TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS. M. López de la Torre Casares. 1/36

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1 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS M. López de la Torre Casares 1/36

2 Indice del texto Indice del texto LA DIETA TERAPIA INSULINICA: FARMACOS ANTIDIABETICOS ORALES LAS SULFONILUREAS (SFU) LAS BIGUANIDAS INHIBIDORES REVERSIBLES DE LAS ALFAGLUCOSIDASAS LA FIBRA LAS TIAZOLIDENDIONAS (TZD) REPAGLINIDA EL PASO DE ADO A INSULINA EL EJERCICIO FISICO OTROS TRATAMIENTOS NUEVAS TERAPIAS EN ENSAYO CLINICO TRATAMIENTO DE LA DM DURANTE LA GESTACION BIBLIOGRAFIA 1/36

3 Un adecuado tratamiento de la DM incluye: 1.- Diagnóstico y tratamiento de las formas secundarias de DM y circunstancias que puedan empeorar su control 2.- Dieta y ejercicio físico, al que con frecuencia hay que añadir tratamiento farmacológico específico (insulina y/o antidiabéticos orales). 3.- Tratamiento de otros factores que actúan sobre el desarrollo y evolución de las complicaciones crónicas de la DM. El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 tiene como pilar básico la administración de insulina y el de la diabetes tipo 2 el plan de comidas y los fármacos antidiabéticos de primera línea. Los métodos adyuvantes primordiales en cualquiera de ellas son el ajuste adecuado de alimentos con suficiente fibra y el ejercicio físico. Las medidas complementarias en algunos casos son fármacos como la los inhibidores de la glucosidasa intestinal. Las herramientas fundamentales que permiten al paciente coordinar todos ellos son la determinación de glucemia capilar y la educación diabetológica (autocontrol) Desde la década de los 80 se han difundido métodos accesibles para la determinación de glucemia capilar mediante una sola gota de sangre, que permiten el autocontrol como pieza fundamental para conseguir un buen control. Representa la herramienta que permite al paciente hacerse consciente de sus glucemias para actuar en consecuencia, aplicando las dosis oportunas de insulina según una cadencia adecuada a sí mismo y las circunstancias cambiantes. La educación diabetológica es parte fundamental, y no siempre bien ponderada, en el tratamiento de la persona con diabetes, que tiene por finalidad potenciar el autocuidado y la autonomía del paciente, llevada a cabo en cada consulta con su médico, y en grupo con otros diabéticos mediante cursos dirigidos por especialistas, colonias donde convivan los jóvenes en las vacaciones, etc. Se ha demostrado su gran impacto en la reducción de la incidencia de comas diabéticos, de amputaciones y de días de hospitalización por año (Consenso Español, 1996). LA DIETA El término plan de comidas es preferible sobre la palabra dieta por las connotaciones que ésta tiene, como dejar de comer o comer menos con el propósito de perder peso, lo cual es recomendable en muchos diabéticos (pero no en todos). No existe ningún nutriente cuya ingestión produzca diabetes. No tiene base alguna pensar que una ingesta rica en azúcares lleve a diabetes, a no ser que ésta haya producido una obesidad como factor predisponente. La mayoría de los diabéticos tipo 1 no necesitan perder peso, pero obtienen el beneficio de realizar un plan de comidas que promueve el control diabético. En el caso de los niños pequeños los padres pueden controlar mejor lo que comen los niños. Sin embargo la autonomía ganada por los adolescentes con relación a sus padres la extenderán al manejo de la dieta, a menudo fuera de las exigencias mínimas. La comida puede llegar a ser una parte importante de la socialización del joven, la cual a menudo implica alimentos de altas calorias. Si a ello sumamos la creciente problemática creada en la juventud por la estética que ha llevado a disparar la incidencia de trastornos de la conducta alimentaria del tipo de la anorexia-bulimia, el problema de la comida y del plan de alimentación puede llegar a ser una fuente de tensiones entre los miembros de la 2/36

4 familia, y el origen de un mal control de la diabetes. Sin embargo la adherencia al plan de comidas es más facil para un jóven, y a menudo para la familia, si todos toman los alimentos que son cocinados para el diabético, sin confeccionar alimentos separadamente para él. Los planes adecuados para el diabético son saludables para el resto de la población. Los pacientes diabéticos tipo 2 en cambio suelen ser obesos, y en este caso deben ser tratados inicialmente con un plan hipocalórico estricto. Más tarde, si no se consiguen los objetivos de control diabético planeados, podrá ser necesario añadir fármacos e insulina. En todo tipo de diabetes es imprescible suprimir en lo posible todos los factores de riesgo de la arteriosclerosis, y por tanto la dieta habrá de reunir las condicines adecuadas (ser sosa en un hipertenso, con bajo contenido graso en un hiperlipémico, etc). Cuando se plantea un plan de alimentos en un diabético se pretende (Consenso español, 1996): 1.- Cubrir los requerimientos nutricionales adecuados en las distintas etapas de la vida y situaciones especiales. 2.- Lograr y mantener el peso ideal 3.- Conseguir la normalización metabólica, con o sin otros tratamientos. Algunos de los principios dietéticos aplicables al diabético están bien establecidos, pero hacerlos cumplir durante el resto de sus vidas es tarea ardua, máxime cuando hemos de asociarlos a un aumento del ejercicio físico y del control de otros factores de riesgo (como el tabaquismo). El primer paso es conocer los hábitos dietéticos del paciente mediante la encuesta dietetica. Es imprescindible tener una información lo más exacta posible de la alimentación y hábitos del paciente para confeccionarle una dieta que pueda mantener sin conflictos, preguntando no sólo lo que ingiere, sino también cómo lo ingiere, ya que los comportamientos en materia dietética son muy importantes. Una dieta para un diabético ha de ser: - VARIADA, EQUILIBRADA Y CON UNA DISTRIBUCION DE NUTRIENTES ADECUADA. Mayor variedad, menor probabilidad de carencia nutricional. La distribución de los diferentes nutrientes en el plan alimenticio de los diabéticos ha sido (y sigue siendo) materia de discusión.(tabla XVI). Las proteínas deberán ser de alto valor biológico, es decir de buena asimilación. Entre éstas se encuentran la clara de los huevos, la leche (preferiblemente desnatada para evitar el exceso de grasas animales), la carne (preferiblemente de ave o ternera, por ser menos grasas) y los pescados. No más del 15% de las Calorías para el diabético deben aportarlas las proteínas (Consenso Español, 1996). Antiguamente se permitían mayores cantidades proteicas, pero parecen ser perjudiciales para el desarrollo de nefropatía diabética. Es de particular importancia limitar a 0,6 gr/kg/día la dieta de aquellos diabéticos que presentan en la orina pequeñas cantidades de albúmina (microalbuminuria), para intentar revertir esta anomalía, que les predispone a una lesión renal más importante y al final irreversible. Los hidratos de carbono son necesarios para aportar la suficiente energía al 3/36

