CURSO DE PRIMAVERA PATOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
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- Martín Ortiz de Zárate Martin
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1 SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ANATOMIA PATOLOGICA Y DIVISION ESPAÑOLA DE LA ACADEMIA INTERNACIONAL DE PATOLOGIA CURSO DE PRIMAVERA PATOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER Patologia molecular de los tumores sólidos infantiles Dr. Samuel Navarro Fos
2 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES EL PAPEL DEL PATOLOGO Diagnóstico/diagnóstico diferencial Pronóstico y estratificación terapéutica Diseño de nuevas estrategias de tratamiento: dianas terapéuticas
3 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES DIAGNOSTICO Tumor de Ewing/PNET y su diagnostico diferencial Rabdomiosarcoma embrionario vs Rabdomiosarcoma alveolar Neuroblastoma indiferenciado Tumor desmoplasico de celulas redondas Tumor Rabdoide Fibrosarcoma infantil Tumor de Wilms?
4 TUMORES DE CELULAS REDONDAS Tipos anatomopatológicos - TUMOR DE EWING - PNET
5 Tumor de Ewing Típico HE Fli1 CD99 HNK1
6 Tumor de Ewing Atípico
7 Tumor de Ewing Atípico
8 TUMORES DE CELULAS REDONDAS PATRÓN GENÉTICO-MOLECULAR Ewing/PNET Translocación Fusión génica t(11;22)(q24;q12) FLI-1 (11q 24) EWSR1 (22q12) t(21;22)(q22;q12) ERG (21q22) EWSR1 (22q12) t(7;22)(p22;q12) ETV1 (7p22) EWSR1 (22q12) t(17;22)(q22.2;q12) E1A-F(17q12) EWSR1 (22q12)
9 TUMORES DE CELULAS REDONDAS TUMOR DE EWING/PNET t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI 1 der(22) der(11) der (11) der (22)
10 TUMORES DE CELULAS REDONDAS Ewing/PNET 11 der 11 der t(11;22)(q24;q12)
11 TUMORES DE CELULAS REDONDAS TUMOR DE EWING/PNET t(11;22)(q24;q12) EWSR1-FLI 1 EWSR1/FLI1 EWSR1/FLI1
12 Ewing a0s0 FSCA 15q11.2
13 RABDOMIOSARCOMAS Son los sacomas de partes blandas mas frecuentes de los niños (60%) definidos Desde 1946 (A.P, Stout) Clasificación ( SIOP, 2005) Mejor pronóstico RMS embrionario botrioides RMS fusocelular Pronóstico intermedio RMS embrionario Peor pronóstico RMS alveolar, incluyendo la variante sólido-alveolar
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21 TUMORES DE CELULAS REDONDAS RABDOMIOSARCOMA ALVEOLAR t(2;13)(q35-37;q14) PAX 3-FOXO 1 PAX3/FKHR M C PAX7/FKHR Actin B
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23 TUMOR DE CELULAS REDONDAS Tipos anatomopatológicos - NEUROBLASTOMA
24 NEUROBLASTOMA
25 Neuroblastoma
26 NB84 HNK-1
27 TUMORES DE CELULAS REDONDAS PATRON GENÉTICO-MOLECULAR Neuroblastoma Amplificación de MYCN (dmins, HSR) Del 1p 36 Ganancia 17q LOH 11q, 14q
28 TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma:MYCN
29 TUMORES DE CELULAS REDONDAS Neuroblastoma: Cr.1p36 No deleción del 1p36 Deleción del 1p36
30 TUMOR DE CELULAS REDONDAS Tipos anatomopatológicos -Tumor desmoplásico de celulas redondas
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32 Tumor desmoplásico Desmin
33 TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS REDONDAS t(11;22)(p13;q12) EWS-WT1 EWS exon 7 WT1 exon der (11) der (22)
34 TUMOR RABDOIDE PAS
35 TUMOR RABDOIDE Vim CK
36 TUMOR RABDOIDE INI1/BAF47
37 Rabdoide a0s1: (22q-) Only aberration on 22q Deletion Possible UPD / CN-LOH? chr22: 21,9-22,5 MB chr22: 22,5MB-qter (incl. SMARCB1/INI1)
38 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES MORFOLOGIA FIBROMATOSIS INFANTIL FIBROSARCOMA INFANTIL Celularidad Variable Moderada/alta Patron espina pescado Ausente Usualmente presente Figuras mitoticas Raras Variable Hemorragia Ausente Presente Necrosis Ausente Presente T(12;15)(p13;q25) Ausente Presente Kaçar A el al (2012) TJP. 28:24:30
39 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Fibromatosis/miofibromatosis/Hemangiopericitoma Fibrosarcoma adulto Rabdomiosarcoma embrionario fusocelular Tumor fibroso solitario Sarcoma sinovial?
