Después de analizar los datos de seguridad el estudio sigue en marcha sin cambios en el protocolo. Estudio 184 STEPP (Skin Toxicidy Evaluation Protocol With Panitumumab). Segunda línea. Estudio prospectivo llevado a cabo en pacientes con CCRm no resecable que han fracasado a quimioterapia en primera línea con o sin bevacizumab, aleatorizados a recibir FOLFIRI más panitumumab cada 2 semanas o irinotecán más panitumumab cada 3 semanas. Los pacientes también fueron aleatorizados a recibir tratamiento cutáneo profiláctico o reactivo. El tratamiento cutáneo profiláctico incluyó la administración de humectantes cutáneos, crema solar, esteroides tópicos y doxiciclina. El objetivo del estudio era evaluar las diferencias entre tratamientos profilácticos y reactivos en relación a la aparición de toxicidades cutáneas. Los resultados mostraron que la incidencia de la toxicidad cutánea grado 2 durante las primeras semanas de tratamiento se redujo en un 50% en el grupo con tratamiento profiláctico frente al tratado de manera reactiva.. Ensayo de extensión (Estudio ) Se trata de un estudio abierto con un único brazo de estudio de extensión para evaluar la seguridad del panitumumab en monoterapia en pacientes con CCRm que habían progresado con el MTS en el estudio pivotal. Vectibix se administró sin premedicación, sin embargo, a lo largo del estudio los investigadores podían prescribir cualquier medicación que considerasen necesaria excepto agentes de investigación anti_egfr dirigidos contra otros agentes del panitumumab, quimioterapia o radioterapia En el grupo que recibió sólo MTS, el 76% de los pacientes con KRAS no mutado y el 77% de los pacientes con KRAS mutado recibieron panitumumab en un protocolo cruzado, con una mediana (IC del 95%) de SLP (evaluación del investigador) de 7,1 semanas (7,0-7,6) y 6,3 semanas (5,1-7,1) para los pacientes de los grupos con KRAS no mutado y mutado, respectivamente. Existen varios estudios donde se evalúa la aparición de reacciones adversas en pacientes con cancer colorectal metastásico y que han progresado a otras líneas de tratamiento como puede ser oxaliplatino o irinotecan. En estos estudios algunos investigadores prueban dosis de 2,5mg/kg (Malik I. Et al 2005) administrados semanalmente y otros usan dosis de 6mg/kg cada 2 semanas (Hecht et al 2006). Se observa la aparición de reacciones cutáneas en un 95% de los pacientes, sin embargo la reacción parece dependiente de la dosis, en los pacientes tratados con altas dosis un 15% experimentan reacciones de grado 2 o 3 y en cambio los pacientes tratados con dosis mas bajas apenas un 1% experimentan reacciones de dichos grados. 6.4 Precauciones de empleo Advertencias y precauciones especiales de empleo Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de Panitumumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El EGFR está implicado en el control del desarrollo prenatal y puede ser esencial para una adecuada organogénesis, proliferación y diferenciación del embrión en desarrollo, por tanto, puede ser potencialmente dañino para el feto si se administra a mujeres embarazadas. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y por tanto, panitumumab puede pasar de la madre al feto en desarrollo. Las mujeres en edad fértil deben usar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con panitumumab y durante los seis meses posteriores a la última dosis. Se le debe advertir la paciente del posible riesgo de aborto y de los riesgos para el feto. Lactancia: Se desconoce si panitumumab se excreta en la leche humana Fertilidad: En los ensayos en animales se han observado efectos reversibles sobre el ciclo menstrual y una reducción en la fertilidad femenina. Reacciones dermatológicas: Se presentan en casi todos los pacientes (90%) tratados y la mayoría son de naturaleza leve o moderada. Si el paciente sufre reacciones de grado 3 o superiores se debe interrumpir temporalmente la administración del panitumumab hasta que se produzca una mejoría, entonces se reiniciará la administración al 50% de la dosis original. Esta dosis se irá aumentando en incrementos del 25% hasta alcanzar la dosis recomendada. Si reaparecen las reacciones se debe interrumpir el uso de panitumumab permanentemente. Complicaciones pulmonares: Los pacientes con antecedentes o signos de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar se excluyeron de los ensayos clínicos. Se ha observado la posibilidad de aparición de enfermedad pulmonar intersticial con los inhibidores EGFR. Hipomagnesemia: Los pacientes en tratamiento deben ser monitorizados periódicamente para detectar la aparición de hipomagnesemia e hipocalcemia asociada. 6

7 Otras precauciones: Contiene 0,150 mmoles de sodio/ml de concentrado (3,45mg de sodio), lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Combinación con IFL: En pacientes con un régimen de IFL (bolus de 5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) hubo mayor incidencia de diarrea grave. Combinación con bevacizumab y regímenes de quimioterapia: En un ensayo multicéntrico, abierto, de asignación aleatoria que incluyó 1953 pacientes, se evaluó la eficacia de bevacizumab y regímenes de quimioterapia que contenían oxaliplatino o irinotecán cuando se administraron con o sin Panitumumab en el tratamiento del colorrectal metastásico. En los grupos que utilizaban Vectibix en combinación con bevacizumab y quimioterapia también se vio una mayor frecuencia de embolia pulmonar, infecciones, diarrea y deshidratación. Se debe evitar la administración combinada. En el caso en el que los pacientes experimenten síntomas