andaluz Boletín Terapéutico Utilización de estatinas en atención primaria

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1 Año 2009, Volumen 25 nº 1 Redacción: CADIME Escuela Andaluza de Salud Pública. Cuesta del Observatorio, n.º 4 Aptdo Granada. España. Tfno , Fax cadime.easp@juntadeandalucia.es EN ESTE NÚMERO 1 Utilización de medicamentos Utilización de estatinas en atención primaria. El tratamiento con estatinas se iniciará, después de una cuidadosa valoración clínica del paciente y la correcta modificación del estilo de vida, en función del riesgo cardiovascular total y de los niveles de lípidos plasmáticos. 2 Farmaconotas Vitamina C y prevención del cáncer: un papel polémico. Depósito Legal: GR ISSN Año XXV, n.º 172 Enero-Febrero 2009, Franqueo Concertado 18/30 andaluz Boletín Terapéutico 1 Utilización de medicamentos RESUMEN Utilización de estatinas en atención primaria Las enfermedades cardiovasculares suponen la primera causa de muerte en los países occidentales. Su etiología es multifactorial, y la cuantificación y control de los distintos factores permite la estratificación del riesgo cardiovascular (RCV) total y el establecimiento de prioridades en la prevención. Los pacientes con mayor RCV son los que más se benefician de la intervención preventiva, que debe orientarse a la reducción de la morbi-mortalidad actuando sobre todos los factores de riesgo. Las hiperlipidemias, y en concreto la elevación del colesterol-ldl (c-ldl), se han identificado como factores de riesgo modificables. El tratamiento con estatinas ha mostrado su eficacia en la reducción del c-ldl y del RCV, especialmente en prevención secundaria; mientras que, en prevención primaria las evidencias de eficacia que apoyan su uso no son tan claras. Entre los diversos agentes disponibles, la simvastatina por su mejor relación coste-eficacia, se considera como tratamiento de elección. El tratamiento intensivo con altas dosis de estatinas, o su asociación con otros hipolipemiantes sólo está justificado en pacientes seleccionados. INTRODUCCIÓN Las enfermedades cardiovasculares (ECV), especialmente la cardiopatía isquémica (CI) y la enfermedad cerebrovascular, suponen la primera causa de muerte en los países occidentales (1). En nuestro país, en el año 2006 causaron el 33% del total de defunciones, manteniéndose como primera causa de muerte (2,3); no obstante, en nuestro medio las tasas de mortalidad tanto para las ECV como para la CI son relativamente más bajas que las registradas en otros países occidentales. En cuanto a la mortalidad derivada de la enfermedad cerebrovascular, España ocupa una posición intermedia-baja (4). En Andalucía, según datos correspondientes al año 2006, se registró la tasa de mortalidad por isquemia cardiaca y enfermedad cerebrovascular más alta de España (5). Respecto a las tasas de morbilidad, en los últimos años se observa una tendencia continuada de aumento, especialmente por CI, fundamentalmente por el progresivo envejecimiento de nuestra población (4). No obstante, España presenta entre la mitad y la cuarta parte de casos que otros países europeos, EE.UU. y otros países anglosajones, a pesar de compartir una prevalencia similar de los factores de riesgo (6). FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es una publicación bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletín es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.). Las ECV se caracterizan por presentar una etiología multifactorial, identificándose como principales factores de riesgo para su desarrollo: hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes mellitus e hiperlipidemia (1,7,8). Asimismo, también se han propuesto como marcadores de riesgo vascular: niveles de triglicéridos >150 mg/dl, el déficit de colesterol HDL (c-hdl<40 mg/dl para los varones y <45 mg/dl para las mujeres) (3,4,9), los niveles bajos de proteína