5 organismo. Aunque la restricción absoluta de hidratos de carbono hace perder gran cantidad de peso, estimula la pérdida nitrogenada y de masa proteica del organismo y conduce a la acidosis. Disminuir el porcentaje de los hidratos de carbono supondría además aumentar el porcentaje de grasas y proteínas en la dieta, lo que es perjudicial para el diabético. Por tanto se recomienda que el 50 al 60% de las Calorías de las dietas que usamos sean en forma de hidratos de carbono (Consenso Español, 1996), preferiblemente complejos (polisacáridos), de absorción lenta, como los contenidos en las legumbres, cereales y derivados (pasta, por ejemplo) y vegetales. Se deben suprimir los azúcares simples de rápida absorción, como la sacarosa o azúcar común (sustituirlo por la sacarina o aspartamo) y el alcohol, por las grandes oscilaciones de la glucemia que provocan. De tomar alcohol será de forma ocasional y siempre durante las comidas. Nunca debe superar los 30 gr/día (Consenso Español, 1996). Los diabéticos también se quejan de hiperglucemia postprandial cuando toman ciertos alimentos ricos en hidratos de carbono, como algunas frutas (uva, plátano maduro, chirimoyas, etc), patatas y los arroces por lo que solemos restringirlos, aunque no suprimirlos. El pan se recomienda integral y con moderación, la fruta una pieza por comida. Todos ellos en el contexto de una comida junto a otros alimentos. Cierta cantidad de grasas son necesarios para cubrir las necesidades de acidos grasos esenciales (ac. linoleico, linoleico y araquidónico) y para dar un sabor mínimamente agradable a la dieta. En general los lípidos deben constituir del 30 al 35% de la energía de la dieta (Consenso Español, 1996), en forma de aceites vegetales, no sobrepasando el 40%. Conviene prohibir en lo posible las grasas de origen animal (sustituir las carnes de cerdo y cordero por las de pollo, pavo y ternera), y aconsejar que la leche y derivados se consuman desnatados. Las grasas animales (ricas en ácidos grasos saturados y colesterol) empeoran el perfil lipídico sanguíneo y su uso puede acelerar la arteriosclerosis. Se deben aumentar las proporciones de grasas mono y poliinsaturadas, y recomendar el consumo de pescados y aceite de oliva. Los distintos minerales y vitaminas son necesarios en cantidades mínimas, lo que fácilmente se cubren por hortalizas, verduras, frutas, leche,... Parece cobrar cierto interés el magnesio, por cuanto suplementos del mismo pudieran mejorar la respuesta de la célula beta pancreática y la acción de la insulina. La fibra dietética se compone de celulosa, hemicelulosa y lignina fundamentalmente. No es digerida por las enzimas intestinales, por lo que pasa al contenido fecal. Es eficaz para combatir el estreñimiento y disminuir ligeramente la sensación de apetito. Puede enlentecer la absorción de azúcares, particularmente la "fibra gelatinosa" que los diluye en su gel dificultando su absorción intestinal. Parece además tener efectos beneficiosos suplementarios en la prevención de la arteriosclerosis. Se encuentra en legumbres, verduras, hortalizas, y frutas frescas. Su presencia en la cáscara de los cereales nos hace recomendar el pan integral como fuente de hidratos de carbono. De entre las muchas formas de confeccionar las dietas, solemos ofertar un menú "tipo" en que el paciente puede cambiar cada uno de sus componentes por alimentos "equivalentes" en contenido energético, que se indican en unas tablas. Es fácil de llevar a cabo ya que son más adaptables al gusto del paciente. - HIPOCALORICA cuando el paciente es obeso. 4/36

6 Se impone estudiar en cada individuo obeso la forma más adecuada para aportarle de 500 a 1000 Kcal menos de las que consume. Una pérdida de aproximadamente 2 a 3 Kg al mes es un margen adecuado (Consenso Español, 1996). Esta restricción calórica es obligada hasta conseguir un índice de masa corporal [Peso en Kg / Talla en m x Talla en m] menor de 30, y preferiblemente menor de 26. Las ventajas de estas dietas moderadamente hipocalóricas son muchas: (1) Son fáciles de mantener durante mucho tiempo sin peligros importantes, (2) permiten una "educación" alimentaria, que será muy útil a lo largo de la vida cuando se consiga un peso adecuado (3) no provocan una pérdida importante del nitrógeno proteico, lo que permite un buen trofismo del tejido magro corporal (4) favorecen la adaptación del organismo a la pérdida de peso, de forma que, con ejercicio físico suficiente, mantienen un estado de salud adecuado y (5) mejoran significativamente el control diabético. Uno de los pocos inconvenientes es la desilusión de los pacientes, que quisieran perder el peso con más rapidez, y es necesaria más paciencia y perseverancia de la que suelen tener. Una vez alcanzado un peso razonable ha de motivarse para seguir una dieta normocalórica con una adecuado equilibrio entre los diferentes nutrientes, pesándose al menos una vez al mes y volviendo a la dieta hipocalórica cuando gane peso. En esta fase, la más larga y dificil, es muy importante acompañar la dieta con suficiente ejercicio físico y corregir los factores psico-socio-culturales que llevaron a la obesidad. Si no hay obesidad, lo cual no pocas veces ocurre, no martiricemos al diabético más de lo necesario con dietas hipocalóricas que sólo consiguen desanimarlo. - INDIVIDUALIZADA, por cuanto cada individuo tiene unos particulares requerimientos energéticos, habitos alimentarios, costumbres,... Cuanto mayor sea nuestro afán por adaptarnos al paciente, mayor será la adherencia del mismo. - PROLONGADA EN EL TIEMPO por cuanto la diabetes es una enfermedad crónica. Es muy importante la motivación para que el diabético siga adecuadamente la dieta, máxime si es obeso o padece otras patologías que dificultan la confección de su dieta como la HTA o la insuficiencia renal. Pacientes con dietas hipocalóricas que se les ingresa en un hospital pierden más del doble de peso que pacientes con igual dieta, seguida de forma ambulatoria. Por ello una de nuestras obligaciones es buscarles una motivación suficiente: - DISTRIBUIDA ADECUADAMENTE EN EL TIEMPO. Conviene aconsejar 5 a 6 tomas diarias de alimento (Desayuno, Suplemento a media mañana, Almuerzo, Merienda, Cena, Suplemento al acostarse). No se trata evidentemente de comer más cantidad, sino más veces, para evitar cuadros de hipoglucemia en diabéticos medicados. TERAPIA INSULINICA: Existen circunstancias (Tabla XVII) en que el uso de insulina no debe postponerse. Cuando las circunstancias que llevaron al uso de insulina son transitorias o solucionables algunos pacientes con DM tipo 2 que precisaron transitoriamente insulina pueden volver a usar el tratamiento previo a dicha circunstancia con éxito sin necesidad de insulinoterapia de por vida. No ocurre así en la DM tipo 1, en donde la insulinización es permanente, salvo en el periodo de luna de miel, en algunos casos. En 1926 Abel cristalizó la insulina con Zn obteniendo la insulina que conocemos como 5/36

