Síndromes de cáncer renal hereditario. Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Transcripción

1 Síndromes de cáncer renal hereditario Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

2 Temas a tratar Introducción Clasificación histológica-molecular Cáncer renal hereditario Hipoxia como potente estímulo angiogénico Vías metabólicas relevantes en patogénesis de RCC Síndromes de cáncer renal hereditario

3 Introducción El cáncer renal no es una única enfermedad 95% de tumores renales son esporádicos < 5% del cáncer renal forma parte de un síndrome hereditario Se han identificado diferentes genes implicados en cada tipo tumoral, cada uno interacciona con vías del metabolismo celular involucradas en suministro de energía, nutrientes o sensibilidad a oxígeno.

4 Clasificación histológica-molecular del cáncer renal Clasificación histológica-molecular del Cáncer Renal W. Marston Linehan Cancer. 2009

5 Carácterísticas del cáncer renal hereditario: Mutaciones específicas asociadas a cada subtipo histológico (en línea germinal) Historia familiar Desarrollo a edades tempranas Bilateralidad y multifocalidad Asociado a lesiones cutáneas y procesos sistémicos

6 Síndrome Gen Histología Manifestaciones extrarrenales Von Hippel-Lindau VHL Células claras Hemangioblastomas oculares/snc, tumores del saco endolinfático, feocromocitomas, Tm neuroendocrinos pancreáticos Carcinoma renal papilar hereditario MET Papilar tipo 1 Ninguno Leiomatosis hereditaria y c. de células renales FH Papilar tipo 2 Leiomiomas cutáneous y uterinos Síndrome Birt-Hogg-Dubé BHD(FLCN) Células claras, papilar, cromófobo, oncocitoma Fibrofoliculomas, quistes pulmonares, pneumotórax espontáneos Paraganglioma hereditario SDHB/D Células claras Feocromocitomas; paragangliomas Hiperparatiroidismo, tumor de mandíbula HRPT2 Papilar Tumores paratiroideos, mandibulares y maxilares Translocación Crom. 3 constitucional VHL Células claras Ninguno Carcinoma familiar renal de células claras Desconocido Células claras Ninguno Complejo de esclerosis tuberosa (CET) TSC 1-2 Células claras Angiofibromas faciales, astrocitomas de células gigantes, rabdomioma cardíaco, linfangioleiomiomatosis Síndrome de Lynch MLH1, MSH2, 6, PMS2 Células transicionales de la pelvis renal Colon, endometrio, ovario y estómago

7 Enfermedad de Von Hippel Lindau Hemangioblastomas SNC: cerebelo (44-72%), médula (13-50%) Retinianos (45-60%) Lesiones pancreáticas (35-70%): Enfermedad cística pancreática (75%) Tumores de las células de los islotes o TNEP (12-17%) Quistes de epidídimo (25-60%) y ligamento ancho (10%) Tumores del saco endolinfático (11-16%) Feocromocitomas/paragangliomas Lesiones renales Shuin T et al. Jpn. J. Clin. Oncol. 2006

8 Enfermedad de Von Hippel Lindau Lesiones Renales Neoplasias bilaterales, multifocales quísticas y sólidas En el 28-45% de los pacientes Edad 37 años (rango años) Exclusivamente del tipo carcinoma renal de células claras Hasta 600 microtumores y 1100 microquistes por riñón el 40% de la mortalidad atribuible a carcinoma de las células renales Shuin T et al. Jpn. J. Clin. Oncol. 2006

9 Enfermedad de Von-Hippel Lindau (VHL) Clasificación VHL tipo 1: bajo riesgo de feocromocitoma (deleciones, mutaciones truncantes o mutaciones missense que alteran el plegamiento de la proteína) VHL tipo 2: alto riesgo de feocromocitoma (exclusivamente mutaciones missense) Tipo 2A: bajo riesgo de carcinoma de células renales Tipo 2B: alto riesgo de carcinoma renal Tipo 2C: únicamente feocromocitoma

10 Enfermedad de Von-Hippel Lindau (VHL) Manejo clínico Seguimiento Revisiones oftalmológicas/neurológicas/audiometria desde la infancia anuales Medida TA y catecolaminas anuales RNM neuroeje anual/bianual Eco abdominal TC/RMN Tipos de cirugía: intentar preservación renal (umbral quirurgico 3 cm) Nefrectomía parcial Crioterapia /Ablación con radiofrecuencia Tratamientos sistémicos Ensayos anti-vegf