2 C reactiva (10), inactividad física, obesidad y edad avanzada (9). El riesgo atribuible a cada factor puede variar entre distintas áreas geográficas. Así, en EE.UU. el factor de mayor peso es la dislipidemia, mientras que en España, el sobrepeso, y particularmente el tabaquismo, podrían tener un mayor impacto (6). Una elevación marcada en un factor de riesgo como la hipertensión o la hipercolesterolemia confieren un riesgo elevado, al igual que la coexistencia de varios factores individuales de magnitud ligera o moderada, al potenciarse entre ellos (1,8,9). El conocimiento de la magnitud, y el control de estos factores de riesgo constituye un aspecto esencial para conocer la dimensión del problema y realizar una prevención cardiovascular adecuada (1,7). CÁLCULO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR El riesgo cardiovascular total o absoluto representa la probabilidad de sufrir un episodio cardiovascular agudo en un plazo definido de tiempo, que suele fijarse en 10 años (1,9). La estimación del RCV constituye la base fundamental para el manejo de los factores de riesgo, al permitir identificar a los pacientes que más se benefician de las intervenciones de prevención, incluyendo la necesidad de iniciar o no el tratamiento farmacológico. Los métodos cuantitativos de estimación del RCV permiten obtener directamente el valor numérico del riesgo (en porcentaje) puntuando los distintos factores (1). En nuestro país, el Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC) y el Grupo de Prevención de las Enfermedades Cardiovasculares del Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud (PAPPS) han consensuado la utilización de las tablas SCORE, de las que se ha publicado una versión calibrada para España (3,4,9). En ellas se estima el RCV total en pacientes de 40 a 65 años, no permite valorar de forma diferenciada a los pacientes diabéticos que presentan diabetes mellitus (6). La función SCORE parece sobreestimar el riesgo cardiovascular (11). Se considera alto riesgo cardiovascular una puntuación SCORE >5%, representando la probabilidad de morir por ECV en los próximos 10 años (8,9). También se dispone de la función adaptada de REGICOR, recomendada por el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (7). Puede emplearse en pacientes de hasta 74 años, permite el cálculo del riesgo coronario a 5 años, y la evaluación de diabéticos de forma diferenciada. Así mismo, incluye el c-hdl como factor modificador del riesgo, que representa un peso específico en la población española. La función REGI- COR presenta menor sensibilidad que la tabla SCORE y parece subestimar algo el riesgo coronario (11). Una puntuación REGICOR >20% clasifica como alto riesgo coronario (6). PRIORIDADES EN LA PREVEN CIÓN CARDIOVASCULAR El objetivo fundamental de la prevención es reducir la morbilidad y mortalidad de las personas con mayor RCV total, más que conseguir el control de un solo factor de riesgo. El riesgo total se modifica actuando sobre todos sus componentes, por lo que en todos los casos hay que buscar y tratar todos los factores de riesgo (1,4,9). Los pacientes con mayor riesgo son los que más se benefician de la intervención preventiva (4,9), pudiendo establecerse prioridades (8). En este sentido, los pacientes con ECV establecida, diabetes mellitus con microalbuminuria e hipercolesterolemia familiar, constituyen la máxima prioridad (4). Para el resto de los pacientes, el primer paso es valorar el RCV e identificar aquellos factores de riesgo que puedan ser tratados, o controlados mediante modificaciones en el estilo de vida: cese del tabaquismo, modificación de la dieta, realización de ejercicio físico, y reducción de peso (1,4,7,9). HIPERCOLESTEROLEMIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIO VASCULAR La hipercolesterolemia se ha identificado como uno de los principales factores de riesgo modificables de la ECV; especialmente el aumento en los niveles de c-ldl guarda una fuerte relación con el desarrollo de las complicaciones isquémicas de la arteriosclerosis (8). La revisión sistemática Colesterol Treatment Trialists ha mostrado que la reducción de 1 mmol/l en la concentración de c-ldl se asocia con una reducción aproximadamente del 20% en la incidencia de eventos cardiovasculares y del 12% en la mortalidad por accidentes vasculares mayores (infarto de miocardio, muerte por causas coronarias, y accidente cerebrovascular), independientemente de las cifras iniciales de c-ldl (12). El diagnóstico y el tratamiento de la hipercolesterolemia reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular proporcionalmente a la disminución del c-ldl (8,12,13). Las concentraciones de colesterol recomendables para la población general adulta son CT <200 mg/dl y c-ldl <130 mg/dl (3,9). Sin embargo, un 23% de la población española presenta niveles de CT >250 mg/dl (8). En Andalucía la prevalencia de hipertensión, tabaquismo y diabetes