19 de mayo de esenç

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1 19 de mayo de 2011 esenç

2 Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula al gene Por qué los niños no son adultos pequeños?

3 Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula al gene Por qué los niños no son adultos pequeños?

4 Grupo de edad PNET Wilms Carcinoma Adenoma Metanefrico T rabdoide efroma mesoblástico Sarcoma de células claras

5 Edad Clínica y imagen Fondo Cohesión y disposición celular Subtipo celular Núcleo e citoplasma Diagnóstico citológico

6 T. WILMS Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula.

7 T. WILMS Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula.

8 T. WILMS Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula.

9 Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula. T. WILMS Mesenquima Blastema Epitelio Diagnóstico diferencial Adenoma metanéfrico Carcinoma papilar Nefroma mesoblástico Epitelio renal Sarcoma de células claras T. Células pequeñas red azules Linfoma T. Rabdoide Sarcoma de células claras

10 T. WILMS Mesénquima NM WT1 Tipo de tumor Fibrosarcoma congénito / nefroma mesoblástico Citogenetica t(12;15)(p13;q25)

11 T. WILMS Epitelio CD57 WT1 CD56 NCAM WT1 Adenoma Metanéfrico

12 T. WILMS PNET Blastema WT1 CD99

13 T. WILMS Blastema SCC WT1 T rabdoide Del cromossoma 22 INI1 negativo

14 Los tumores renales de la edad pediátrica de la célula al gene

15 Los tumores WILMS renales de la edad pediátrica De la célula al gene Esporádicos 90% (Denys-Drash) (WAGR) Otros Síndromes Perlman Beckwith-Wiedemann Formas familiares 1-2%

16 Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula al gene

17 Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula al gene Restos nefrogénicos En el 30% de los riñones con Wilms ILNR Intralobular nephrogenic rests PLNR Peri lobular nephrogenic rests

18 Los tumores renales de la edad pediátrica De la célula al gene PLNR Mujeres jóvenes y adolescentes Asiáticos / Caucásicos Hemi-hipertrofia/BW Dif nefrogénica epitelial con blastema Wt2- IGF 2 IGF II (LOI) Wt % ILNR Varones bebés o "jóvenes Caucásico WARG/DD Dif mesenquimatosa predominante Wt1 Wnt WTX 30% Mutacion / LOH Wt1 10%

19 Adherencia intercelular Wnt pathway-wilms Frizzle b-catenina Caderina Mutación CTNNB1 APC WTX Axin Wnt- b-catenina Wnt+ Ubiquitinación b-catenina estabilización degradación Wt1 mutación b-catenina Lef/TCF CyclinaD1 C-myc Fibronectina proliferación

20 Adherencia intercelular Wnt pathway Frizzle b-catenina Caderina APC Wtx Axin Wnt- Ubiquitação b-catenina Wnt+ b-catenina estabilizacion Degradação roliferação Wt1 b-catenina Lef/TCF CyclinaD1 C-myc Fibronectina Proliferação

21 Mutaciones WT1 y beta-catenina (CTNNB1) parecen coexistir (50-75%) Mutaciones del CTNNB1 parecen surgir em células precursoras células capaces de diferenciación mesenquimatosa Las mutaciones del WT1 son precursores de las mutaciones del gen CTNNB1 WTX por lo general participa en el mecanismo de degradación de b-catenina WTX puede tener un papel modulador de WT1 en la diferenciación celular WTX parece contribuir a cerca de 30% de los tumores de Wilms y pueden o no estar asociada con la mutación de WT1 y CTNNB1 Rivera et al. The tumour suppressor WTX shuttles to the nucleus and modulates WT1 activity. Pritchard-Jones et al Recent developments in the molecular pathology of paediatric renal tumours. Open Pathol J 2010.

22 IGF II (LOI) Célula precursora Wt2 PLNR Mutacion????? Wilms blastema/epitelio

23 Proc Natl Acad Sci 1997;94: Wt2 e IGFII (LOI) Hemi-hipertrofia

24 J Pathol 2008;215: Fukuzawa et al Wt1?? Wt2 IGF LOH LOI II(LOI) LOI Célula percursora Célula percursora ILNR Mutacion CTNNB1 PLNR Mutacion????? Wilms mesénquima Wilms blastema/epitelio

25 ILNR Wt1 Predomínio de mesénquima / diferenciacion rabdomioblástica Wilms Tipo I CTNNB1/WtX IGFII (LOI) PLNR Wt2 Predomínio de blastema/epitelio Wilms Tipo II Robles-Frías et al. Wilms tumour: a complex enigma to decipher. Clin Transl Oncol (2008

26 Los tumores renales de la edad pediátrica- De la célula al gene Carcinoma renal Por qué los niños no son adultos pequeños? Carcinomas de células claras Carcinomas de padrão papilar Del 3p Von Hippel Lindau

27 niño 16 años niño - 12 años- Escl Tub niño 1 año 4 copias 17q25 y 1q21 4 copias del gen TFEB CK7 TFE3

28 MITF Xp11.2 6q21 7q31.2 3p14.2 TFE3 TFEB TFEC MITF T(X;17)(p11.2;q25) TFE3; ASPL T(X;1)(p11.2;q34) TFE3; PSF T(6;11) TFEB: alpha...

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30 TFE3 CD10+ Caderina E + CK7- EMA - cristales romboides TFE3

31 Esclerosis tuberosa Angiomiolipomas 75-80% (10 años) Quistes renales 17% Carcinoma de células renales <5% Oncocitoma

32 TSC1/TSC2 Célula progenitora renal diferenciación mesenquimal diferenciación epitelial Angiomiolipoma RCC Oncocitoma

33 Distinctive morphology of renal cell carcinomas in tuberous sclerosis Scheiner A et al- Int J Surg Pathol años Esclerose tuberosa TSC1/TSC2 Esclerose tuberosa Aditional hits Células granulares eosinofilicas heterogeneidad del perfil inmunológico Carcinoma Renal T1 T2 T4 T3 Perfil comum AE1AE3 + CD10 + Perfil variável CK7 RCC Vimentina CD117 AMARC

34 niño - 12 años- esclerosis tuberosa 2009

35 2009 Alteraciones moleculares Histoquímica e inmunocitoquímica POSITIVOS POSITIVOS NEGATIVOS CD10 (focal) Cadherina E CD117 (focal) Racemasa 4 copias del gen TFEB Vimentina CK7 CAM5.2 HMB45 Fierro coloidal RP EMA (focal)

36 Qué hay detrás del carcinoma renal de los niños? mtor

37 Motilidad mtor producción de proteínas angiogénesis PDGF VEGF ciclina D HIF1 G1 ciclo celular P21 proliferación crecimiento P53 Reparación del ADN muerte celular

38 factores de crecimiento EGFR, HER2, IGF-1R, HGFR MET RAS RAF estrés glucosa Energía ATP adhesión mtor oxígeno

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40 Una enfermedad metabólica

41 mtor

42 The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease W. Marston Linehanet al. Nature Reviews Urology 2010 HPRCC MET ETFE3 Xp11.2 mtor2 TSC2 Akt LKB1 Birt- Hogg- Dubé syndrom e TSC1 mtor1 HIF2 TGFA PDGF HIF1 VEGF VHL Neovascularización, proliferación y diferenciación, síntesis de proteínas

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44 The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease W. Marston Linehanet al. Nature Reviews Urology 2010 HPRCC MET ETFE3 Xp11.2 mtor2 TSC2 TSC1 mtor1 HIF2 TGFA PDGF HIF1 VEGF VHL

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