7 INSULINA CRISTALINA, REGULAR o RÁPIDA, compuesta por hexámeros de insulina rodeándo un núcleo de Zn. Durante los primeros años de su uso interesó prolongar la acción de la insulina, para evitar el excesivo número de inyecciones, lo que consiguió en 1946 el grupo de Hagedorn en Copenague uniéndole una proteína básica obtenida de una especie de trucha: la protamina. Es la insulina que conocemos como INSULINA NPH (NEUTRAL PROTAMINA HAGEDORN). La insulina NPH (NPH) es una insulina con una duración de acción intermedia. Hoy usamos en terapia la insulina humana. Por tanto no insistiremos en las diferencias terapéuticas ni estructurales con las insulinas animales. La obtención de insulinas humanas se realiza por conversión enzimática de la insulina porcina o por ingeniería genética mediante la inserción de una secuencia de DNA por medio de un plasmido a un microorganismo que se cultiva para que sintetice insulina. Más recientemente se están modificando mediante ingeniería genética la molécula de insulina humana con el fin de obtener un espectro más amplio de farmacocinéticas. Son los llamados ANALOGOS DE LA INSULINA. El primer fruto fue la obtención de insulinas de acción más rápida que la cristalina, llamada Insulina Lispro (Humalog Pen ) y la insulina Aspártica (Novorapid flexpen ). También se han conseguido insulinas más prolongadas que la NPH y con menor variabilidad modificando la estructura de esta molécula para conseguir cambios en el punto isoeléctrico (insulina glargina o Lantus ) o su unión a la albúmina (insulina determir o Levemir ). La forma tradicional de MEDIR LA INSULINA son las Unidades Internacionales (UI). Según un standard internacional al cual se comparan las insulinas para ser cuantificadas un mg del mismo continene 24 UI de insulina (1 UI equivale a 41 mcgr de insulina) La concentración habitual de los preparados disponibles en nuestro pais para las jeringas es de 40 UI/ml, pero en las plumas inyectoras (o cartuchos para las mismas) y jeringas precargadas la concentración es de 100 UI/ml. Aunque la tendencia en gran parte del mundo Occidental es generalizar el uso para todos los casos de 100 UI/ml, el cambio no ha llegado a nuestro pais, y habrá de realizarse con precaución para evitar mediciones erróneas (lo que podría ocurrir por ejemplo cuando se extrae indebidamente insulina de un cartucho de 100 UI/ml, midiendo la cantidad con una jeringa calibrada para 40 UI/ml). En la práctica LAS NECESIDADES DE UN DIABÉTICO insulín-dependiente oscilan entre 0,5 y 1 UI/Kg/día. Aunque es imposible generalizar y la variabilidad es impresionante, algunos datos pueden servirnos de orientación: Puede decirse que 1 UI de insulina metaboliza 10 gr de hidratos de carbono y que es esperable una caida en torno a 50 mg/dl por cada UI de Insulina Rápida cuando se administra subcutáneamente. Para que el organismo recupere un metabolismo adecuado en el diabético es necesario que reciba la insulina no sólo en una cantidad adecuada, sino a un ritmo preciso y coordinado con las ingestas alimenticias y ejercicio físico, entre otros. Pero además ha de llegar a cada tejido en una concentración adecuada. Este último requisito obligaría a que la insulina llegase por vía portal, lo cual es impracticable. Por tanto es imposible que normalicemos totalmente la situación metabólica del individuo diabético, y en concreto dificilmente se normalizan en plasma los acidos grasos, cuerpos cetónicos, lactato y 6/36

8 aminoácidos. FARMACOCINETICA Y ABSORCION: VIAS DE ADMINISTRACION La vía intraperitoneal sería una vía de acceso que llevaría preferentemente insulina al sistema portal. Pero es de difícil acceso práctico y tiene el riesgo de producir peritonitis. En pacientes diabéticos en dialisis peritoneal es una vía practicable. La vía oral no es útil por la degradación digestiva de la insulina. La via rectal podría usarse pero no hay muchos estudios y podría no ser más cómoda que la subcutántea. La vía intranasal se está estudiando. Las vías de administración intravenosa, subcutánea e intramuscular son en definitiva las más utilizadas. Por la vía intravenosa sólo puede utilizarse la insulina cristalina, cuando se está buscando la mayor rapidez de acción. En la práctica tiene su indicación terapeutica en las situaciones agudas, hasta poder utilizar la vía subcutánea. La Insulina Rápida comienza su efecto por esta vía a los pocos minutos, ocurriendo su máxima acción a las 1-2 horas, y desapareciendo a las 3-4 horas. La vía intramuscular consigue picos de insulina rápida y duracion de acción intermedios entre la intravenosa y la subcutánea. No es útil a largo plazo porque puede producir hematomas, dolor y fibrosis. Se puede usar la insulina rápida por esta vía en descompensaciones diabéticas agudas para conseguir niveles de insulina relativamente precoces, pero más mantenidos que la vía intravenosa, siempre y cuando no haya una pobre circulación muscular por hipovolemia que dificulte la absorción. La vía subcutánea es la más utilizada para el uso prolongado por su facil acceso, permitir un almacén de insulina suficiente, y no plantear complicaciones de trascendencia. Por esta vía suelen usarse tanto la Insulina Lispro, como la Rápida y otras de más larga acción. Por esta vía la Insulina Rápida comienza su efecto a los minutos, tiene máxima actividad entre 2 y 4 horas y ha finalizado su actividad en torno a las 6 horas (entre 5 y 10 horas). Como el pico fisiológico postprandial de la insulina en individuos no diabéticos ocurre transcurridos minutos de la ingesta, la máxima actividad de la insulina rápida en los diabéticos queda retrasada con respecto a lo fisiológico. Es necesario por lo tanto recomendar la inyección de la insulina en torno a minutos antes de la correspondiente comida. No obstante si el diabético ha hecho su autocontrol y observa glucemia elevada (>180 mg/dl) puede ponerse la insulina y esperar algo más de este plazo para comer y si observa glucemia baja (<80 mg/dl) debe adelantar la ingesta. Por otra parte en los individuos no diabéticos los niveles plasmáticos de insulina cae inmediatamente después de alcanzar su pico. En el diabético, la insulinemia conseguida tras la inyección tarda más tiempo en descender una vez alcanzado su pico máximo. Por ello el riesgo de hipoglucemia postprandial tardía (transcurridas mas de dos horas de la correspondiente comida) es mayor. Para evitarlo se recomiendan suplementos alimentarios transcurridas aproximadamente 3 a 4 horas de la inyección de Insulina (es decir a media mañana, en merienda y al acostarse, cuando la insulina rápida se pone antes del desayuno, almuerzo y cena -Fig 12-). Precisamente para corregir estos problemas se han comercializado insulinas con una absorción más rápida, con un comienzo de acción más rápido y una duración más corta, sin perder su unión al receptor y acciones tisulares específicas (análogos de insulina), gracias a 7/36

9 un cambio en su estructura molecular. Es el caso de la insulina Lispro (Humalog ) o la insulina aspártica (Novorapid ). Se administra muy poco antes de la correspondiente comida sin esperar la consabida media hora y es una opción más a la hora de adaptar el tratamiento insulínico a las características particulares de cada paciente. Está especialmente indicada en lugar de la insulina cristalina en pacientes que no pueden esperar el tiempo necesario entre la inyecciòn de otra insulina y la correspondiente comida, en los que tienen glucemias postprandiales precoces elevadas y/o hipoglucemias postprandiales tardías (y/o hipoglucemias nocturnas) con dicha insulina. La insulina NPH por vía subcutánea comienza su acción a los minutos, hace un pico máximo a las horas y deja de actuar en promedio a las horas (Fig 13). Estas cifras reflejan un valor aproximado, porque existe una gran variabilidad de farmacocinética entre los individuos. La NPH se ideó con el fin de controlar a los diabéticos con sólo dos pinchazos diarios. Pero son pocos los que lo consiguen. El riesgo de hiperglucemia postprandial inmediata es mayor que con insulina rápida por su más lento aumento de los niveles plasmáticos de insulina. El riesgo de hipoglucemia tardía también es mayor por ser más tardío el pico de insulina. Una insulina de duración de acción intermedia muy parecida a la insulina NPH es la insulina lente, a la que podemos aplicar en lineas generales todo lo dicho hasta ahora para la NPH. Las insulinas de acción más prolongada (Glargina o detemir) pretenden una acción mantenida durante las 24 horas, a modo de secreción basal. Pueden utilizarse asociadas o no a antidiabéticos orales en la diabetes tipo 2 en una sola inyección diaria en aquellos casos en que los islotes del páncreas del paciente todavía ayuden por mantener secreción residual (Fig 14). Una aplicación más interesante puede ser la de simular la secreción basal de insulina mediante una inyección diaria de insulina prolongada, asociada a otra inyección antes de cada comida de análogo de insulina rápida que controle la hiperglucemia postprandial. Esta pauta de administración, comparada con una pauta de insulina NPH, ha demostrado un control similar de HbA1C pero con glucemias basales menores y menor número de hipoglucemias, aunque a un mayor coste económico. Indicado a pacientes especialmente mal controlados con pautas clásicas de insulina mejora su control glucémico. PAUTAS DE ADMINISTRACION SUBCUTANEA: El uso de insulina habitualmente obliga a una distribución concreta de la dosis en el tiempo y en muchos casos al uso combinado de unas con otras aprovechándose de sus diferentes farmacocinéticas, en lo que se llaman "pautas de administración". No hay pautas buenas ni malas. Cualquiera es buena si mantiene un buen control diabético. - Pauta de insulina rápida subcutánea: La Insulina Rápidase debe administrar cada 6 horas, con el siguiente orden en relación a la administración de alimento (Tabla XVIII y Figura 12). Si el paciente no recibe alimento, es aconsejable la infusión continua de suero glucosado (por ejemplo 500 cc de suero glucosado al 5% cada 4 a 6 horas) con el fin de evitar las hipoglucemias al recibir la insulina. Si la infusión de glucosa no puede ser continua, e incluso puede que ni previsible (enfermos de UCI) es aconsejable el uso de la insulina por vía intravenosa. La pauta de Insulina Rápida subcutánea se aplica a pacientes: 1.- Que sólo toleran la insulina rápida, por ejemplo por alergia a insulinas intermedias. 2.- Enfermos ingresados en circunstancias agudas 8/36