relacionados con el tratamiento que afecten a su visión y/o capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que desaparezca. Interacciones En combinación con IFL: En pacientes con un régimen de IFL (bolus de 5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) hubo mayor incidencia de diarrea grave. En combinación con bevacizumab y regímenes de quimioterapia: En un ensayo multicéntrico, abierto, de asignación aleatoria que incluyó 1953 pacientes, se evaluó la eficacia de bevacizumab y regímenes de quimioterapia que contenían oxaliplatino o irinotecán cuando se administraron con o sin Panitumumab en el tratamiento del colorrectal metastásico. En los grupos que utilizaban Vectibix en combinación con bevacizumab y quimioterapia también se vio una mayor frecuencia de embolia pulmonar, infecciones, diarrea y deshidratación. Se debe evitar la administración combinada. 7. AREA ECONÓMICA Precio unitario (PVL+IVA) * Vectibix (Panitumumab) 1 vial con 100mg de panitumumab en 5ml 1 vial con 400mg de panitumumab en 20ml 400,13 (100mg en 5ml) 1.600,00 (400mg en 20ml) 7 Erbitux (Cetuximab) 2 mg/ml vial 50 ml 5mg/mL vial 20mL 199,99 (100mg en 50ml) 199,99 (100mg en 20ml) Posología 6mg/kg una vez cada 2 semanas. 400 mg/m2 (1ª dosis) 250 mg/m2 (dosis semanales posteriores) Coste día 2000 (suponiendo un peso de 70kg aprox) 1400 (suponiendo una supercifie corporal de 1,72m2) 1000 aproximadamante ciclos posteriores semanales Coste hasta progresion (aprox 14 semanas) Aprox Aprox Uso en la CUN: XXXXXXX 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Ambos tratamientos, panitumumab y cetuximab, estan indicados en el tratamiento de carcinoma colorectal mestastásico en aquellos que expresan el EGFR. Panitumumab se aprobó para los pacientes con enfermedad o en progresión tras haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino,irinotecán. El cetuximab fue aprobado para usarlo en combinación con irinotecán, en pacientes que son refractarios o intolerantes a irinotecán como agente único. La aprobación del panitumumab se basó en la supervivencia libre de progresión mientras que la aprobación de cetuximab se basa en la tasa de respuesta objetiva. Cetuximab tiene además la indicacion de cabeza y cuello y su experiencia de uso es mayor. Actualmente no hay datos disponibles que demuestran una mejora en síntomas o con una mayor supervivencia para el panitimumab. No se dispone de datos sufientes para probar superioridad frente a cetuximab ya que se carece de estudios comparativos. Debido a que es un anticuerpo totalmente humano se espera que presente menor incidencia de reacciones anafilácticas aunque este hecho no está demostrado en ensayos comparativos. Hay publicados 5 casos de pacientes publicados que tras haber experimentado una reacción anafiláctica/hipersensibilidad al cetuximab comenzaron tratamiento con panitumumab con adecuada tolerancia y respuesta adecuada aunque no se ha hecho un estudio para evaluar la utilidad de panitumumab en estos casos. El coste del tratamiento con cetuximab y panitumumab suponiendo igual tiempo hasta progresión es similar. Recomendación: Incluir Panitumumab en el formulario CUN con uso restringido a pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que exprese EGFR con KRAS no mutado, tras el fracaso de regímenes de

8 quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan que previamente han experimentado reacción anafiláctica en tratamiento con cetuximab. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Eric Van Cutsem et al. Open-label phaseiii trial of panitimumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastasic Colorectal cancer. Journal of clinical oncology, vol 125;13: Ruthann M. Giusti. FDA drug approval summary: panitimumab (Vectibix). The oncologist. 2007;12: Scientific discussion del informe de la EMEA. 4. Todd Aleskhum et al. Targeted therapies in the treatment of colorectal cancers. Cancer Control Apr;12(2): Review 5. Shah U, Goldberg RM. Sequential versus combination therapy in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2008 Sep;7(5): Heun J, Holen K. Treatment with panitumumab after a severe infusion reaction to cetuximab in a patient with metastasic colorectal cancer: a case report. Clin Colorectal Cancer May;6(7): J. Hecht, E. Mitchell, J. Baranda, I. Malik, D. Richards. Panitumumab antitumor activity in patients with metastasic colorectal cancer expressing low (1-9%) or negative (>1%) levels of epidermal growth factor. Journal of clinical oncology, 2006, 24: M. Peeters, E. Van Cutsem, J.R.Hecht, J.D. Berlin.Efficacy and safety of panitimumab across five clinical studies in patients with metastasic colorectal cancer. Gastrointestinal Cancers Symposium I. Malik, J.R. Hecht, A. Patnaik, A. Venook, J. Berlin. Safety and efficacy of panitumumab monotherapy in patients with metastasic colorectal cancer. Journal clinical oncology. ASCO 2005;23, 16S: Conheuram M, Saif MW. Panitumumab the first fully human monoclonal antibody: from bench t the clinic. Anticancer Drugs Jan:18(1): Karapetis CS et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: Cartwright TH et al. Successful administration of panitmumab alone after severe infusion reaction to cetuximab in a patient with metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2008; 7: Saif MW et al. Successful re-challenge with panitumumab in patients who developed hypersensitivity reactions to cetuximab: report of three cases and review of the literature. Cancer Chemother Pharmacol 2008 sep 10 (epub ahead of print) 14. Jean GW et al. Pharmacotherapy 2008; 28(6): Ficha ténica de Vectibix 8