Tratamiento crónico con glucocorticoides

Transcripción

1 Tratamiento crónico con glucocorticoides Dra. Vanesa Longobardi ATENEO IDIM 1. Generalidades de los glucocorticoides y efectos adversos 2. Cuando y como suspenderlos 3. Recomendaciones para la prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides

2 Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas que se sintetizan en la corteza adrenal a partir del colesterol. El principal GC circulante es el cortisol. Existen distintos GC sintéticos. A partir de mínimos cambios en su estructura, presentan diferencias en su potencia y duración de acción. Glucocorticoides

3 Ritmo circadiano del cortisol

4 Eje hipotálamo hipófiso adrenal

5 Glucocorticoides Transporte en sangre: El cortisol circula 80% unido a la globulina de transporte de cortisol (CBG), 10% libre y 10% unido a albúmina. CBG: Estrógenos, embarazo, hepatitis CBG: Cushing (endógeno u exógeno) Metabolismo: se metaboliza en hígado y se elimina en orina. Una pequeña fracción de CORTISOL BIOLOGICAMENTE ACTIVO se filtra en glomérulo y elimina en orina: cortisol libre urinario CLU : es un excelente parámetro de estimación del estado de secreción endógena de cortisol.

6 Glucocorticoides: efectos adversos Diversas enfermedades requieren el uso crónico de GC, debido a su potencia antiinflamatoria y actividad inmunosupresora. Sus potenciales efectos adversos requieren suspenderlos, tan pronto como la enfermedad de base sea controlada. Las complicaciones asociadas al uso crónico, dependen de la dosis y del tiempo acumulado de exposición.

7 Aumento de peso Aspecto Cushingoide Piel Cardiovascular Medio interno Metabolismo Ojos Gastrointestinal SNC Niños y embarazo Inmunosupresión Infecciones Musculoesquelético Glucocorticoides: efectos adversos Síntoma más frecuente. Redistribución de la grasa: se cree que por mayor sensibilidad a la insulina en cuello, tronco y abdomen, y mayor respuesta a los corticoides en extremidades. Obesidad central, giba dorsal, facies de luna llena, relleno supraclavicular Adelgazamiento de piel y púrpura. Dificultad para la cicatrización, paniculitis. Acné, alopecía, hipertricosis y estrías. > frecuencia de carcinoma escamo y basocelular HTA, enf. coronaria, ICC, arritmias, enf. cerebro vascular y mayor mortalidad Retención Na+ y agua, en pacientes con E cardiovascular y renal excreción de K + urinario, hipokalemia y alcalosis metabólica síntesis y catabolismo proteico Estimulan la lipólisis Hiperglucemia o exacerbación de DBT preexistente: gluconeogénesis hepática, captación de glucosa a nivel del tejido adiposo. Hiperinsulinismo, insulinorresistencia Cataratas, posterior y subcapsular, bilateral. Glaucoma. Raras: exoftalmos, edema palpebral y de músculos oculares y corioretinopatía serosa central Gastritis, ulcera gástrica y hemorragia digestiva (significativo cuando se asocia a AINEs) Otras: esteatosis hepática, perforación intestinal Euforia, depresión, insomnio, delirio, psicosis. HTE benigna. Niños: detención del crecimiento, maduración ósea y desarrollo Embarazo: mayor riesgo de HTA, DBT, retraso del desarrollo fetal, abortos, partos prematuros, paladar hendido Infecciones oportunistas. Inhiben a los linfocitos T, la migración celular a sitios de inflamación y suprimen la producción de citoquinas pro inflamatorias Miopatía: debilidad muscular proximal. Osteoporosis. Fracturas vertebrales Osteonecrosis: cabeza femoral, y en 2º lugar cabeza humeral y fémur distal. Apoptosis de osteoblastos y osteocitos. Dolor agudo.

8 Osteonecrosis (necrosis avascular o necrosis aséptica) Más frecuente en cabeza femoral, y en 2º lugar cabeza humeral y fémur distal. El riesgo se incrementa con la dosis de GC y la duración del tratamiento. Se caracteriza por aumento de apoptosis de osteoblastos y osteocitos. Clínica: DOLOR, en general agudo y severo. Teorías: 1- Colapso isquémico de la epífisis y acumulo de microcracks trabeculares que resultan en fracturas por estrés. 2- Isquemia por embolias grasas microscópicas. 3- Compresión mecánica de vasos sinusoidales x aumento de la presión secundario a acumulo de grasa, que lleva a disminución del flujo sanguíneo.