es similar a la observada en otros estudios españoles, mientras que la de dislipidemia y obesidad es claramente superior (14). En la tabla 1 se especifican Llas recomendaciones sobre inicio de tratamiento hipolipemiante, y los objetivos terapéuticos propuestos por distintos grupos de trabajo en prevención cardiovascular: PAPPS (4), (CEIPC) (3), que adopta las recomendaciones de la Guía Europea de Prevención de la ECV (9); el Proceso de Riesgo Vascular en Andalucía (1), que coincide con el Plan Integral de Cardiopatía Isquémica (PICI) (15); y del NICE, que recomienda tratamiento con estatinas cuando el RCV > 20% independientemente de los niveles de colesterol (7). TRATAMIENTO HIPOLIPEMIAN- TE: ESTATINAS Las estatinas o inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, producen una reducción del c-ldl como efecto fundamental sobre el perfil lipídico, considerándose actualmente los fármacos de elección para el tratamiento de la dislipidemia (3). Otros agentes hipolipemiantes como fibratos y el ácido nicotínico se usan fundamentalmente para reducir los triglicéridos y aumentar el c-hdl, mientras que los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos (9). ESTATINAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA El coste-efectividad de las estatinas en prevención primaria varía en función del riesgo del paciente. En nuestro país, la reducción del riesgo absoluto asociada al tratamiento con estatinas es menor que en poblaciones de mayor riesgo, lo que se traduce en una menor rentabilidad clínica y económica (6,16). La conveniencia de que los pacientes con alto riesgo coronario reciban tratamiento se ha fijado por consenso (9,17). El análisis crítico de los ensayos realizados con estatinas en prevención primaria muestra que el tratamiento puede beneficiar sólo a pacientes coronarios varones con alto riesgo cardiovascular (6), no justificándose su utilización en mujeres (18) ni en ancianos (19). En cuanto a los pacientes con diabetes mellitus, los resultados de un metaanálisis reciente no han mostrado diferencias significativas en el riesgo de episodios coronarios entre los pacientes diabéticos tratados con estatinas frente a los no tratados (19); por lo que tampoco se justifica el tratamiento hipolipemiante sistemático de los diabéticos, debiendo evaluarse en éstos el RCV total mediante la utilización de tablas específicas (20,21). En pacientes de bajo riesgo (REGI- COR <10%) el tratamiento no resulta coste-efectivo, mientras que en pacientes de riesgo intermedio, (REGICOR entre 10 y 20%) su utilización sería controvertida (6,13,17). Según un reciente meta-análisis de 20 ensayos clínicos con estatinas (ninguno con simvastatina), los pacientes con riesgo alto o moderado podrían beneficiarse del tratamiento con estatinas en prevención primaria de ECV, instando a ponderar cuidadosamente los beneficios, riesgos, y costes de este tratamiento crónico frente a otras estrategias preventivas como el ácido acetilsalicílico (22). 2 Bol Ter Andal 2009; 25 (1)

3 recomendaciones sobre inicio de tratamiento hipolipemiante Fuente (ref. bibl.) Criterio Objetivos Indicación de tratamiento farmacológico ECV c-ldl <100 mg/dl c-ldl >100 mg/dl PAPPS (4) Diabetes c-ldl <100 mg/dl c-ldl >130 mg/dl RCV alto C-LDL <130 mg/dl c-ldl >130 mg/dl RCV moderado c-ldl <130 mg/dl CT >300 mg/dl c-ldl >240 mg/dl (CEIPC) (3) Guía Europea de Prevención de la ECV (9) ECV y Diabetes CT <175 mg/dl ó 155 mg/dl N.E. si es posible. RCV >5% SCORE c-ldl <100 mg/dl ó 80 mg/dl si es posible CT <200 mg/dl c-ldl <130 mg/dl CT >200 mg/dl c-ldl >130 mg/dl Prevención secundaria c-ldlc <100 mg/dl c-ldlc >130 mg/dl Proceso Andalucía (*) (1) PICI (15) Prevención primaria RCV alto C-LDLc <130 mg/dl c-ldlc >160 mg RCV moderado c-ldlc <160 mg/dl c-ldl c>190 mg/dl NICE (7) RCV >20% REGICOR CT <155 mg/dl C-LDLc <80 mg/dl Independientemente de los niveles de c-ldl N.E.: No especificado. ECV: Enfermedad Cardiovascular. RCV: Riesgo Cardiovascular. PAPPS: Programa de Actividades Preventivas de Promoción de la Salud. CEIP: Comité Español Interdisciplinar para la Prevención Cardiovascular. (*): Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Proceso Asistencial Integrado de Riesgo Vascular. PICI: Plan Integral Cardiopatía Isquémica. NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence. Tabla 1. Fuentes 1,3,4,7,8. EFICACIA DE LAS ESTATINAS EN PREVENCIÓN SECUNDARIA Los ensayos