Página1 Principios Generales de Farmacoterapia Tratamiento de la Epilepsia Profesor: Dr. Jorge Pesantes Neurólogo Presidente de la Sociedad Ecuatoriana de Neurología
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA La epilepsia es una condición crónica que se caracteriza por presentar convulsiones espontáneas y recurrentes, no provocadas por ninguna causa inmediata y que tiene diferentes etiologías. El tratamiento de la epilepsia tiene diferentes objetivos y es necesario establecer un balance entre los riesgos per se de la enfermedad y los riesgos y beneficios de la terapia. En consecuencia, para tomar la decisión sobre el tratamiento se debe considerar cuando iniciar y suspender el tratamiento farmacológico, como seleccionar el mejor fármaco antiepiléptico (FAE) y como evaluar la eficacia y los eventos adversos que obligan a decidir cambios en el manejo del paciente. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Pueden resumirse de la siguiente manera: - Control de las crisis: La remisión a largo plazo se logra en alrededor de 70% de pacientes tratados con FAEs. Para establecer el pronóstico del control de las crisis es necesario establecer de la manera más cercana el síndrome epiléptico. Probablemente los FAEs tienen únicamente un efecto sobre el control de las crisis y no modificarían el curso natural de la epilepsia a largo plazo. - Evitar efectos secundarios: Los efectos secundarios se clasifican, en general, de la siguiente manera: o Reacciones Idiosincráticas (inmunológicas, alergias, hipersensibilidad), son poco frecuentes. Es importante recordar que puede haber reacciones de hipersensibilidad cruzadas sobre todo entre Fenitoína, Carbamacepina y Oxcarbazepina y menos frecuente Lamotrigina. o o o Efectos secundarios reversibles, dosis dependientes son más comunes, leves y habitualmente tienen compromiso del SNC o sistema gastrointestinal. Dependen de la dosis y velocidad de incremento de la medicación. Efectos secundarios irreversibles a largo tiempo, son más comunes en pacientes que toman medicación en dosis altas por largo período de tiempo, comprometen diversos órganos del cuerpo. Teratogénesis
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS FAEs FAE Dosis dependiente Idiosincrático Largo plazo (crónico) Ac. Valproico Molestias GI, alopecia, aumento de peso, temblor, trombocitopenia Encefalopatía, falla hepática, pancreatitis, Ovario poliquístico Carbamazepina Molestias GI, Hiponatremia, leve leucopenia, distorsión visual, diplopía, vértigo Rash/exfoliación hepatitis, aplasia medular Osteomalacia Clonazepam Sedación, ataxia, Alteración conductual Toxicidad hepática, hematológica, renal, raras Etosuximida Molestias GI, cefalea, fotofobia Rash, aplasia medular, trastornos psiquiátricos Fenobarbital Sedación (adultos), hiperactividad (niños), ataxia Trastornos del tejido conectivo, rash, hepatitis Osteomalacia, disfunción sexual, déficit de folato Fenitoína Ataxia, vértigo, diplopía, distorsión visual, temblor, molestias Gi Rash, exfoliación, hepatitis, aplasia medular, trastornos linfoproliferativos Osteomalacia, deficiencia de folato, hiperplasia gingival, hirsutismo, neuropatía periférica, alteración cerebelosa Felbamato Molestias GI, cefalea, insomnio, pérdida de peso Rash, hipersensibilidad, aplasia medular, falla hepática Gabapentina Somnolencia, vértigo, distorsión visual, diplopía, fatiga, aumento de peso Rash raro Lamotrigina Vértigo, cefalea, diplopía, distorsión visual, ataxia, náusea, insomnio Rash (riesgo mayor con VPA), falla hepática, rara Levetiracetam Sedación, fatiga, vértigo Alteración psiquiátrica, leucopenia
Oxcarbazepina Sedación, fatiga, cefalea, vértigo, molestias GI, hiponatremia, distorsión visual Rash, exfoliación Pregabalina Vértigo, somnolencia, boca seca, edema, aumento de peso, visión borrosa, alteración del pensamiento Tiagabina Vértigo, somnolencia, alteración del pensamiento Topiramato Alteración cognitiva, nefrolitiasis, parestesias, pérdida de peso, dificultad en el lenguaje, vértigo, fatiga, somnolencia Zonizamida Sedación, vértigo, cefalea, molestisa GI, fatiga, parestesias, irritabilidad/agitación Rash, aplasia medular, daño hepático, anemia aplástica, agranulocitosis, hipernatremia, alteraciones psiquiátricas Nefrolitiasis - Evitar las consecuencias y desventajas sociales de la epilepsia, para lo se requiere un manejo holístico del paciente en que, el tratamiento farmacológico es una mínima parte. Se debe establecer una buena relación médico paciente, apoyo y terapia psicológica, cambios en el estilo de vida. - Supresión de la actividad epiléptica subclínica. Si bien el objetivo del tratamiento farmacológico es el control de las convulsiones, en situaciones especiales, la persistencia de alteraciones en el EEG puede tener efectos clínicos adversos. Por ejemplo el Síndrome de Landau Kleffner, actividad continua de 3 Hz. en las ausencias infantiles, complejos lentos de espiga onda continuos en el Síndrome de Lennox Gastaut. - Reducción de morbilidad y mortalidad. - Prevención de epileptogénesis. Se ha postulado que las crisis convulsivas inducen cambios en el cerebro que pueden llevar a producir nuevas crisis, sin embargo no hay evidencia que el uso de FAEs en el humano tenga un efecto protector así como tampoco se ha demostrado su utilidad como profiláctico en situaciones especiales (ECV, TEC, tumores SNC, neurocirugía).