9 Efectos adversos: ejes hipofisarios GH-RH STS CRH STS TRH GH ACTH TSH IGF-1 Cortisol T4 T3 Tejidos blanco Inhibición Estimulo Tejidos blanco

10 Efectos adversos: ejes hipofisarios β endorfinas LH-RH CRH LH FSH ACTH Testosterona Estradiol Cortisol Tejidos blanco Inhibición Estimulo

11 Efectos adversos: Insuficiencia adrenal La insuficiencia adrenal es la consecuencia de la disminución de la síntesis de glucocorticoides por parte de la glándula adrenal asociada o no con déficit de mineralocorticoides. 1- Primaria: por enfermedades que afectan a la glándula adrenal 2- Secundaria: hipofisaria ( secreción de ACTH) Causa más frecuente: Uso 3- Terciaria: hipotalámica ( secreción CRH) crónico de GC SÍNDROME DE DEPRIVACIÓN ESTEROIDEA Astenia, depresión, cefaleas Pérdida de peso Anorexia, náuseas, vómitos Fiebre, mialgias, artralgias Piel seca, descamación intensa Mareos, hipotensión ortostática Eritema nodoso

12 Osteoporosis y glucocorticoides Es la causa más frecuente de osteoporosis secundaria. La afección es predominante del hueso trabecular pero también se afecta el hueso cortical Los glucocorticoides tienen efectos sobre el hueso: -directos -indirectos La osteoporosis ocurre en dos fases: 1- fase rápida de pérdida ósea por aumento de resorción asociada a aumento de actividad osteoclástica. 2- fase tardía: caracterizada por disminución de la formación ósea.

13 Glucocorticoides: efectos DIRECTOS RANK-L M-CSF OPG IL-6 (+ osteoclastos) TNFα INF-β (- osteoclastos) apoptosis de osteoclastos formación y función de osteoblastos apoptosis de osteoblastos Inhiben Wnt-βcatenina Inhiben BMP síntesis colágeno I IGF-1 e IGF-BP apoptosis de osteocitos Resorción osteoclástica Formación osteoblástica Disminución de la masa y calidad ósea FRACTURAS

14 Glucocorticoides: efectos INDIRECTOS Función pituitaria Inhiben GH/IGF-1 Aumentan IGF-BPs Disminuye efecto anabólico en hueso Inhiben: GnRH, LH-FSH y gónada Inhiben andrógenos adrenales Hipogonadismo: aumento resorción Calcio, Fósforo, Vitamina D, PTH Absorción intestinal activa de Calcio: TRVP6 Calbindina D9K PTH 2ºa balance negativo de Calcio sensibilidad del osteoblasto a PTH reabsorción tubular renal de calcio y fósforo calcio y fósforos intracelulares síntesis de 1,25(OH) 2 D

15 Glucocorticoides y fracturas Dosis de prednisona 5 mg/d o equivalente, aumenta el riesgo de fractura vertebral y de cadera. Con 7.5mg/d el riesgo de fractura de cadera se duplica y el de fractura vertebral es 5 veces mayor. Las fracturas ocurren a mayor DMO que lo observado en mujeres post menopáusicas con osteoporosis. El riesgo incrementa a 3 meses de iniciado el tratamiento y es parcialmente reversible luego de la suspensión del mismo. El uso actual o previo de GC es un predictor del riesgo de fracturas, independiente de la existencia de fracturas previas y de la DMO. Incorporado al FRAX. La dosis diaria es el factor de riesgo más importante. Otros factores: enfermedad de base, diferencias individuales, edad y estatus hormonal (mayor riesgo mujeres postmenopáusicas)

16 Glucocorticoides: cuándo y cómo suspenderlos?

17 Tratamiento crónico con glucocorticoides Indicación de suspensión: Se ha obtenido el mayor beneficio terapéutico esperado. Luego de un tiempo prudente de prueba y no se ha logrado beneficio. Complicaciones severas y no controladas como osteoporosis o HTA. Suspender en forma inmediata (o reducir a dosis fisiológica) en casos de psicosis aguda y úlcera de córnea inducida por herpes-virus.