con estatinas han mostrado reducir la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria, estableciéndose los beneficios del tratamiento en la prevención de la CI (8) incluso en los pacientes de mayor edad (23). En los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular la recomendación del tratamiento con estatinas podría ser cuestionable (21,24). El accidente cerebrovascular se relaciona con niveles altos de colesterol sólo en pacientes jóvenes y de edades medias; mientras que, a partir de los 60 años, los niveles bajos de colesterol se han relacionado con una mayor incidencia de accidente cerebrovascular de etiología hemorrágica (25). Las mujeres también podrían beneficiarse de la prevención secundaria con estatinas, si bien los estudios han mostrado una reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares pero no de la mortalidad (18,24). QUÉ ESTATINA ESCOGER? Las distintas estatinas presentan algunas diferencias en su efecto hipolipemiante; así, atorvastatina, por su mayor biodisponibilidad y vida media, presenta mayor efecto sobre los niveles de c-ldl. Atorvastatina y simvastatina parecen reducir los niveles de triglicéridos en mayor medida que pravastatina y fluvastatina. Simvastatina y pravastatina elevan el c-hdl en mayor medida que atorvastatina (10). En cuanto a su eficacia en prevención cardiovascular, la simvastatina y pravastatina han mostrado un perfil beneficio-riego similar. Atrovastatina presenta una eficacia similar que éstas (10,26), y a dosis altas (80 mg) aumenta su eficacia a costa de una mayor incidencia de efectos adversos. Fluvastatina no ha mostrado un efecto preventivo cardiovascular superior a pravastatina o simvastatina, presentando una mayor incidencia de efectos adversos renales y musculares (26). Una vez valorada la necesidad de iniciar el tratamiento farmacológico con COSTE DEL TRATAMIENTO CON ESTATINAS DISPONIBLES mg Simvastatina 10 Lovastatina 20 Simvastatina 20 Simvastatina 40 Lovastatina 40 Fluvastatina 40 Atorvastatina 10 Fluvastatina 80 Pravastatina 40 Atorvastatina 20 Atorvastatina 80 Atorvastatina 40 Figura 1. Tomada de e 10 e 20 e 30 e 40 e 50 e 60 e Bol Ter Andal 2009; 25 (1) 2/I

4 INTERACCIONES CLÍNICAMENTE RELEVANTES DE ESTATINAS Interacción con Anticoagulantes orales Macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina, telitromicina) Fibratos (fenofibrato, gemfibrozilo) Antifúngicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) Recomendación Evitar asociación. Emplear pravastatina como alternativa. Si es necesaria la combinación, vigilar INR. Especial precaución al inicio del tratamiento conjunto o si se modifica la dosis de alguno de los dos fármacos. Evitar asociación. Fluvastatina y pravastatina pueden interaccionar en menor medida. Si es necesaria la combina ción, a dosis mayores de 20 mg/d, reducir la dosis de simvastatina al 50-80%. Informar al paciente de consultar al médico ante dolor o debilidad muscular. Evitar asociación. Considerar fenofibrato sobre gemfibrozilo para administración con estatinas. Si es necesaria la combinación, vigilar creatinfosfokinasa (CPK) y función renal. No superar 20 mg/d de lovastatina y 10 mg/d de simvastatina. Informar al paciente de consultar al médico ante dolor o debilidad muscular. Evitar asociación. Pravastatina puede ser una alternativa. Si se precisan estos antifúngicos suspender la estatina, mientras dure el tratamiento. Antagonistas del calcio (diltiazem, Evitar asociación. No superar 40 mg/d de lovastatina y 20 mg/d de simvastatina. Teóricamente, menos probable verapamilo) que se produzca con atorvastatina, fluvastatina o pravastatina. Antiarrítmicos (amiodarona) Risperidona Ciclosporina Evitar asociación. No existe alternativa. Si es necesaria la combinación, vigilar la aparición de miopatía (debilidad y dolor muscular, o elevación de la CPK). Vigilar las transaminasas y CPK, así como la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad. Ante síntomas de rabdomiólisis o hepatitis, retirar temporalmente. Tabla 2. Tomada de 27. estatinas, la selección del agente a utilizar en cada caso debe basarse en criterios de eficacia, seguridad y coste (1,7,10). Entre las estatinas disponibles, la simvastatina es considerada como tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes por su mejor relación costeeficacia (ver figura 1) (7). Para aquellos pacientes en los que el perfil de interacciones de