- Mejoría en la calidad de vida. Varios estudios han demostrado que el predictible más importante de mejoría en la calidad de vida es el control completo de las crisis, sin embargo se debe considerar también el efecto psicotrópico de los FAEs así como los efectos secundarios de la medicación. RIESGOS ASOCIADOS CON LA EPILEPSIA La epilepsia está relacionada con aumento de riesgo en términos de morbilidad y mortalidad y es importante conocer y comunicar a los pacientes sobre las posibilidades de disminución de estos riesgos con el uso de medicación. Mortalidad.- Puede ser asociado en tres categorías: - Causada directamente por las crisis (muerte accidental y muerte súbita), - Relacionadas indirectamente con la epilepsia (suicidio), - Relacionada con otros factores como las causas que producen la enfermedad. Un estudio mostró que en epilepsias de inicio reciente, el riesgo de mortalidad fue muy alto (29%) es decir cerca de 3 veces más de lo habitual, lo que estaría relacionado con la enfermedad subyacente y en estas circunstancias los FAEs no tienen mayor impacto para modificar la mortalidad. En cambio, en pacientes con epilepsia activa, la mortalidad está relacionada directamente con la severidad y frecuencia de las crisis. En niños, el riesgo de mortalidad relacionado con la epilepsia es mucho menor que en el adulto. Las causas más frecuentes de muerte en epilepsia activa, son: muerte súbita, estatus epiléptico, accidentes, suicidio. Morbilidad.- Existe un riesgo mayor de fracturas (15-16%), trauma craneal y quemaduras, sobre todo en convulsiones que se asocian con caídas o compromiso de conciencia. Otro concepto controversial relacionado con la morbilidad, es si las crisis pueden o no resultar en daño cerebral con déficit motor, sensitivo o cognitivo progresivo. El punto de consenso actualmente es que es inusual que se produzca daño cerebral por convulsiones de corta duración autolimitadas. Con relación a convulsiones de larga duración como en el estatus epiléptico, la situación es muy diferente y pueden resultar en daño cerebral significativo y deterioro cognitivo. Es posible también que las convulsiones febriles puedan llegar a producir esclerosis del hipocampo, que es el hallazgo patológico más frecuente en la epilepsia del lóbulo temporal. El diagnóstico de epilepsia también conlleva a problemas psicosociales por la dificultad para aceptar el diagnóstico, miedo por el riesgo de crisis futuras, ansiedad por el estigma y los efectos en el trabajo, baja autoestima, depresión. Este aspecto también puede ser modificado de manera significativa con el manejo adecuado con FAEs.