10 3.- En quienes no tenemos referencias de sus necesidades insulínicas; por ejemplo al comienzo de una DM tipo 1, o bien por no tener la información suficiente de parte del paciente sobre la dosis que usa habitualmente. En todos estos casos la insulina que inyectamos depende inicialmente de las determinaciones que hacemos de glucemia capilar antes de cada inyección de insulina (Pauta general de la Fig 12). Estas dosis iniciales de uso general pueden variar dependiendo de las circunstancias particulares de cada paciente y de la respuesta de la glucemia a las primeras dosis administradas. Un problema más habitual lo plantea el paciente que ha recibido alguna medicación antidiabética (o insulina) en horas previas. Para evitar hipoglucemias al sumar las acciones medicamentosas, las dosis han de ser reducidas para cada rango de glucemia. En muchos de estos casos sólo ponemos insulina si el control supera los 250 mg/dl (pautando 2 a 6 UI menos de las previstas en la pauta general para cada rango de glucemia) hasta saber con certeza que el único medicamento hipoglucemiante es la Insulina Rápida que estamos administrando, en cuyo momento pasamos a la pauta general. En las tablas XIX a XXIII se ofrecen pautas en pacientes ambulatorios y en los que ingresan para facilitar la toma de decisiones. En los días sucesivos estas dosis iniciales se cambiarán según un esquema que obliga a ajustar las dosis de insulina según los resultados de los controles de glucemia (tabla XXIV) y ejercicio físico (Tabla XXV). Cambios similares de dosis de insulina pueden ser adaptados para pacientes que no comen. El problema de esta pauta es la incomodidad de levantarse a media noche para determinar la glucemia, ponerse la insulina, esperar un rato, y tomar un suplemento, por lo que habitualmente no se usa para un tratamiento ambulatorio. - Pauta clásica o split-mix: Muchos pacientes pueden obtener un buen control con menos inyecciones de insulina, usando la pauta clásica o "split mix" (Fig 15). Si obtienen un buen control con ella no hay razón para indicar otras más incómodas y caras. Además algunos pacientes enfin no tienen serias exigencias para la prevención de complicaciones crónicas y le es problemático, y en ocasiones peligroso, atenerse a una terapia intensiva (por ejemplo los pacientes seniles). La pauta clásica consiste en: A.- Inyección subcutánea media hora antes de desayuno, con insulina rápida (para cubrir la insulinizacion de la mañana), mezclada con NPH en la misma jeringa (para la insulinización del almuerzo y primeras horas de la tarde). B.- Inyección subcutánea media hora antes de cena, con insulina rápida (para cubrir la insulinización de las primeras horas de la noche), mezclada con NPH (para cubrir la insulinización de ultimas horas de la noche y primeras de la mañana). No siempre es necesario poner insulina rápida. Esta pauta viene a administrar 2/3 de la insulina por la mañana y 1/3 por la noche. En este caso es especialmente importante hacer el suplemento a media mañana y antes de acostarse, porque son los momentos en que se suman las acciones de Insulina Rápida y NPH. Los ajustes de las dosis de insulina se realizan en base a los autocontroles y son de dos tipos: 9/36

11 A.- De anticipación: El diabético cambia su insulina en función de una circunstancia que puede preveer. De esta manera preveerá alteraciones de sus glucemias, según las glucemias de dos días consecutivos, o según el ejercicio o dieta a realizar (Tabla XXVI). Los cambios en uno u otro sentido solemos recomendarlos en cantidades no mayores de 2 UI particularizando en cada enfermo, que en poco tiempo tendrá la experiencia suficiente como para hacer los cambios que más se ajusten a sus circunstancias. B.- Compensadores: En un momento determinado el diabético ha de poner más o menos insulina para solucionar una glucemia elevada o baja encontrada accidentalmente al realizar su autocontrol. Por ejemplo ponerse 4 UI de Insulina Rápida suplementarias en el momento en que encuentra un control superior a 300 mg/dl. En estos casos recomendamos postponer la correspondiente comida, no hacer ejercicio físico, y repetir el control de glucemia capilar y una determinación urinaria de cuerpos cetónicos transcurridas dos horas de ponerse dicha Insulina Rápida. Si todavía persiste glucemia superior a 300 mg/dl, aparece cetonuria y/o el paciente se encuentra mal debe acudir a su médico. Los procesos que impidan totalmente la ingesta alimentaria (por ejemplo gastroenteritis) no obligan a suspender la administración de insulina. Como mucho se disminuirá hasta la mitad. Por otro lado enfermedades intercurrentes (por ejemplo infecciosas) o fármacos (como los corticoides) pueden hacer aumentar las dosis necesarias de insulina de forma transitoria. Los cambios en este tipo de pauta suelen realizarse en la consulta con el médico. Cuando queremos pasar de una pauta de insulina rápida subcutánea a una clásica, solemos sumar toda la insulina rápida usada a lo largo del día, restarle el 20%, y de la cantidad así obtenida administramos 2/3 antes del desayuno como insulina NPH y 1/3 antes de la cena, también como NPH, ajustándola según los controles que resulten y mezclándo la insulina rápida que se vea conveniente. - Pauta de insulinoterapia intensiva: Las pautas de terapia intensiva con insulina coordinan múltiples autocontroles diarios y al menos 3 inyecciones de insulina, con cambios oportunos de dieta, ejercicio e insulina, pretendiendo mejorar (hasta la virtual normalización) los niveles glucémicos. La forma de terapia intensiva habitual es administrar una dosis de Insulina Rápida antes de desayuno, almuerzo y cena, añadiendo para cubrir la insulinoterapia nocturna una insulina de acción intermedia como la NPH. Por comodidad ésta puede añadirse a la Insulina Rápida de la cena, en la misma jeringa, dsiminuyendo la dosis de ésta. La unión de insulina rápida con NPH en la misma jeringa no altera las cualidades farmacocinéticas individuales de cada insulina. No ocurre lo mismo si unimos la insulina rápida con una insulina que lleve Zn (como las insulinas lentes), ya que el exceso de Zn prolonga la acción esperada para la insulina rápida, sobre todo si la mezcla no se inyecta inmediatamente después de mezclada. Es la pauta que suele obtener mejores resultados en cuanto al control diabético y prevención de complicaciones. Cuando usamos una mezcla de insulina rápida con NPH antes de cenar es especialmente importante tomar el suplemento alimentario antes de acostarse, momento en que se suman las acciones de la Insulina Rápida y la NPH. La dosis de NPH inicial a usar suele ser una quinta parte de la total usada durante el día. 10/36