simvastatina pueda constituir un problema de importancia clínica, en la mayoría de los casos se recomienda utilizar pravastatina como alternativa (ver tabla 2) (7,10). TERAPIA INTENSIVA Las recomendaciones del NICE británico, no incluyen la utilización de estatinas a dosis elevadas de manera rutinaria. Se propone el aumento de dosis de estatina, cuando el tratamiento con estatinas a dosis estándar no consigue los objetivos con respecto a los niveles de CT y c-ldl (7). En prevención primaria, no se han publicado estudios en los que se comparen la eficacia y seguridad de altas dosis de estatinas frente a dosis habituales (10,28). En prevención secundaría, en pacientes con enfermedad coronaria establecida, un meta-análisis de estudios en los que se comparan diversas dosis de atorvastatina (10 y 80 mg), frente pravastatina 40 mg, muestra un pequeño aumento de la eficacia del tratamiento con dosis altas en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio o un accidente cerebreovascular. No obstante, la relación beneficio-riesgo se reduciría, apareciendo más efectos adversos. Adicionalmente, tan sólo se observó una reducción de la mortalidad entre los pacientes con síndrome coronario agudo (28). En los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, el tratamiento con simvastatina 80 mg/día frente a la dosis de 20 mg, no ha mostrado una reducción estadísticamente significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores, aumentando la incidencia de miopatías y rabdomiólisis (29). Se dispone de algunas evidencias que apoyarían la eficacia de atorvastatina a altas dosis (80 mg) como prevención secundaria de accidente cerebrovascuar en pacientes sin enfermedad coronaria establecida, en los que se observó una reducción en la incidencia de nuevos ictus y de eventos coronarios mayores; no obstante, no se demostró la reducción de la mortalidad, observándose una mayor incidencia de efectos adversos (25). PAPEL DE EZETIMIBA En pacientes con hipercolesterolemia familiar, el tratamiento con ezetimiba en monoterapia reduce significativamente el nivel de colesterol LDL. No obstante, su efecto es menor que el de la monoterapia con estatinas. El efecto del tratamiento con ezetimiba junto a una estatina a dosis baja sobre los niveles de colesterol c-ldl, c- HDL y triglicéridos, es similar al observado tras la monoterapia con estatinas a dosis altas. A diferencia del tratamiento con estatinas, ezetimiba, en monoterapia o asociada, no ha mostrado reducir la morbimortalidad cardiovascular (30-32). Con los datos disponibles, la ezetimiba debería considerarse de utilidad en pacientes con hiprecolesterolemia familiar y en la hipercolesterolemia homocigótica familiar, cuando se precise añadir un segundo hipolipemiante a una estatina y no son adecuadas otras opciones (30,32). Se ha alertado sobre el riesgo de aparición de mialgia, rabdomiólisis, hepatitis, pancreatitis y trombocitopenia, litiasis biliar y colecistitis, así como reacciones de hipersensibilidad, en pacientes tratados con ezetimiba (32). Asimismo, se dispone de algunas evidencias que señalan un aumento de la incidencia de cáncer con la asociación simvastatina + ezetimiba (33), que están siendo estudiadas por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE. UU. (34). SEGURIDAD DE LAS ESTATI- NAS Utilizadas a las dosis adecuadas, las estatinas son seguras y bien toleradas (35). Los efectos adversos más frecuentes son dolor de cabeza, alteraciones digestivas, cansancio, y síntomas pseudogripales (36). En pacientes tratados con estatinas se han descrito síntomas de neuropatía periférica (12 por cada ), sin que se haya establecido una relación causal definitiva (35); también se han descrito casos de impotencia, si bien este efecto fue reversible (37). Las miopatías se han asociado frecuentemente al tratamiento con estatinas, estimándose la incidencia de síntomas musculares (dolor, debilidad, calambres) en un 5-11 por pacientes-año (38,39). Los pacientes con enfermedad renal pueden presentar mayor riesgo de toxicidad muscular siendo necesario un ajuste de dosis (40). La progresión de miositis a rabdomiólisis se ha descrito con todas las estatinas (40), ocurriendo en aproximadamente 1,6 pacientes por cada pacientes tratados/año (41), siendo menor la incidencia con pravastatina y fluvastatina, al no ser metabolizadas por el citocromo CYP3A4 (35). El riesgo de que se produzca aumenta con la dosis (38,39) y otros factores 2/II Bol Ter Andal 2009; 25 (1)

