k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 193 36 1 kint. Cl. 7 : C07C 213/00 A61K 31/13 A61K 31/4 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: 97913641.3 86 k Fecha de presentación: 18.11.1997 87 k Número de publicación de la solicitud: 0 942 899 87 k Fecha de publicación de la solicitud: 22.09.1999 k 4 Título: Procedimiento para la preparación de metoprolol. k Prioridad:.11.1996 SE 9423 k 73 Titular/es: AstraZeneca AB 11 8 Södertälje, SE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.11.03 k 72 Inventor/es: Palmer, Sven y Sidenqvist, Michael k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.11.03 k 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel ES 2 193 36 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
ES 2 193 36 T3 DESCRIPCION Procedimiento para la preparación de metoprolol. Campo del invento El presente invento se refiere a un métodomejoradoparalapreparación de la base de metoprolol (=1- (isopropilamino)-3-[p-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanol) por la ruta de hacer reaccionar p-(2-metoxi-etil)- fenol (A) y epiclorhidrina (B) y luego hacer reaccionar el 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno (AB) obtenido con isopropil-amina (C). Luego la base bruta de metoprolol se purifica. Técnica anterior 1 2 3 En la cita Chemical Abstracts, volumen 112 (1990), resumen n 1978 (documento de patente polaca PL 144.036) se describe la reacción de p-(2-metoxi-etil)-fenol y epiclorhidrina en el sistema de dos fases a base de agua y un disolvente orgánico. Los documentos de patentes suecas 34.81 y 368.004 describen la reacción de p-(2-metoxi-etil)-fenol y epiclorhidrina, en que la epiclorhidrina se usa no solamente como bloque de construcción en la reacción sino también como disolvente. En la cita Chemical Abstracts, volumen 119 (1993), resumen n 3128w (documento PL 18.497) se describe la reacción de p-(2-metoxi-etil)fenol y epiclorhidrina en agua en la presencia de una base inorgánica para dar 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno, que se hace reaccionar directamente, después de haber eliminado la epiclorhidrina en exceso, con isopropil-amina para producir metoprolol. En la cita de Chemical Abstracts, volumen 113 (1990), resumen n 190900r (documento de patente española ES 2.011.84) se describe la reacción de p-(2-metoxi-etil)-fenol y epiclorhidrina en agua con hidróxido de sodio para producir una mezcla de 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno y 1-[4-(2- metoxi-etil)-fenoxi]-3-cloro-propan-2-ol, que se hace reaccionar directamente, después de haber eliminado la epiclorhidrina en exceso, con isopropil-amina para producir metoprolol. En el documento de solicitud de patente internacional WO 92/16197 se describe un método para preparar S-metoprolol, en el que se prepara p-(s-glicidiloxi)-metoxi-benceno a partir de m-nitro-bencenosulfonato de S-glicidilo y p-hidroxi-metoxi-etil-benceno, y luego se hace reaccionar con isopropil-amina. Descripción del invento 4 Se ha encontrado ahora que el metoprolol se puede preparar de una manera que es rápida, favorable para el medio ambiente y proporciona un buen rendimiento y una alta pureza usando reaccionantes que son de por sí conocidos. Desde un punto de vista medioambiental así como desde un punto de vista de riesgo ocupacional, constituye una gran ventaja ser capaz de reemplazar un disolvente orgánico peligroso por un disolvente no perjudicial tal como agua. El método del invento se ilustra por el esquema de reacción siguiente: 0 2
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ES 2 193 36 T3 1 2 3 4 0 La presente solicitud se refiere a un procedimiento para la preparación de metoprolol, caracterizado porque, en una primera etapa, se hacen reaccionar p-(2-metoxi-etil)fenol y epiclorhidrina en agua como disolvente en la presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a una temperatura de 0 a 70 C, se evapora el exceso de epiclorhidrina, se destila una fracción previa/corte preliminar de 2-8 % antes de destilar la fracción principal del 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)benceno bajo presión reducida, y en una segunda etapa, se hacen reaccionar el 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno obtenido e isopropil-amina en la presencia de alcohol isopropílico para formar la base de metoprolol. Ejemplo general Se hacen reaccionar p-(2-metoxi-etil)-fenol (A) y epiclorhidrina (B, 1,4-2,0 equivalentes) en agua, al menos 1, kg, preferiblemente alrededor de 2 kg de agua por kg de fenol, durante la adición de una solución de hidróxido de sodio (o de potasio) (1,3-1,7 equivalentes) para formar el 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4- (2-metoxi-etil)benceno; (p-metoxietil-epoxi-propoxi-benceno). La reacción se realiza de modo preferente a una temperatura de 0-70 C. Las dos fases se separan y el p-metoxietil-epoxi-propoxi-benceno se aísla por destilación bajo presión reducida. Más particularmente, el exceso de epiclorhidrina se evapora, y el epóxido se destila bajo presión reducida para obtener un producto con una pureza de aproximadamente 96-98 %, en que, antes de destilar la fracción principal del epóxido, se