12 Como la dieta y el ejercicio nocturno no suelen interferir el control, la dosis de NPH suele ser más estable que durante el día, y se establece de forma fija en la consulta con el médico. Los cambios de insulina rápida son responsabilidad del propio paciente que debe hacer los cambios oportunos de su Insulina Rápida antes de cada comida, a tenor de la alimentación y ejercicio físico que va a hacer, y sus controles de glucemia capilar de días previos. Son válidas las pautas de modificación de insulina que ya señalamos para la terapia clásica, teniendo en cuenta algunas modificaciones (Tabla XXVI). Esta pauta suele requerir menores dosis de insulina que las pautas que usan menos pinchazos, lo que refleja un mejor aprovechamiento de la insulina. Claro está que el riesgo de una hipoglucemia al menor descuido es mayor, y también lo es el sacrificio para el paciente en cuanto a número de determinaciones de glucemia capilar y número de dosis de insulina. La terapia intensiva está contraindicada salvo casos excepcionales en ciertas circunstancias (Tabla XXVII). Una modificación de esta pauta consistente en administrar insulina un análogo de insulina de acción prolongada (Lantus o determir) una vez al día y un análogo de Insulina Rápida antes de las comidas (Humalog o Novorapid). Existen otras pautas de insulinización menos utilizadas, pero las restringimos a casos muy concretos. Hay pacientes que pueden controlarse con una sola dosis de insulina de acción intermedia o análogos de acción prolongada, otros en cambio necesitan 3 dosis de insulina rápida (antes de las comidas) y dos más de una insulina de más larga acción (desayuno y cena). La aparición de nuevas insulinas obliga a una reconsideración continua de nuestras formas de actuar. No hay formas mejores o peores de administrar insulina, siempre que consigamos un buen control diabético. Lejos de pensar que el diabético en el futuro va a disminuir el número de dosis de insulina, la tendencia actual es a optimizar el control para lo que es necesario mayor número de dosis, porque los anólogos de acción prolongada de insulina no se pueden mezclar con insulinas de acción rápida. Mayor número de dosis ayuda a muchos pacientes a conseguir mejor control postprandrial de la glucemia, y a mayor libertad y satisfación del paciente. Las mezclas de insulina pueden ser realizadas por los diabéticos según sus necesidades, cargando primero en la jeringa la insulina rápida y posteriormente la intermedia, inyectándola de un solo pinchazo. Existen en el mercado mezclas de Insulina Rápida y NPH con buena estabilidad que obvian estas maniobras, evitando errores, cuando la mezcla que se pone el diabético mantiene una proporción fija. Vienen registradas en el mercado con un número que corresponde a la relación Insulina Rápida:NPH (por ejemplo la insulina Humulina 20:80 tiene un 20% de Insulina Rápida y un 80% de NPH), o bien al porcentaje de insulina rápida que contienen (por ejemplo la insulina Mixtard-20 tiene un 20% de Insulina Rápida y un 80% de NPH). - Problemas prácticos a considerar en la administración subcutánea de insulina: 1.- Glucemia basal elevada (Fig 16): Cuando apreciamos una glucemia basal elevada en un paciente en tratamiento insulínivo pueden ser necesarias determinaciones de glucemia capilar a las 2 ó 3 AM, a las 5 AM y glucosurias de la orina de la noche con el fin de ponerle solución. Las causas pueden ser al menos tres: 11/36

13 A.- Falta de insulinizacion nocturna, en cuyo caso tanto las determinaciones a las 2 a 3 AM, como a las 5 AM y la glucosuria nocturna están elevadas. En este caso es preciso aumentar la dosis de NPH nocturna. B.- Efecto Somogyi o respuesta hiperglucémica consecutiva a una respuesta contrarreguladora frente a una hipoglucemia nocturna. En este caso la glucemia a las 2-3 AM es inferior a 70 mg/dl. Se corregirá este efecto disminuyendo la Insulina Rápida correspondiente a la cena y/o aumentando el suplemento antes de acostarse. Si la hipoglucemia ocurre a las 5 AM, es la NPH la que habrá de disminuirse.puede haber o no glucosuria. Este fenómeno Somogyi se ha de sospechar cuando antes del desayuno alternen hipoglucemias con hiperglucemias (por ejemplo, unos días 50 mg/dl y otros 300 mg/dl), y cuando la hiperglucemia al levantarse no se soluciona (o incluso empeora) cuando intentamos subir la dosis de NPH de la noche con el fin de controlarla. C.- Fenómeno del alba, que es el aumento de glucemia en algunos diabéticos de madrugada sin causa aparente, que puede prolongarse hasta primeras horas de la mañana. De causa poco conocida, refleja un fenómeno que también ocurre en el individuo no diabético: las necesidades de insulina disminuyen en la primera parte de la madrugada (el diabético necesita menos insulina entre las 24 y las 2-3 horas) y aumenta en la segunda parte (necesita más insulina después de las 4 AM). Posiblemente esté en relación con la secreción de hormonas contrarreguladoras. En este caso la glucemia a las 2-3 AM es normal, pero a partir de las 5 AM está elevada. La solución es postponer el pinchazo de dicha NPH a la hora de acostarse (3 dosis de rápida antes de las comidas y una dosis más de NPH diarias). Otra solución sería administrar una dosis supletoria de Insulina Rápida a las 2-3 AM, pero es muy incómodo. Una última solución sería usar una bomba de infusión de insulina, con lo que habríamos de contentarnos con glucemias ligeramente elevadas por la mañana para evitar hipoglucemias a las 2-3 AM. 2.- Hiperglucemias postprandial: Existen hiperglucemias postprandiales que no pueden corregirse subiendo la dosis de insulina rápida por aparecer hipoglucemias postprandiales tardías. En estos casos se puede: 1.- Regular el ejercicio y la dieta, teniendo en cuenta que el primero consume glucosa, y reduce sus niveles sanguíneos, y la administración de alimento lo aumenta. Es imprescindible los suplementos entre las comidas principales, sobre todo cuando se practique ejercicio físico. 2.- Usar Insulina Lispro en vez de insulina rápida 3- Asociar inhibidores de la glucosidasa intestinal, que se comentarán más adelante. 4.- Usar la repaglinida. que también se comentará mas adelante. - Variabilidad de las necesidades de insulina: Las necesidades de insulina de un diabético con respecto a otro son muy variables e incluso cambian para un mismo diabético en diferentes momentos y circunstancias. En esta variabilidad influyen por un lado diferencias en la biodisponibilidad de la insulina inyectada subcutáneamente y por otro lado la variable respuesta insulínica de los tejidos. La biodisponibilidad de la insulina inyectada subcutáneamente puede cambiar según los siguientes factores: 12/36