18 Tratamiento crónico con glucocorticoides La suspensión debe realizarse en forma progresiva para evitar: 1. La recurrencia de la enfermedad de base 2. La insuficiencia adrenal secundaria por supresión del eje HHA

19 Tratamiento crónico con glucocorticoides Insuficiencia adrenal muy probable : Pacientes que recibieron Prednisona 20 mg/día (o equivalente) por más de 3 semanas. Dosis de prednisona nocturna por algunas semanas? Características clínicas de Síndrome de Cushing Estos casos no requieren evaluación de la función suprarrenal, y deben ser tratados como cualquier paciente con insuficiencia adrenal secundaria, incluyendo las pautas de estrés

20 Tratamiento crónico con glucocorticoides Insuficiencia adrenal improbable: Pacientes que recibieron cualquier dosis de GC por menos de 3 semanas. Pacientes tratados con corticoides en días alternos. En estos casos se sugiere suspensión de glucocorticoides como sea apropiada para la enfermedad de base.

21 Tratamiento crónico con glucocorticoides Insuficiencia adrenal incierta: Pacientes que recibieron prednisona < 20 mg/día por más de 3 semanas. En estos casos, si se requiere discontinuar el corticoide, se realiza una reducción gradual. Solo debe evaluarse la reserva adrenal en los casos que se considere la suspensión brusca o que el paciente sea sometido a estrés mayor como una cirugía.

22 Insuficiencia adrenal: diagnóstico < 5 ug/dl Altamente sugestivo Cortisol plasmático 5 10 ug/dl Sospechoso > 20 ug/dl Excluye CLU 24 hs. < 20 ug/24hs Altamente sugestivo Cortisol salival > 5.8 ng/ml Excluye

23 Insuficiencia adrenal: diagnóstico Test de ACTH con bajas dosis 1 ug o 0.5 ug/1.73m 2 Estima respuesta al estrés 0 30 Valor normal esperable cortisol X X 18 ug/dl o 500 nmol/l Test de ACTH con altas dosis 250 ug Mide reserva adrenal cortisol X X X Valor normal esperable 20 ug/dl o 7ug

24 Uso crónico de glucocorticoides Etapas Cortisol en plasma u orina Recuperación del eje HHA I II III IV 1 mes 2-5 meses 5-9 meses > 9 meses Normal Normal ACTH plasma Normal o Normal o Normal Respuesta a ACTH Normal La recuperación del eje HHA luego de la terapia crónica con GC puede insumir más de un año y comienza por la restitución del 1ºhipotálamo 2ºhipófisis 3ºadrenal

25 Descenso glucocorticoides Objetivo: prevenir la recurrencia de la enfermedad de base y evitar los síntomas de insuficiencia adrenal. En general se recomienda un descenso progresivo del 10-20% de la dosis evaluando la respuesta de cada paciente. Dosis de prednisona recibida o equivalente Disminución de dosis > 60mg /d 10 mg/d cada 1 a 2 semanas mg/d 5 mg/d cada 1 a 2 semanas mg/d 2.5 mg/d cada 1 a 2 semanas 5-10 mg/d 1 mg/d cada 1 a 2 semanas < 5mg/d 0.5 mg/d cada 1 a 2 semanas (ej 5 y 4 mg en días alternos)

26 Glucocorticoides sintéticos Duración de acción Corticoide Dosis equivalente (mg) Potencia relativa Actividad MC Cortisol 20 1 Si Cortisona Si Corta Prednisona 5 4 No Prednisolona 5 4 No Metilprednisolona 4 5 No Intermedia Triamcinolona 4 5 No Prolongada Dexametasona No Betametasona No

27 Insuficiencia adrenal: tratamiento Fármaco Control Glucocorticoides Hidrocortisona mg/d CLU 24 hs. Información y educación para prevenir crisis adrenal. Mostrar al paciente beneficios del ajuste de dosis (peso, TA, glucemia) Pautas de estrés Control evolutivo y respuesta al tratamiento médico según parámetros clínicos. Reevaluar en casos dudosos.

28 Pautas de estrés En presencia de un estrés LEVE (gripe, angina, infección urinaria, fiebre, etc) la dosis de hidrotisona debe aumentarse al doble de lo habitual. Ante el desarrollo de un estrés MAYOR (cirugía por cualquier causa, accidente grave, etc.) debe recibir 100 mg de hidrotisona por vía intravenosa y completar 300 mg las primeras 24 hs. Ante la presencia de vómitos, la hidrotisona no se absorberá correctamente por lo que necesitará utilizar la vía intramuscular, hidrotisona 50 mg (media ampolla) Debe llevar una identificación que diga: Tengo INSUFICIENCIA ADRENAL, si me encuentra inconsciente aplíqueme la ampolla de hidrocortisona que llevo conmigo, en forma endovenosa o intramuscular. Llame urgente a un médico.