destila una fracción previa/corte preliminar (2-8 %, de modo preferente 4-6 %) del mismo. El aislamiento por destilación del epóxido bajo presión reducida es una parte importante del procedimiento y es esencial para la calidad del producto final. El epóxido se hace reaccionar con isopropil-amina, preferiblemente en alcohol isopropílico, para formar la base de metoprolol. La cantidad de isopropil-amina en relación con el epóxido es al menos de 1 equivalente, preferiblemente de 3-6 equivalentes. Luego la mezcla de reacción se trata con el fin de eliminar el exceso de isopropil-amina. Alternativamente, la aminación con isopropil-amina se lleva a cabo en un sistema presurizado sin alcohol isopropílico a 70± C a unas presiones de 2,8-3,2 kg/27-31 kpa. El resultante metoprolol se disuelve en tolueno, isobutil-metil-cetona o acetato de butilo y se extrae con ácido clorhídrico o ácido sulfúrico diluido, preferiblemente a un ph de 4-6. Las fases se separan y el disolvente escogido, con una solución de hidróxido de sodio o potasio para ajustar el ph a 11-13, se añade a la fase acuosa. Las dos fases se separan, y la fase orgánica se evapora en vacío para dar un residuo oleoso de la base de metoprolol, que se disuelve en acetona. Luego la base de metoprolol purificada se obtiene por medios convencionales. Ejemplo de realización 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno Se combinaron p-(2-metoxi-etil)fenol (A, 6,6 mol), epiclorhidrina (B, 1,4 eq.) y agua ( 2 kg)yla mezcla se calentó a 0 C. Una solución de hidróxido de sodio (al 0 %; 1,4 eq.) se añadió durante 3 horas y la temperatura se aumentó para llegar a aproximadamente C durante la adición. Seprodujolaformación del compuesto del título durante este período de tiempo. La tanda se agitó durante una hora adicional aproximadamente a C, luego se enfrió aaproximadamente 0 C y las fases se separaron y el producto se lavó con agua. El residuo se destiló a 190 C y a una presión de mm de Hg y el material destilado se recogió. El rendimiento del compuesto del título era de 80 % del teórico y la pureza era de 98 % de acuerdo con un análisis por GC (cromatografía de gases). Base de metoprolol El 1-(2,3-Epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)benceno (1 kg, 4,8 mol), alcohol isopropílico ( 0,9 kg) e isopropil-amina (0,8-1,7 kg, 3-6 eq.) se mezclaron y se hicieron reaccionar a reflujo durante 2- horas. Se produjo la formación de la base de metoprolol durante este período de tiempo. 4
ES 2 193 36 T3 Luego la mezcla de reacción se concentró a la presión atmosférica, hasta que la temperatura interna llegase a 0 C. Se añadió agua a la tanda y luego se separó por destilación en vacío hasta que la temperatura interna llegase a 0 C para formar un material concentrado. 1 El material concentrado resultante se diluyó con isobutil-metil-cetona ( 0,6 kg) y con agua ( 2,2 kg) yseañadió ácido sulfúrico concentrado, para ajustar el ph a 4-6. Después de la separación se añadió isobutil-metil-cetona ( 1 kg) a la capa de agua, y luego se añadió una solución concentrada de hidróxido de sodio para ajustar el ph a 13. La capa orgánica se concentró envacío a 80 C, hasta que cesase la destilación, y la tanda concentrada se volvió a disolver en acetona ( 1,6 kg) y se filtró, para proporcionar una solución de la base de metoprolol. El análisis de la base de metoprolol en la solución se determinó porvaloración. Rendimiento: 1,2 kg de la base de metoprolol (0 %) 9 % del teórico. La pureza de la base de metoprolol era de 96 %. 2 3 4 0
ES 2 193 36 T3 REIVINDICACIONES 1 2 1. Un método para la preparación de metoprolol, caracterizado porque, en una primera etapa, se hacen reaccionar p-(2-metoxi-etil)-fenol y epiclorhidrina en agua como disolvente en la presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a una temperatura de 0 a 70 C, se evapora el exceso de epiclorhidrina, se destila una fracción previa/corte preliminar de 2-8 % antes de destilar la fracción principal del 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno obtenido bajo presión reducida, y en una segunda etapa, se hacen reaccionar el 1-(2,3-epoxi-propoxi)-4-(2-metoxi-etil)-benceno e isopropil-amina en la presencia de alcohol isopropílico para formar la base de metoprolol. 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se añade una solución de hidróxido de sodio o de potasio a la mezcla de p-(2-metoxi-etil)-fenol y epiclorhidrina en agua a una temperatura de 0 a 70 C. 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la solución de hidróxido de sodio o de potasio se añade en el transcurso de 3 horas. 4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que la resultante base de metoprolol se purifica disolviendo la base de metoprolol en un disolvente seleccionado entre tolueno, isobutil-metil-cetona y acetato de butilo, y se extrae con una solución ya sea de ácido clorhídrico odeácido sulfúrico.. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el metoprolol resultante se convierte en tartrato de metoprolol. 6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el resultante metoprolol se convierte en succinato de metoprolol. 3 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6