Finalmente, no existe evidencia concluyente que el uso de FAEs pueda prevenir el desarrollo de epilepsia en pacientes en riesgo. PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOLOGIA Debido a que los FAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia, para el tratamiento efectivo se requiere de un claro entendimiento de la farmacología de las drogas. La disponibilidad biológica de los FAEs es determinado por un proceso dinámico, que empieza con la absorción, continua con la distribución en varios estructuras del cuerpo y termina con los mecanismos de metabolismo y excreción que están relacionados con la eliminación. Todos estos mecanismos constituyen un continuo a varios niveles. Absorción.- Está determinada por la ruta de administración y la mayoría de los fármacos están disponibles por vía oral. Los FAEs se absorben casi en su totalidad cuando se administran por vía oral; la tasa de absorción determina el intervalo entre la ingestión de la droga y el nivel sérico pico, lo que determina el inicio de la acción terapéutica así como la ocurrencia de efectos secundarios dependientes de la dosis. Es necesario conocer que factores como la administración con alimentos o antiácidos pueden modificar la velocidad de absorción; otros medicamentos en cambio bloquean su absorción cuando se llega a ciertas dosis (Gabapentina). Otras vías de administración son IM, IV, rectal que se los puede utilizar en situaciones de emergencia. Distribución.- La distribución en el SNC y en los tejidos depende de la solubilidad lipídica (a mayor solubilidad lipídica de la droga, mayor penetración en los tejidos) y de la unión a las proteínas. La cantidad de droga disponible para la distribución es la fracción libre en el plasma, que es considerablemente menor que la concentración plasmática total para los fármacos que se ligan a las proteínas. El porcentaje de la droga libre es específica para cada droga. El volumen de distribución aparente es una proporción constante que provee una estimación de la extensión de la distribución de la droga en los tejidos; si el volumen es más grande, es más grande la distribución en los tejidos y por consiguiente mayor el riesgo de acumulación. Eliminación.- Los fármacos son eliminados del cuerpo por los procesos de metabolismo y excreción. Estos pasos son responsables del aclaramiento de la droga y su eliminación gradual del cuerpo. El metabolismo o biotransformación de la mayoría de las FAEs se lo realiza en el hígado inicialmente a través de procesos de oxidación, reducción o hidroxilación, mediados por el complejo enzimático del citocromo P450 y glucoronil transferasas. Los metabolitos habitualmente son biológicamente menos activos.
Esto lleva al concepto de la vida media biológica de los fármacos que se define como el tiempo para que la concentración sérica disminuya en un 50% de su nivel inicial después que la absorción y distribución se ha completado. La vida media determina la frecuencia de dosificación requerida para que una droga mantenga un estable; entonces, los FAEs que tienen un metabolismo más rápido tienen vida media más corta y es necesario administrarlos con intervalos más cortos. Los procesos metabólicos pueden ser inducidos o inhibidos por los FAEs lo que resultan en cambios de las propiedades farmacocinéticas de las drogas y son los responsables de algunas interacciones farmacológicas. Excreción.- La mayoría de las drogas y sus metabolitos son excretados por vía renal y la mayoría están mediados por transferencia pasiva. Algunos FAEs son excretados por el riñón sin previo metabolismo hepático (Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina, Vigabatrina). La alcalinización de la orina reduce la absorción de las drogas ácidas. MECANISMOS DE ACCION DE LOS FAEs Una convulsión es la manifestación clínica de la hiperexcitalibilidad de un circuito neuronal, en que la excitación predomina sobre la inhibición. Los tratamientos efectivos sobre las crisis generalmente aumentan los procesos inhibitorios y/o disminuyen los excitatorios. Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, el proceso inhibitorio hace a la neurona eléctricamente más negativa hiperpolarizando a la membrana, mientras que los procesos excitatorios hacen menos negativo o más positivo al potencial de membrana, despolarizando a la célula. A nivel iónico, la inhibición es típicamente mediada por las corrientes salientes de cloro o potasio y la excitación por las corrientes entrantes de sodio o calcio. Las drogas pueden afectar directamente canales iónicos específicos o influir indirectamente en la síntesis, metabolismo o función de los neurotransmisores o receptores que controlan la apertura y cierre de los canales. El neurotransmisor inhibitorio más importante es el GABA y el neurotransmisor excitatorio más importante es el glutamato y menos el aspartato, que actúa a través de varios subtipos de receptores.
Los mecanismos de acción de los principales anticonvulsivantes son: FAE Bloqueo de canales de Na + Bloqueo de canales de Ca ++ Antagonista del receptor a Glutamato Potenciación del GABA Inhibición de la Anhidrasa Carbónica Fenitoína Carbamacepina Ac. Valproico Fenobarbital Felbamato Etosuximida Gabapentina Lamotrigina Topiramato Tiagabina Oxcarbacepina Zonizamida Pregabalina Vigabatrina Es necesario conocer estos mecanismos de acción, para entender cómo actúan sobre los diferentes tipos de crisis.