5 como: edad avanzada, hipotiroidismo no controlado, enfermedad renal, e interacción con fibratos, eritromicina y antifúngicos azólicos (39). Aproximadamente el 40% de los casos se producen en paciente tratados con estatinas y fibrato, especialmente gemfibrocilo (42). También se ha descrito en pacientes tratados con simvastatina y amiodarona (39). Alteraciones hepáticas. En el 1% de los pacientes tratados con estatinas a dosis habituales, se observa un incremento de las transaminasas hepáticas (35,38,39). Se recomienda la determinación periódica de las mismas, debiendo suspenderse el tratamiento en los casos en que los niveles tripliquen sus valores normales (39). Riesgo de cáncer. Algunos estudios apuntan que la reducción del c-ldl podría estar relacionada con un aumento de riesgo de cáncer; no obstante, por el momento, no se dispone de evidencias que permitan asociar la utilización de estatinas con el riesgo de cáncer (41,43,44). CONCLUSIONES La ECV es la principal causa de muerte en nuestro medio, representando una importante causa de invalidez y contribuyendo significativamente al incremento de los costes sanitarios. Las estatinas se consideran los hipolipemiantes de elección. A dosis estándar han mostrado eficacia en prevención secundaria en pacientes (hombres, mujeres y ancianos) con enfermedad coronaria, disminuyendo la mortalidad cardiovascular en rangos muy amplios de c-ldl. El objetivo del tratamiento de c-ldl <100mg/dl parece razonable para una población de bajo riesgo como la española. En prevención primaria las numerosas evidencias disponibles presentan una metodología y relevancia clínica, cuestionables. Se podrían beneficiar del tratamiento con estatinas los varones con alto riesgo cardiovascular, sin evidencia clara de su eficacia en ancianos y mujeres. La terapia intensiva con dosis altas de estatinas ha mostrado reducir la mortalidad cardiovascular sólo en pacientes con síndrome coronario agudo. En el resto de los pacientes reduce la incidencia de infartos de miocardio y accidente cerebrovascular, pero no la mortalidad, produciéndo más efectos adversos. El tratamiento con estatinas no debe iniciarse sistemáticamente, sino después de una cuidadosa valoración clínica del paciente y de una correcta modificación del estilo de vida: cumplimiento de las recomendaciones dietéticas, cese del hábito tabáquico, disminución del consumo de alcohol, aumento de la actividad física, y reducción de peso en caso necesario. BIBLIOGRAFÍA 1-Lapetra Peralta J et al. Riesgo vascular: proceso asistencial integrado. Sevilla: Junta de Andalucía. Consejería de Salud, Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte. Año Datos provisionales. Notas de Prensa del Instituto Nacional de Estadística 2008 (30 de enero). 3-Lobos JM et al. 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6 2 Farmaconotas Vitamina C y prevención del cáncer: un papel polémico Entre otras acciones farmacológicas, a la vitamina C (ácido ascórbico) se le atribuye un papel beneficioso en la prevención de diversas enfermedades incluyendo el cáncer (1). La relación entre la vitamina C y el cáncer viene siendo objeto de controversia desde la década de los 70 (2). El consumo abundante de frutas y vegetales frescos (principales fuentes de vitamina C en la dieta) se ha relacionado con un menor riesgo de padecer la mayoría de los tipos de cáncer. En un estudio realizado a finales de los 90 se encontró una reducción significativa del riesgo en pacientes que consumían al menos mg/d de vitamina C, lo que motivó la recomendación de consumir al menos cinco piezas de fruta y vegetales al día (2). En una revisión de los datos de más de 90 estudios epidemiológicos, se puso de manifiesto que la mayoría de ellos apoyan la existencia de un efecto protector de la vitamina C respecto a la incidencia de cáncer; siendo la odds ratio aproximadamente el doble entre los que la ingieren en baja cantidad respecto a los que realizan una ingesta elevada de vitamina C. Los estudios muestran un efecto protector sobre diversos cánceres (mama, oral, estómago, esófago, páncreas, pulmón, cérvix y recto); sin embargo, los efectos sólo fueron significativos en la tercera parte de éstos (1-3). No obstante, conviene destacar que la evidencia respecto al posible papel de la vitamina C en la prevención del cáncer proviene de