14 - Lugar de la inyección: La rapidez de absorción y el pico de Insulina Rápida alcanzado varían en orden decreciente según el siguiente esquema: abdomen>deltoides>muslo>nalgas. Sus consecuencias prácticas son inmediatas: recomendar la rotación del lugar de inyección de la insulina dentro de una misma región, pero no al azar. El abdomen es recomendable antes de las comidas para conseguir un pico precoz de Insulina Rápida. En cambio los muslos y brazos lo sería al acostarse cuando buscamos un pico más lento y el paciente no va a realizar ejercicio con ellos. - Flujo sanguíneo del lugar de absorción: El calor local o el aumento de la temperatura ambiente aumenta la absorción de insulina. Masajear en el lugar de la inyección o ejercitar el miembro inyectado también. - Profundidad de la inyección: La inyección más superficial en el tejido subcutáneo se absorbe más rápido que la más profunda, siempre que no llegue al músculo que la absorbe más rápidamente que en el tejido subcutáneo. - Dosis de insulina: El aumento de la dosis de Insulina Rápida aumenta su duración de acción. En otros tipos de insulinas el cambio de la dosis no es lineal con la respuesta farmacocinética conseguida. - Concentraciones de glucosa: El pico de acción de la insulina a niveles de glucosa mayores es más tardío y mayor la duración de acción. - Degradación de la insulina en el lugar de acción: El 20 al 50% de la insulina inyectada se degrada localmente, lo que puede contribuir a una irregular absorción. - Variación entre los sujetos: El coeficiente de variación del pico de insulina varía entre un 35 y un 50% de forma inter e intraindividual, lo que dificulta el tratamiento en la diabetes y obliga a individualizar los casos. Es mayor la variabilidad a mayores concentraciones de insulina y con insulina de acción intermedia o larga acción. Por tanto cuando sospechamos que este factor es importante procuramos indicar las pautas de terapia intensiva con Insulina Rápida. - Variabilidad en alcanzar los diferentes tipos de tejidos. Por ejemplo la insulina merma su acción por la hipoperfusión de algunos tejidos en circunstancias de deshidratación. Hay otros problemas de biodisponibilidad que hemos ido comentando (mezcla de insulina rápida y lentes) o que veremos después (Anticuerpos antiinsulina). También promueven una variabilidad en la acción de esa insulina otros problemas relacionados con la respuesta insular a la insulina:. Respuesta tisular a la insulina, que puede quedar alterada en todos los sindromes de resistencia insulínica.. Secreción de hormonas contrarreguladoras sea por patologías endocrinológicas (S. de Cushing, feocromocitoma, acromegalia, glucagonoma), sea por aumentos secundarios a patologías intercurrentes (stress físico, cirugía, grandes quemados, etc), o por cambios de situación hormonal (adolescencia, fenómeno del alba, fin del embarazo).. Uso de medicaciones que alteran la secreción de insulina, como la somatostatina (o el octreotride), propranolol, etc o su acción. Esta maraña de interferencias ha convertido la administración de insulina en un Arte, en cuyo resultado son protagonistas tanto el paciente, como el personal sanitario, el ambiente cultural y social, y en tantas ocasiones la suerte y la inspiración como en cualquier otro Arte. 13/36

15 OBJETIVOS DE LA INSULINOTERAPIA: El tratamiento integral del diabético tiene por objetivo evitar las complicaciones agudas y crónicas buscando a la vez el mayor bie nestar para el paciente. Más concretamente el Consenso Español (1996) marca como objetivos: 1.- Evitar los síntomas de hiperglucemia y las hipoglucemias frecuentes 2.- Conseguir y mantener la normalización metabólica 3.- Evitar las complicaciones agudas 4.- Prevenir la aparición de complicaciones crónicas y controlar otros factores de riesgo cardiovascular. 5.- Mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes. Para la prevención de complicaciones crónicas como la retinopatía es necesario el más estricto control de la diabetes, mayor de lo que supone el control de complicaciones agudas. Un buen control diabético supone un buen control glucémico, lipídico, de TA y de peso (Tabla XXVIII). Según los diferentes consensos, los objetivos de glucemia a alcanzar por esta terapia son dificiles de conseguir, y a veces a costa de un número excesivo de hipoglucemias. En nuestro medio parece razonable contentarnos con los considerados aceptables por el Consenso Español y Europeo (Tabla XXVIII). El trabajo del DCCT en la DM tipo 1 y el UKPDS en la DM tipo 2, no demuestran un umbral de HbA1C a partir del cual sea mucho más frecuente la presencia de las complicaciones crónicas, pero existe una relación positiva directa con entre ella, como expresión del control glucémico, convietiéndose así en un parámetro fundamental. La IDF considera la HbA1C = 6,5% el umbral para la sufrir un riesgo de complicación macrovascular y HbA1C =7,5% para el riesgo de complicación microvascular. Por tanto sería recomendable mantener HbA1C menor de 6,5% o glucemia basal menor de 110 mg/dl en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, y menor de 7,5% o glucemia basal menor de 125 mg/dl si no hay factores de riesgo cardiovascular (o como umbral para insulinización en pacientes que no responden a tratamiento con antidiabéticos orales), todo lo cual viene resumido en la Guía de diabetes tipo 2 de la IDF. FORMAS DE ADMINISTRACION DE INSULINA: La forma clásica para la administración de insulina es la jeringa de 1 ml graduada para medir las unidades extraidas de cartuchos de 40 UI/ml, e inyectarla subcutáneamente. A partir de 1989 se han introducido en nuestro pais las plumas inyectoras, con indudables ventajas. Todas ellas usan insulina en concentraciones de 100 UI/ml. Las agujas se suministran aparte y han de enroscarse a las mismas. Las jeringas precargadas" desechables (Humaplus para las insulinas de Lilly, Novolet o Pen para las insulinas de Novo-Nordisk y Optiset para la insulina de Sanofi-Aventis). Estas plumas pueden administrar de un solo pinchazo dosis mayores de 40 UI. La exactitud y reproducibilidad de la dosis se ha demostrado mejor en este tipo de dispositivos. La comodidad para el paciente, que no tiene que llevar en sus desplazamientos su maletín con jeringa, cartucho, etc. supera su mayor coste, y en general han tenido una gran aceptacion. Una ventaja adicional es la de hacer un "clic" durante la carga que orientan 14/36

16 sobre el número de unidades que se están cargando a pacientes con visión deteriorada. Las plumas actuales pueden inyectar la insulina con la ayuda de una sola mano, mejorando por ello su utilidad en pacientes con dificultades psicomotoras leves. Los inconvenientes no son clínicamente significativos: No ha traido problemas la eventualidad de poder inyectar insulina en un capilar (no se puede aspirar antes de inyectar la insulina). La dificultad en algunas plumas para cargar una sola unidad limitaría el uso en algunos niños y en pacientes que precisan cambios muy pequeños de dosis, pero en estos casos se puede recurrir a las plumas no desechables que la suministran de 1 en 1 UI como el Novopen 1,5, que puede utilizar cartuchos de insulina rápida (Actrapid Penfill-1,5 ) o de retardada (Insulatard Penfill-1,5 ), y recientemente también mezclas (Mixtard Penfill-1,5 ). Lo que no es posible resolver son los cambios a diario de la proporción de Insulina Rápida con respecto a la NPH cuando se usan mezclas fijas por lo que cuando dichas proporciones son cambiantes se debe aconsejar la jeringa. Sea con jeringa o con pluma, la insulina que no se usa debe guardarse al fresco del frigorífico (2-8ºC). Los inyectores "jet" son dispositivos para inyectar la insulina a presión sin necesidad de agujas. La insulina tiene una absorción más rápida porque llega más dispersa al tejido subcutáneo, lo cual es una ventaja para el control de glucemias postprandiales cuando se usa insulina rápida antes de las comidas, pero es un inconveniente cuando usamos insulina de acción intermedia porque su acción no llegaría a cubrir toda la noche. No suele ser bien aceptado por los pacientes por su alto coste y las lesiones cutáneas que produce en algunos. Los puertos o sistemas de acceso (Access Ports) son agujas que se mantienen inyectadas durante 24 a 72 horas en el tejido subcutáneo, inyectándoles la insulina sin necesidad de pinchar en la piel. Tampoco han tenido el éxito supuesto, entre otros por el riesgo de infección. Los sistemas de infusión de insulina son dispositivos computerizados que contienen una carga de Insulina Rápida administrable de forma más o menos automática. Administra una infusión basal programada continua, permitiendo que el paciente aplique "bolos" antes de cada comida. Se usan dos tipos: Las bombas de insulina externas son poco utilizadas por su alto coste, y las bombas de insulina implantables son todavía experimentales. Estas últimas inyectan la insulina a modo de "marcapasos" en el peritoneo con un reservorio de Insulina Rápida rellenable cada 1-3 meses. En breve serán introducidas en el mercado las insulinas inhaladas (en polvo o solución), que pueden cambiar nuestra forma de entender la administración de la insulina COMPLICACIONES DE LA TERAPIA INSULINICA: - Farmacológicas: De las complicaciones de la terapia insulínica la más frecuente con mucho es la hipoglucemia, que se considerará entre las complicaciones diabéticas agudas más adelante. El resto son complicaciones de rara aparición. La lipodistrofia hipertrófica o hipertrofia insulínica es una consecuencia de la acción anabólica-proliferativa insulínica sobre los tejidos que reciben directamente la inyección. Se manifiesta por zonas de hinchazón y endurecimiento en donde se inyecta la insulina. Es una zona menos dolorosa, el paciente repite más allí la inyección y empeora la situación. 15/36