APROIMACION AL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA Una vez que se ha establecido el diagnóstico de epilepsia y del síndrome epiléptico, el siguiente paso es iniciar el mejor tratamiento con FAEs, se debe establecer la relación costo beneficio para determinar el mejor FAE en un paciente. Varios factores clínicos influencian sobre la elección del mejor tratamiento, que debe ser individualizado, dependiendo de la edad, sexo, síndrome epiléptico, comorbilidad, comedicación, aspectos socio-económicos, preferencias de prescripción del médico tratante. Se debe conocer y manifestar al paciente y la familia que la posibilidad de control exitoso de las crisis se logra en el 60 a 70% de casos, con el primer fármaco. La respuesta inicial al primer FAE es probablemente es más fuerte indicador de control de la epilepsia, así como la etiología de la epilepsia. Es necesario conocer el espectro de acción de los fármacos sobre los diferentes tipos de crisis: FAE PARCIALES CTCG AUSENCIAS MIOCLONIAS ATONICAS/TONICAS Fenobarbital + + -?? Fenitoína + + - - - Carbamacepina + + - - - Valproato + + + + + Etosuximida - - + - - Benzodiacepinas + + +? + + Gabapentina + + - - - Lamotrigina + + +? +? +? Oxcarbazepina + + - - - Topiramato + + +? +? +? Tiagabina + +? - - - Zonizamida + +? +? +? +? Levetiracetam + + +? +?? Felbamato + + + +? + Vigabatrina +? +? - -? Primidona + + -??
En la práctica general, para la mayor parte de las epilepsias, se debe iniciar el tratamiento en monoterapia con uno de los FAEs antiguos cuya eficacia haya sido probada para el tipo de crisis o síndrome epiléptico diagnosticado. No hay diferencia en la eficacia entre estas drogas para el manejo de las epilepsias focales en varios estudios randomizados que compararon la efectividad de carbamazepina, fenitoína, ácido valproico y fenobarbital. En epilepsias focales, los datos sobre los nuevos FAEs es limitada y se ha visto que Lamotrigina tiene ciertas ventajas en el adulto mayor sobre todo en tolerabilidad así como Levetiracetam. Con relación a las epilepsias generalizadas, es necesario conocer algunas particularidades, como por ejemplo que Fenitoína y Carbamazepina pueden empeorar las crisis mioclónicas y crisis de ausencias y entonces es más adecuado iniciar el tratamiento con fármacos que tengan un espectro de acción más amplio, como por ejemplo el ácido valproico. Entre los nuevos fármacos, lamotrigina, topiramato y levetiracetam tienen actividad antiepiléptica en las epilepsias primarias. Cuando el primer FAE es pobremente tolerado a bajas dosis o falla en mejorar el control de las crisis, se debe buscar otra alternativa. De la misma manera, el primer FAE es bien tolerado pero no clama las crisis, se debe tratar con una combinación de FAEs. El concepto actual en el manejo con politerapia es que sea politerapia racional lo que significa que se utilice FAEs con diferentes mecanismos de acción lo que disminuye la posibilidad de interacciones medicamentosas y efectos secundarios de los fármacos. Ciertas combinaciones son mejores que otras, por ejemplo Ac. Valproico con Lamotrigina. Si hay falla de dos intentos de politerapia, se debe plantear otras alternativas de tratamiento como la dieta cetogénica y la cirugía. Por otro lado, se puede decir que hay remisión de la epilepsia cuando no se producen crisis por un período que varía entre 2 y 5 años. Este hecho nos hace tomar la decisión sobre cuando descontinuar el tratamiento. El riesgo de recurrencia de las crisis una vez que se suspende el tratamiento, se lo evalúa en relación a los siguientes factores: período corto de libertad de crisis, edad alrededor de 16 años, historia de crisis mioclónicas o epilepsia con convulsiones de semiología múltiple, ciertos síndromes epilépticos (mioclónica juvenil, encefalopatías epilépticas), etiología sintomática remota, tratamiento con politerapia, EEG que muestra descargas generalizadas de complejos espiga-onda. Cuando se ha tomado la decisión de suspender la medicación, esta se la debe hacer de manera paulatina. El 50% de pacientes que tienen recurrencia de las crisis durante el período de suspensión de la medicación y el 25% en los primeros 6 meses luego de la suspensión. Es difícil establecer recomendaciones universales y de la misma manera que con relación al inicio del tratamiento pero este hecho se lo debe transmitir al paciente.