29 Prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIG)

30 The American College of Rheumatology (ACR) Recomendación para modificación en estilo de vida y valoración de pacientes que inicien GC por tiempo anticipado 3 meses. Recomendación Ejercicio Dejar de fumar Evitar abuso de alcohol Ingesta de calcio ( mg/d) Vitamina D Valorar riesgo de caídas DEXA basal Niveles de 25OHvitamina D Medición de la talla anualmente Valorar fracturas por fragilidad prevalentes Considerar Rx. columna o VFA Nivel de evidencia C C C A A C C C C C C Grossman et al. ACR 2010 Recomendation. Arthritis Care & Research

31 The American College of Rheumatology Definen riesgo según probabilidad de fractura osteoporótica mayor a 10 años (FRAX) Bajo: probabilidad 10%. Medio: probabilidad 10-20% Alto: -probabilidad > 20% o -T score < -2.5 o -historia de fx previa por fragilidad. Grossman et al. ACR 2010 Recomendation. Arthritis Care & Research

32 The American College of Rheumatology Para mujeres postmenopáusicas y hombres 50 años que estén en tratamiento o van a recibir GC por más de 3 meses Recomendación Bajo riesgo Alendronato para dosis 7.5mg de prednisona Risedronato para dosis 7.5mg de prednisona Zoledronato para dosis 7.5mg de prednisona Mediano riesgo Alendronato para cualquier dosis de GC Risedronato para cualquier dosis de GC Zoledronato para dosis 7.5mg de prednisona Alto riesgo (para cualquier dosis y duración de tratamiento) Alendronato Risedronato Zoledronato Teriparatide ( 5mg/d prednisona por 1mes o cualquier dosis por > 1 mes) Nivel de evidencia A A B A A B A A B B Grossman et al. ACR 2010 Recomendation. Arthritis Care & Research

33 Recomendación The American College of Rheumatology Para mujeres premenopáusicas y hombres < 50 años con antecedente de Fractura por fragilidad que van a recibir GC por más de 3 meses anticipado 1-3 meses de glucocorticoides Sin potencial de embarazo: Alendronato para dosis 5mg/d de prednisona Risedronato para dosis 5mg/d de prednisona Zoledronato para dosis 7.5mg/d de prednisona Con potencial de embarazo: datos insuficientes 3meses de glucocorticoides Sin potencial de embarazo: Alendronato o Risedronato para cualquier dosis de GC Zoledronato o Teriparatide para cualquier dosis de GC Con potencial de embarazo: Alendronato si la dosis 7.5mg/d de prednisona Risedronato o Teriparatide si la dosis 7.5mg/d de prednisona Nivel de evidencia Grossman et al. ACR 2010 Recomendation. Arthritis Care & Research A A B A B A C

34 Bifosfonatos En metaanalisis de 13 estudios randomizados, evaluando BFF para prevención y tratamiento de la OIG: mejoraron la DMO en columna lumbar (4.3%) y cuello femoral (2,1%) comparados con placebo. La reducción del riesgo de fracturas vertebrales no fue significativa. Deben usarse con precaución en mujeres pre menopáusicas por su retención prolongada en el esqueleto. En estudio controlado, randomizado, doble ciego por 12meses con Zoledronato 5mg anual IV vs Risedronato 5mg/d VO. en 833 paciente bajo prednisona 7.5mg/d. 2 grupos: 1- Tratamiento (GC > 3meses): aumento en la DMO columna lumbar 4.1% ZLN vs 2.7% RSN; P= Prevención (GC 3meses): el aumento en la DMO columna lumbar fue de 2.6% ZLN vs. 0.6% RSN; P<