17 Como además se absorbe peor la insulina por encontrarse el tejido menos vascularizado, el control puede empeorar e incluso precisar más insulina. La situación empeora aún más. La solución es evitar el pinchazo en esas zonas y rotar lo más posible las punciones. El edema insulínico consiste en una edematización de los tejidos que se aprecia fundamentalmete en tobillios y aparece cuando se controla la diabetes con insulina en un paciente muy mal controlado o después de una cetoacidosis. Se debe a un aumento de la retención tubular de Na + por parte de la insulina. Es autolimitado y no suele necesitar diuréticos. - Inmunológicas: Son menos frecuente desde que se han generalizado las insulinas humanas, cuando aparece es más dificil de solucionar. La lipodistrofia lipoatrófica o lipoatrofia insulínica es la pérdida de grasa en el lugar de la inyección de insulina o en zonas distantes. Más frecuente en mujeres jóvenes, es un problema inmunitario, cosméticamente desagradable. Los anticuerpos antiinsulina circulantes aparecen en muchos diabéticos que han recibido insulina exógena, así como en algunos individuos (diabéticos o no) que nunca la recibieron. En los diabéticos podría alterar el control de una manera difícil de preveer en cada caso. Su presencia crea un equilibrio en donde la insulina activa se mantiene en continua asociación y disociación con la forma unida a anticuerpo (inactiva). Se altera la farmacocinética de la insulina inyectada, alargando la vida media y la duración de acción así como disminuyendo el pico de insulina rápida. Por otro lado la liberación de la insulina desde el complejo Acinsulina puede llevar a hipoglucemias o dificultad para recuperarse de las mismas, seguidos de periodos de hiperglucemia por inactivación de la insulina inyectada cuando los Ac se unen a ella y la secuestran. Es más, parte de estos complejos Ac-insulina son destruidos por el sistema reticulo-endotelial, por lo que las necesidades de esta hormona pueden aumentar. Para complicar aún más las cosas existen medicamentos que rompen la unión del Ac con la insulina, haciendo impredecible la disponibilidad de insulina activa en plasma. Se ha dicho que un aumento de la concentración de anticuerpos antiinsulina superiores al 10% es capaz de alterar de forma significativa el control glucémico. Otros anticuerpos son más raros y actuarían de forma diferente, por ejemplo entorpeciendo la unión de la insulina al receptor directamente (Ac antireceptor de la insulina). Las reacciones alergicas a la insulina de tipo local ocurren en menos de un 3% de pacientes con insulina humana. Las más frecuentes las reacciones bifásicas dependientes de IgE, en que tras la inyección de la insulina observamos inicialmente una quemazón y picor, y transcurridas 4 a 6 horas aparece induración y eritema, que persiste algunos días. Hemos de considerar que no siempre se trata de una reacción a la insulina en sí, sino que la protamina, algunos desinfectantes usados y hasta al Zn. Las reacciones alérgicas generalizadas (desde urticaria a anafilaxia) dependientes de Ig E son excepcionales. El control de estas situaciones requiere una atención especializada. Una rara forma de alergia ha aparecido con los preparados de insulina obtenidos por técnica del DNA-recombinante, que cursa con artromialgias, aumento de VSG y anemia normocítica leve, que cede al cambiar de insulina a otra manufacturada por otra técnica. TERAPIA INTESIVA DE INSULINA EN PACIENTES AGUDOS La hiperglucemia en situaciones críticas es un parafenómeno que refleja la situación de estrés y es mediada por hormonas contrarreguladoras (cortisol y catecolaminas). Tanto la 16/36

18 hiperglucemia al ingreso en situación aguda como la hipoglucemia durante la hospitalización por síndrome coronario han demostrado aumentar la mortalidad. El estudio DIGAMI (Malberg, 1997) observó un beneficio en la mortalidad en pacientes diabéticos que sufren infarto agudo de miocardio tratados con insulina en tratamiento conservador con objetivos de glucemia 126 a 196 mg/dl versus el intensivo hasta 3 meses después del alta, se prolongaba hasta 5 años después. Más tarde el DIGAMI 2 (Malmberg, 2005) pretendió comparar el tratamiento intensivo en el hospital y al alta versus el intensivo en el hospital y alta convencional versus el convencional, pero ocurrieron pocos eventos por el tratamiento más intensivo de otros factores de riesgo y hubo pocas diferencias de glucemia entre grupos. Por tanto la insulina no puede sustentarse como único benefactor de la evolución del paciente. Pueden extenderse estas conclusiones de unidades coronarias a enfermos agudos en UVI?. El Leuven study (Van den Berghe, 2001) observó en pacientes ventilados mecanicamente en UVI un descenso del 42% en mortalidad, menor incidencia de dialisis, de transfusión y de recuperación de ventilación mecánica siguiendo terapia muy intensiva de insulina con objetivos de glucemia mg/dl versus mg/dl en tratados convencionalmente. La mayor reducción de mortalidad ocurrió en fallos multiorgánicos con un foco séptico. FARMACOS ANTIDIABETICOS ORALES Loubatières en 1942 dedujo que la acción hipoglucemiante de ciertos derivados sulfamídicos era fundamentalmente pancreática, porque la respuesta hipoglucémica no aparecía en perros pancreatectomizados. Por tanto no era útil en la DM tipo 1 ni en diabetes con déficit severo de insulina donde se hace imprescindible administrar esta hormona (Tabla XVII). Éste y otros autores en los años siguientes fueron estudiando diferentes derivados sulfamidicos y empezó su utilización en diabéticos, siendo a partir de 1955, cuando se introducen en la clínica las sulfonilureas (SFU). Aunque las biguanidas (BGD) fueron introducidas en 1926 por Frank, Norhmann y Wagner en Alemania, se abandonaron pronto por sus efectos tóxicos, y hasta 1957 no se tomaron de nuevo en consideración. Aunque tuvieron mala prensa por la aparición de acidosis láctica grave con algunos preparados (en concreto la fenformina), actualmente reaparece la metformina como un medicamento de primera línea. Existen tres tipos de fármacos orales en la DM, que según las guías más actuales de la IDF (año 2005) podrían considerarse: A.- De primera línea: Biguanidas (sobre todo en el paciente diabético obeso) y sulfonilureas (SFU). Ambos en monoterapia inicialmente, o asociados cuando no son suficientes B.- De segunda línea: Fibra, repaglinida, tiazolidendionas, e inhibidores de la glucosidasa intestinal La indicación fundamental de los ADO es la DM tipo 2, aunque algunos pueden asociarse a la insulina en la DM tipo 1. Cuando la DM tipo 2 es leve aparece con poca clínica y de forma paulatina, como es habitual, se debe iniciar tratamiento dietético con suficiente fibra y ejercicio físico. Es fundamental bajar peso cuando hay obesidad, aunque desgraciadamente es difícil de conseguir. 17/36