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43 Miofibromatosis
44 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES SECUENCIACION: Fusion del exon 5 del gen ETV6 con el exon 15 del gen NTRK3
45 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES PATOLOGIA MOLECULAR: t(12;15)(p13;q25)
46 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES TUMOR DE WILMS HEREDITARIO: FAMILIAR: WT 1 (11p13): S. Denish Drash, WAGR WT 2 (11p15): S. Beckwith-Wiedeman FWT 1 (17q12q21) FWT 2 (19q13.4) ESPORADICO: WT 1 WT 2 CTNMB 1 (Wnt) WT X (Xq11.1)
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55 Área epitelial/mesenquimal 11p- (pter-15.5) CNLOH (p15.5-p15.1) Área blastemal 11p- (pter-15.5) CNLOH ( )( ) p15.5 WT2 p15.5 WT2
56 Tumor de Wilms
57 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES VALOR PRONOSTICO/ESTRATIFICACION TERAPEUTICA NEUROBLASTOMA: INRG RABDOMIOSARCOMA: PAX 7/FOXO 1 vs PAX 3/FOXO 1 RMS alveolar negativo para la fusion
58 The International Neuroblastoma Risk Group consensus pre-treatment classification schema INRG Stage Age Histological Category/Tumor Grade MYCN Unbal 11q aberration Ploidy Pre-treatment Risk Group L1 GN maturing GNB intermixed NA A Very Low Any, except GN maturing or GNB intermixed NA Amp B Very Low I Intermediate L2 GN maturing GNB intermixed NA A Very Low <18m (<547 days) >18m (>547 days) Any, except GN maturing or GNB intermixed GNB nodular, differentiating NB, differentiating GNB nodular, poorly differentiated or undifferentiated NB, poorly differentiated or undifferentiated NA No D Low Yes J Intermediate NA No E Low Yes K Intermediate NA (Any) K Intermediate (Any) Amp O High M <18m (<547 days) NA Hyperdiploid F Low <12 m (<365 days) m (365-<547 days) Diploid Diploid G Low H Low <18m (<547 days) >18 m (>365 days) Amp P High Q High MS <18m (<365 days) NA No C Very Low Yes N Intermediate Amp R High 5-year EFS: Very Low >85%; Low >75% - <85%; Intermediate >50% - <75%; High <50%
59 Amplificado dmins Amplificación aislada Ganancia Amplificación focal
60 GANANCIA DE 17q + 17q
61 del 11q23
62 del tel 14q
63 Idiograma resumen de cambios segmentarios y numéricos observados en 80 NB
64 NB MNA
65 NB MNA
66 NB 11q-
67 NB 11q-
68 NB NCA
69 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES VALOR PRONOSTICO/ESTRATIFICACION TERAPEUTICA NEUROBLASTOMA: INRG RABDOMIOSARCOMA: PAX 7/FOXO 1 vs PAX 3/FOXO 1 RMS alveolar negativo para la fusion
70 Rabdomiosarcoma Alveolar Reflejo de t(1,13)(p36,q14)
71 Rabdomiosarcoma Alveolar Amplificación PAX7 Amplificación FOXO1 (TTL/TEL fusión) Reflejo de t(1,13)(p36,q14)
72 Rabdomiosarcoma Embrionario a0s4
73 Rabdomiosarcoma Embrionario a0s4: 9p-( ); 17p-; +17q
74 NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DIANAS TERAPEUTICAS TUMOR DE EWING EWSR/FLI-1 Oligonucleotidos antisense RNA de interferencia CD IGF1R Mab anti-igf1r
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76 NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DIANAS TERAPEUTICAS RABDOMIOSARCOMA Amplificacion de ALK Crizotinib Alteracion de IGFR 1 Anti IGFR 1 Alteracion via RAS y PI3K Inhibidores de las vias Alteracion de HDAC Histona deacetilasa Panobinostat
77 NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DIANAS TERAPEUTICAS NEUROBLASTOMA GD2 ALK Ab Humanizado AntiGD2 Crizotinib (fase II) TRKA y TRKB Lestaurnitib (fase I) ATRX 1 Inhibidor CHK 1 ( fase preclinica)
78 NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DIANAS TERAPEUTICAS TUMOR RABDOIDE Perdida de SNF5/INI- 1 Sobreexpresion de FGFRs Inhibidores defgfrs ( NVP-BGJ398) Inhibidores de: Aurora A Anti Aurora A Ciclina D1 Anti Ciclina D1 IGFR 1 Anti IGFR 1
79 NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DIANAS TERAPEUTICAS TUMOR DE WILMS Alteraciones de NCAM Anti NCAM (Hu N901DMI) Alteraciones de ALDH 1 Inhibidor CD 326 Aldehido deshidrogenasa
80 PATOLOGIA MOLECULAR DE LOS TUMORES SÓLIDOS INFANTILES CONCLUSIONES En determinados tumores sólidos pediátricos, las alteraciones genéticas tienen relevancia en el diagnostico. Alteraciones genéticas condicionan el pronostico y la terapia. Alteraciones de las vías moleculares, proporcionan información para el uso de nuevas dianas terapéuticas.
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