11 Enfermedad de Von-Hippel Lindau (VHL) Genética: Herencia autosómica dominante (AD) con 90% penetrancia Gen causal: VHL que es un gen supresor tumoral (TSG) Gen locus: cromosoma 3 (3p25) Producto proteico: pvhl Función: ensamblaje fibronectina estabilidad de microtúbulos regulación de HIF (factor inducible por hipoxia) En 70-80% de carcinoma de células claras esporádicos la inactivación somática de VHL conlleva pérdida de expresión pvhl

12 Hipótesis de Knudson two-hit

13 Qué papel juega la hipoxia en la patogénesis del cáncer renal? RCC es un tumor altamente vascularizado Angiogénesis tumoral activa Angiogénesis es clave para la progresión tumoral Facilita el acceso a los factores de crecimiento, nutrientes y fuentes de energía La proliferación de la célula endotelial juega un papel fundamental Hipoxia: potente estimulo de angiogénesis HIF regula adaptación a deprivación de O2 y la expresión de genes proangiogénicos (VEGF y PDGF) 1. Baldewijns M et al. Br J Cancer 2007; 96: ; 2. Yilmazer D et al. Int Urol Nephrol 2007; 39: ; 3. Gupta M & Quin R World J Gastroenterol 2003; 9:

14 La proteina VHL (pvhl) Viaja continuamente entre nucleo y citoplasma Función más importante: la inhibición del HIF

15 Factor inducible por hipoxia (HIF)

16 Vía de la hipoxia-vhl en RCC

17 Genes regulados por HIF-1 Se conocen numerosos genes regulados por HIF-1 implicados en la adaptación a la hipoxia aguda y crónica: Reguladores del metabolismo energético (glucosa, hierro, aa) Implicados en angiogénesis y apoptosis Síntesis de eritropoyetina, catecolaminas Proliferación celular Adhesión y motilidad celular

18 mtor is a Central Regulator of Growth and Metabolism Nutrients Growth Factors mtor Protein Synthesis Cell Growth Bioenergetics Proliferation Angiogenesis Normal Cell mtor is an intracellular serine/threonine kinase mtor is a central regulator that senses changes in Availability of growth factors 1,2 Availability of nutrients 1,2 Availability of fuel/energy 3 mtor regulation can affect Angiogenesis 4 Cell growth 3 Nutrient uptake, utilization 5 Metabolism 3

19 La vía PI3K AKT- mtor

20 OTROS SÍNDROMES HEREDITARIOS EN CÁNCER RENAL Otras vías metabólicas

21 Esclerosis tuberosa Manifestaciones clínicas: Hamartomas del córtex cerebral (tubers) Angiofibromas cutáneos Adenomas sebáceos faciales Astrocitoma de células gigantes Tumores renales: sobre todo angiomiolipomas <5% ca células claras de aparición temprana (mujeres)

22 Esclerosis tuberosa Genética: Herencia AD Genes: son TSG TSC1 (9q34 ) codifica para hamartina adhesión celular y organización actina TSC2 (16p13) codifica para tuberina regula transporte de vesículas citoplásmicas deprivación de energía: AMPK activa TSC e inhibe mtor TSC1 y TSC2 son reguladores negativos de mtor Crino et al. NEJM, 2006 Lendvay et al. J Urol, 2003 Henske et al. Curr Mol Med, 2004

23 La vía TSC

24 Vías moleculares en carcinogenesis del RCC Brugarolas J. NEJM 2007

25 Síndrome de Birt-Hogg-Dubé Tríada de lesiones cutáneas benignas: Fibrofoliculomas Tricodiscomas Acrocordones Localización: cara, cuello y p.sup tronco (20 a) Quistes pleuro-pulmonares (80%): neumotórax espontáneo (25%) Tumores renales: carcinoma renal (30%) Pólipos en colon (riesgo ca colorrectal?) Fred H Menko, et al Lancet Oncol 2009;

26 Síndrome de Birt-Hogg-Dubé TUMORES RENALES: Carcinoma renal cromófobo (23-34%) Tumor oncocítico u oncocitoma híbrido (50-67%) Otros: cel claras, papilar (menos frecuentes) Variedad histológica en misma familia y mismo paciente Multifocales, bilaterales y con potencial metastático Edad media años Choyke P L et al. Radiology 2003 Menko FH, et al Lancet Oncol 2009

27 Síndrome Birt-Hogg-Dubé (BHD) Genética: Herencia AD Gen causal: FLCN (es un TSG) Gene locus: brazo corto cromosoma 17 (17p11.2) Mutación de FLCN en 90% familiares afectos por síndrome LOH 17% Tm renales y alteración secuencia 53% Tm renales Producto proteico: Foliculina, complejo FNIP1-FNIP2 (es un regulador negativo de AMPK-mTOR)