35 Teriparatide (PTH 1-34) En pacientes con OIG, la PTH 1-34 incrementa significativamente la DMO y disminuye las fracturas vertebrales comparado con Alendronato. Saag KG. Shane E. et al. Teriparatide or Alendronato in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. NEJM 2007;357: Estudio controlado, randomizado, doble ciego. Hombres y mujeres que recibieron prednisona o equivalente > 5mg/d por tiempo 3 meses: 18 meses de tratamiento PTH ug/d sc. (n: 214) vs. ALN 10 mg/d (n: 214), teriparatide mostro mayor incremento en la DMO en CL (7.2 vs.3.4 % p < 0.001). La DMO en cadera total se incrementó más en el grupo con teriparatide (3.8 vs. 2.4 %) y hubo menor incidencia de fracturas vertebrales en este grupo (0.6 vs. 6.1% P=0.004). Saag KG, Zanchetta JR, et al. Effects of Teriparatide Versus Alendronato for Treating Glucocorticoid-Induced Osteoporsis. Arthritis & Rheumatism 2009; 60(11): Con 36 meses de extensión del estudio (n = 241), los incrementos en la DMO desde el basal persistieron más elevados en el grupo con teriparatide, CL 11 vs.5.3% P<0.001, FT 5.2 vs. 2.7 % P<0.001 y CF 6.3 vs. 3.4 % P< En el grupo con teriparatide la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue significativamente menor (7.7 vs 1.7% P0.007). La mayoría de estas fracturas se produjo en los primeros 18 meses.

36 Reemplazo hormonal: Otros tratamientos Reemplazo con estrógenos/progestágenos: para mujeres pre menopáusicas con potencial para embarazarse que reciban GC o estén por iniciarlo, siempre y cuando haya hipogonadismo. Testosterona para aquellos hombres con hipogonadismo sintomático. Calcitonina: Disminuye la pérdida ósea en la columna lumbar pero no se desmostró que disminuya el riesgo en fracturas en pacientes con OPIG Denosumab: Aún no hay datos suficientes.

37 Otras recomendaciones Belgian Bone Club: Pacientes que reciban dosis de Prednisona 7.5mg/d por 3 meses o más: Alendronato o Risedronato + calcio y vitamina D. El tratamiento se continúa hasta que se suspenden los GC. The Royal College of Physicians: Iniciar tratamiento antiresortivo al inicio del tratamiento con GC, en pacientes con alto riesgo de fracturas (> 65 años, historia de fractura previa por fragilidad) Considerar tratamiento en aquellos pacientes que reciban GC por tiempo 3 meses, con T-score -1.5 o una reducción de la DMO >4 % en un año. Alendronato o Risedronato+ medidas generales.

38 Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids Kanis J.A. Osteoporos Int (2011) 22: Adjusted relative risk (95% CI) of fracture compared to controls according to dose of oral glucocorticoids Percentage adjustment of 10 year probabilities of a hip fracture or a major osteoporotic fracture by age according to dose of glucocorticoids

39 Recomendaciones Considerar otras alternativas terapéuticas para la enfermedad a tratar antes de indicar GC. Definir tipo de GC a utilizar, dosis y duración estimada del tratamiento. Previo al inicio del tratamiento evaluar la presencia de contraindicaciones: DBT, osteoporosis, HTA, tnos. psiquiátricos, ulcera péptica, TBC. Cambiar, siempre que sea posible, a una terapia en dosis única matinal y en días alternos. Medidas de prevención y/o tratamiento para osteoporosis. Dieta rica en proteínas y eliminar hidratos de carbono de absorción rápida. Control de eventual del hipogonadismo.

40 Muchas Gracias!!!

41 Bibliografía Bruno O., Gómez R. Insuficiencia adrenal. RAEM Vol 46 no. 4 Bruno O. Corticoterapia. Separata Axelrod L. Perioperative management of patients treated with glucocorticoids. Endocrinol Metab Clin N Am 32 (2003) Maricic M. Update on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Rheum Dis Clin N Am (2011) 31: Principles of Bone Biology 3th edition. Bilezikian JP. Clinical and Basic Aspects of Glucocorticoid Action in Bone. Saag KG. Shane E. et al. Teriparatide or Alendronato in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. NEJM 2001;357: Saag KG, Zanchetta JR, et al. Effects of Teriparatide Versus Alendronato for Treating Glucocorticoid- Induced Osteoporsis. Arthritis & Rheumatism 2009;60(11): Hahner S, Allolio B. Therapeutic management o adrenal insufficiency. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23: Grossman JM, et al. American College of Rheumatology 2010 Recomendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care & Research 2010, 62 (11) Kanis JA. et al. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporosis Int (2011) 22: Up to date 2011.