estudios observacionales, no disponiéndose de ensayos de prevención primaria a gran escala (3). La vitamina C actúa como un potente antioxidante. Sus propiedades citotóxicas in vitro parecen deberse a la capacidad de generar peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), que lesionaría preferentemente a las células cancerosas sin afectar a las sanas, desconociéndose la razón de esta selectividad. Para alcanzar las concentraciones plasmáticas necesarias para generar citotoxicidad sería precisa su administración por vía intravenosa (IV) a dosis elevadas (1). Los primeros estudios realizados apuntaban que la vitamina C a dosis elevadas, administrada por vía IV durante 10 días seguida de la vía oral, aumentaba la supervivencia en pacientes con cáncer terminal. Sin embargo, por un lado existen deficiencias metodológicas, y por otro, estos resultados no han sido confirmados por estudios posteriores en los que se administraron las mismas dosis de vitamina C exclusivamente por vía oral (1,2). Actualmente se están desarrollando ensayos clínicos con vitamina C, fase I y II, en pacientes con tumores sólidos. Los resultados recientemente publicados de uno de ellos no muestran una respuesta objetiva anticancerosa (4), lo que concuerda con los datos disponibles en estudios realizados en animales, en los que se ha observado una disminución pero no una supresión del crecimiento del tumor (5). Por otro lado, la administración de vitamina C a dosis altas por vía IV no está exenta de reacciones adversas. Así, se han comunicado casos de hemólisis en personas con deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa o, al acidificar la orina, formación de cálculos en el tracto urinario (1). Resulta conocido que parte de la eficacia de los tratamientos anticancerosos (quimioterapia, radioterapia) se basa en la producción de estrés oxidativo. Se dispone de varios estudios (in vitro e in vivo) que muestran que el uso de vitamina C aumentaría la eficacia de algunas de las terapias antineoplásicas que han sido estudiadas. Por el contrario, un estudio realizado con células cancerígenas tratadas previamente con vitamina C muestra una sensible disminución de la efectividad de algunos medicamentos antineoplásicos, al proteger la vitamina C a las mitocondrias de las células cancerosas (6). Este hecho podría suponer un riesgo, ya que numerosos pacientes con cáncer emplean suplementos de vitaminas y minerales; no obstante, la dosis de vitamina C presente en los complejos vitamínicos, parece que no debería afectar a la eficacia de los resultados de la quimioterapia (1). En conclusión, la relación entre la vitamina C y el cáncer sigue siendo objeto de controversia. Existen algunas evidencias provenientes de estudios epidemiológicos que apoyarían la existencia de un efecto protector. Si bien, su utilización por vía oral no proporciona concentraciones plasmáticas suficientes como para ejercer una acción anticancerosa, para lo cual sería necesario emplear la vía IV. Mientras que, su actividad citotóxica sólo se ha observado in vitro. En cualquier caso, el efecto sobre las células cancerosas de la administración de suplementos de vitamina C precisa clarificación, especialmente cuando se usan junto a tratamientos anticancerosos relacionados con el estrés oxidativo. BIBLIOGRAFÍA 1- Verrax J et al. The controversial place of vitamin C in cancer treatment. Biochem Pharmacol 2008; 76(12): Linus Pauling Institute. Vitamin C. Disponible en URL: 3- Gaziano JM et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2009; 301(1): Hoffer LJ et al. Phase I clinical trial of I.V. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 2008; 19(11): Chen Q et al. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(32): Heaney ML et al. Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res 2008; 68(19): Centro Andaluz de Información de Medicamentos. CADIME Programa de la Consejería de Salud dirigido por la Escuela Andaluza de Salud Pública Consejo de redacción Redactor Jefe: José María Recalde Manrique. Secret. Redacción: Antonio Matas Hoces. Redacción CADIME: Diego Barbero Barbero, Victoria Jiménez Espínola, María del Mar Láinez Sánchez, Estrella Martínez Sáez, Antonio Matas Hoces, María Teresa Nieto Rodríguez, José María Recalde Manrique. Consejo de Redacción: Joaquín Alanís López, Víctor Bolívar Galiano, Juan R. 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