28 La vía FLCN

29 Síndrome de Birt-Hogg-Dubé Manejo de portadores Seguimiento por imagen: Ecografía renal, TAC o RNM. Tumores renales: exéresis una vez que el tumor alcanza el umbral de 3 cm mediante nefrectomía parcial. Manifestaciones cutáneas: exéresis o ablación local Actitud expectante frente a los quistes pulmonares Evitar tabaco para prevenir el pneumotórax Cirugía de bullas en algunos casos

30 Carcinoma Papilar Renal Hereditario (HPRCC) Forma poco frecuente de ca renal hereditario Aparición tardía (4ª-6ª década) Menor potencial metástásico Rasgos clinico-patológicos Múltiples tumores renales bilaterales con histología papilar tipo I Lesiones hipovasculares. Se pueden confundir con quistes No manifestaciones extra-renales Choyke P L et al. Radiology 2003;226:33-46

31 Carcinoma papilar renal hereditario (HPRCC) Genética Herencia AD Gen causal: protooncogen MET Gene locus: cromosoma 7 (7q 31-q34) Producto proteico: Hepatocyte growth factor receptor o Scatter factor (HGFR/SF) cuyo ligando es HGF. HGF implicado en mitogénesis, morfogénesis y motogénesis Mutaciones en dominio TK de MET provocan activación constitutiva promoviendo la tumorogénesis Mutaciones de MET en sólo 5-13% de tumores esporádicos

32 La vía MET

33 Ross, R et al AACR 2007 Carcinoma Renal Papilar Hereditario (HPRCC) Manejo de portadores Pruebas de imagen TC/RMN anual Tm renales: Observación hasta los 3 cm Cirugía conservadora si es posible Tratamiento enfermedad metastásica Tratamiento sistémico Fase II Foretinib, inhibidor dual MET/VEGFR2

34 Ca papilar renal y leiomiomatosis hereditaria (HLRCC) Características clinicopatológicas Múltiples leiomiomas cutáneos (dolorosos) y uterinos (fibroides) 2ª-3ª década de la vida Carcinoma renal papilar tipo II o tumores de los ductos colectores renales Edad temprana (20-30; 26-48) Generalmente unilaterales y aislados Tamaño entre 4 y 22 cm Muy agresivos, frecuentemente metastáticos en el momento del diagnóstico Lineham WN et al Nat Rev Urol 2010

35 Ca papilar renal y leiomiomatosis hereditaria (HLRCC) Genética: Herencia AD 200 familias Gen: Fumarato Hidratasa (FH) es un TSG Gen locus: 1q42-43 Producto proteico: FH, enzima del ciclo de Krebs que convierte Fumarato Malato Mutaciones en FH en 90% individuos con HLRCC Inhibición de FH conlleva aumento niveles de Fumarato que inhibe actividad de PHD acumulación de HIFα

36 La vía FH

37 Ca papilar renal y leiomiomatosis hereditaria (HLRCC) Manejo de portadores Estudios de imagen: TC y/o RMN cada 6-12 meses (Tm hipovasculares e isoecoicos mala S de la ecografía) Revisión anual dermatológica Revisión ginecológica + Eco transvaginal annual (histerectomía) Tratamiento de los tumores renales: no demorar cirugía tras su detección

38 Generalidades del tratamiento del Cáncer Renal Hereditario Objetivos: Evitar diseminación metastásica Regla de los 3 cm (NCI): VHL, HPRC y BHD Cirugía al diagnóstico en HLRCC Preservar la función renal: cirugía renal conservadora, crioablación, radiofrecuencia Enfermedad metastásica: terapia sistémica dirigida. Grubb RL III et al. (2005) Nat Clin Pract Urol 2:

39 Consideraciones finales El cáncer de células renales surge como una disregulación del metabolismo celular debido a mutación en distintos genes (VHL, TSC1, TSC2, FLCN, FH y MET) cada uno de ellos implicado en una vía metabólica que participa en la respuesta a la disponibilidad de nutrientes, energía y niveles de oxígeno. La estabilización de HIF conduce a la activación transcripcional de genes implicados en proliferación, angiogénesis, invasión y metástasis. mtor es un regulador de HIF Los nuevos agentes terapéuticos que han demostrado eficacia en el cáncer renal tienen como diana HIF y sus genes downstream.

40 MUCHAS GRACIAS