19 Si a los 2-4 meses con este tratamiento (o posteriormente en cualquier momento de la evolución), no conseguimos los objetivos de control previstos indicaremos los ADO, sin dejar por un momento las indicaciones dietéticas, de ejercicio, y el control de factores de riesgo arteroscleróticos y de las circunstancias que aumenten las hormonas contrarreguladoras (como infecciones). Cuando la DM tipo 2 es más grave pueden ser necesarios los ADO (e incluso la insulina) desde el primer momento (IDF, 2005, figura) Los objetivos de tratamiento de la DM tipo 2 coinciden con los planteados en la DM tipo 1 (Consenso Español, 1996), con ciertas matizaciones: 1.- Evitar los síntomas de hiperglucemia y las hipoglucemias frecuentes. En la DM tipo 2 tratada con ADO hemos de ser más precavidos en cuanto al riesgo de hipoglucemias aunque éstas son menos frecuentes. De poco nos sirve conseguir un estricto control diabético para prevenir una retinopatía, una nefropatía o arterosclerosis en un paciente con 75 años, que puede sufrir una caída en una hipoglucemia (con el riesgo de fractura de cadera, por ejemplo) o un infarto de miocardio por el aumento de consumo de oxígeno tisular secundario a la descarga adrenérgica por dicha hipoglucemia. De ahí que haya que individualizar cada tratamiento, y actuar con una buena dosis de sentido común. 2.- Procurar un buen control metabólico de la diabetes: Como ha demostrado el United Kindong Prospective Diabetes Study (UKPDS) existe una relación lineal entre el aumento de la HbA1c y el riesgo de complicaciones crónicas por la diabetes (y concretamente el de complicaciones microvasculares), sin que apareciera ningún dintel para ella a partir de la cual hubiera mayor índice de complicaciones. Aunque el descenso de la HbA1c mediante un tratamiento más intensivo puede repercutir en un mayor número de hipoglucemias y en una ganancia mayor de peso, las hipoglucemias no son tan frecuentes como en la diabetes tipo 1 para un mismo grado de control, y la ganancia de peso no es tan importante (media de 2,9 Kg en el grupo de tratamiento intensivo) y es mayor al comienzo del estudio. El tipo de tratamiento dietético, oral y/o insulínico no influye en las complicaciones. Hemos de individualizar los objetivos, y recomendar cuanto menos los límites que los Consensos Europeo y Español catalogan de "aceptables. 3.- Evitar las complicaciones agudas 4.- Prevenir la aparición de complicaciones crónicas y controlar otros factores de riesgo cardiovascular, de especial importancia a estas edades (obesidad, HTA, hiperlipidemia, hiperinsulinemia, tabaco,...). Un hallazgo importante del UKPDS es la importancia que adquiere el control de la TA, que consigue una reducción del riesgo de complicaciones crónicas tan importante como el control glucémico, o incluso mayor, y ambos combinados producen los mejores resultados. Esto viene a corroborar las recomendaciones hechas por el sexto informe del Joint National Committee para los pacientes diabéticos, más estrictas que para el resto de la población: Iniciar una terapia con fármacos antihipertensivos junto a modificaciones del estilo de vida, en especial pérdida de peso, para reducir la tensión arterial por debajo de 130/ Mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes. Probablemente mejoremos más la calidad de vida de un anciano siendo algo flexibles en su control, que imponiéndole un estricto control que le exija múltiples determinaciones diarias de glucemia capilar, ajustes insulínicos y rigurosas normas dietéticas para evitarle una supuesta nefropatía (que podría no aparecer hasta transcurridos veinte años del diagnóstico). La confección y 18/36

20 validación de test de calidad de vida específicos para este tipo de pacientes ayudará a precisar los parámetros de salud y terapias más rentables en cuanto a calidad de vida relacionada con la salud. Hemos de añadir a estos objetivos el tratar precozmente patologías que puedan aumentar hormonas contrarreguladoras (infecciones, etc) y fármacos que pueden empeorar el control de la DM. LAS SULFONILUREAS (SFU) Químicamente se distinguen fármacos de primera generación (como la tolbutamida y la clorpropamida) los de segunda generación (como la glibenclamida y la glipizida). Preferimos hablar de SFU antiguas, ya en desuso (tolbutamida, clorpropamida, talazamida, acetohexamida) y las modernas (glibornuride, gliclacida, glibenclamida, glipizida, gliquidona, entre otras), que son las únicas de las que tiene sentido hablar hoy en día. Su acción fundamental es estimular la secreción de insulina por las células ß pancreáticas, actuando sobre receptores de membrana que bloquean los canales del K + llevando a una despolarización de la membrana y consecuente entrada del Ca ++, el cual libera gránulos de insulina. Otras acciones colaboran a su efecto hipoglucemiante, entre ellas la disminución de la liberación de glucosa por parte del hígado y la mejor acción de la insulina sobre los tejidos extrapancreáticos. Estos efectos beneficiosos pueden derivar de la mejor secreción y acción de la insulina y de la disminución de la propia glucemia, que a niveles altos produce una glucotoxicidad. Las acciones de las SFU mejorando el perfil lipídico y la HTA parecen ser en gran parte consecuencia de un mejor control glucémico, y de otros factores. Responde mejor a SFU el paciente con DM tipo 2 de inicio relativamente reciente (menos de 5 años), con debut después de los cuarenta años y que no haya sido tratado con más de UI diarias de insulina, con peso corporal normal o ligeramente obeso, máxime si está dispuesto a adelgazar y a someterse a un régimen dietético y de ejercicio físico adecuado. Hemos de esperar por la acción de las SFU una bajada en promedio de 40 a 70 mg/dl en las glucemas basales La unión de SFU a proteínas plasmáticas (en concreto a albúmina) hace que ciertas medicaciones (la aspirina, fenilbutazona, sulfamidas y el cotrimoxazol) puedan producir hipoglucemias inexplicadas al desplazarlas de dichas proteínas; y que dosis de digoxina bien toleradas puedan hacerse tóxicas cuando al inicio del tratamiento con SFU, al quedear la digoxina desplazada de dichas proteínas. Su metabolismo hepático y posterior eliminación renal las hacen contraindicadas en la insuficiencia hepática grave y renal. Todas las SFU utilizadas hoy en día son igualmente efectivas en cuanto a bajar las glucemias, con ligeras diferencias entre ellas: La glipicida (Minodiab y Glibinese ) y la glibenclamida (Daonil, Euglucón-5, Glucolon, Norglicem ) son las más potentes y las más usadas. La primera tiene una acción más corta y rápida, por lo que va mejor para hiperglucemias postprandiales. Cuando produce hipoglucemias son menos prolongadas. Por eso la preferimos en pacientes con especial riesgo de hipoglucemia o en los que ésta tenga especial riesgo. La segunda tiene 19/36