Tumores Renales. Nefroblastoma (Tumor de Wilms)

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1 Provided by Tumores Renales. Nefroblastoma (Tumor de Wilms) Lead contributors: Jaume Mora, MD Hospital Saint Joan de Deu Barcelona, España A. Introducción El año 1877 el Dr. Thomas Jessop ( ) realizó con éxito la primera nefrectomía a un niño de 2 años con hematuria debida a un gran tumor de su riñón izquierdo. En 1899 el también cirujano Max Wilms ( ) describió por primera vez 7 niños afectos de un tumor que él denominó nefroblastoma, lo que ha venido a conocerse posteriormente como el tumor de Wilms. Sabemos ahora que el nefroblastoma, o tumor de Wilms, es la neoplasia del riñón más frecuente durante el desarrollo (85%), aunque no la única. El tumor de Wilms era una neoplasia inexorablemente fatal a principios del siglo XX pero con el desarrollo de las técnicas quirúrgicas y, sobretodo, el descubrimiento de su gran radiosensibilidad y la introducción de la quimioterapia, cambiaron drásticamente las posibilidades de curación. Hoy día, con supervivencias superiores al 90%, la prioridad en el estudio del tumor de Wilms es la disminución de las secuelas relacionadas con el tratamiento manteniendo el elevado índice de curación.

2 A.1 Epidemiología El tumor de Wilms (TW) afecta aproximadamente a de cada 10,000 niños menores de 15 años, lo que supone una incidencia anual de 7,6 casos por millón de individuos por debajo de los 15 años de edad o unos 600 nuevos casos en USA y en España. El tumor de Wilms representa un 6% de todos los tumores en esta franja de edad, o la cuarta neoplasia del desarrollo después de la leucemia, los tumores del sistema nervioso central tomados en su conjunto y el neuroblastoma. Su incidencia ha permanecido estable durante los últimos 30 años, y de hecho se utiliza su estabilidad para medir los cambios de frecuencia en otras neoplasias infantiles, que si parece que cambian. El tumor habitualmente aparece en un solo riñón antes de los 5 años de edad, con la misma frecuencia para los dos géneros. La media de edad de presentación en los casos unilaterales es de 43 meses y de 31 para los casos bilaterales. Su presentación antes del año de vida es rara y debe sugerir condiciones genéticas predisponentes (ver abajo) y después de la pubertad, excepcional. Por la edad de presentación, sus características histológicas y su recapitulación de los procesos embriológicos que describimos a continuación, hacen del tumor de Wilms uno de los ejemplos más emblemáticos de los llamados tumores embrionarios propios del desarrollo. A.2 Embriología El TW es un tumor que recapitula de manera asombrosa el complejo proceso de la formación del riñón. El metanefros, o riñón definitivo, es el principal órgano de filtración del organismo y su desarrollo embriológico requiere de la interacción de varios tejidos que a su vez padecen múltiples Page 2 of 24

3 transformaciones morfogenéticas. La inducción de la formación del metanefros ocurre por la interacción recíproca entre el componente epitelial, o ducto mesonéfrico (o Wolffiano), y el mesénquima metanéfrico (o blastema). Las nefronas se forman continuamente en el córtex del riñón en desarrollo a partir de células precursoras del mesénquima (blastema) metanéfrico no inducido. Estas células del blastema metanéfrico se encuentran en el córtex del riñón en desarrollo muy cerca de la cápsula renal y presentan características propias de una célula madre (stem cell): sus descendientes pueden mantenerse indiferenciadas o diferenciar a cualquiera de los distintos tipos celulares que conforman el riñón maduro, por lo tanto son células con capacidad multipotencial. La inducción de la formación de nefronas debe estar finamente ajustada para evitar la masiva transformación de la población del mesénquima blastémico en nefronas. A su vez, los defectos en la inducción de la formación de nefronas lleva a la persistencia de restos nefrogénicos, a los que se considera como las lesiones precursoras del tumor de Wilms. Los restos nefrogénicos ocurren de manera infrecuente en riñones normales, pero en pacientes con TW más de un tercio de los riñones intervenidos quirúrgicamente contienen restos nefrogénicos. Estos restos se clasifican como perilobares o intralobares. Los perilobares son habitualmente multifocales y consisten histológicamente de blastema y túbulos. Los intralobares son habitualmente unifocales y están compuestos habitualmente de un estroma predominante con presencia acompañante de blastema y túbulos. Los perilobares se asocian a síndromes de hipercrecimiento como la hemihipertrofia y el síndrome de Beckwith-Wiedemann, mientras que los intralobares se encuentran habitualmente en los síndromes WAGR (Wilms tumor-aniridia-genital anomaly-mental retardation) y Denys-Drash (DDS). Ambos tipos de restos, y los síndromes asociados, están causados por alteraciones en vías moleculares características que se describen a continuación y se sintetizan en la Tabla 1. Page 3 of 24

4 Tabla 1 Mutaciones de WT1 LOIIgF2 Restos nefrogénicos Intralobares Perilobares Localización Profunda Periférica Nefrogénesis Alteración precoz Alteración tardía Diagnóstico Precoz (16 meses) Tardío (36 meses) Peso al nacer normal/bajo alto Genética acompañante Sindromes asociados Histología Mutacions de B- catenina WAGR y DDS Tumores rabdomiomatosos WT1 inmunohistoquímica ausente/citoplasmática Respuesta a la quimioterapia Tratamiento Riesgo Baja Cirugía Nuevos tumores Hipermetilación de H19 BWS y hemihipertrofia Tumores blastematosos Nuclear Buena Cirugía + quimioterapia+/- Radioterapia adquisición de resistencias B. Etiopatogenia B.1 Genética y biología molecular Page 4 of 24

5 La predisposición a desarrollar nefroblastoma es bien conocida en algunos raros síndromes hereditarios por lo que rápidamente se sospechó que existían factores genéticos involucrados en la patogenia del TW. Un primer grupo de síndromes están caracterizados por anomalías en el desarrollo genitourinario (como el WAGR y DDS) y el otro por sobrecrecimiento (como el Beckwith-Wiedemann). En el primer grupo se ha descrito el gen WT1 y en el segundo WT2 como los genes predisponentes primarios. No obstante, en los últimos años se ha descubierto que múltiples genes contribuyen a la formación del TW, unos como alteraciones primarias que predisponen al desarrollo del tumor y otros como eventos secundarios asociados a la progresión maligna. Ya en la descripción original del modelo de cáncer de A. Knudson basado en la doble mutación (germinal y somática) se utilizó el retinoblastoma, el neuroblastoma y el TW como paradigmas. En ese modelo, basado en estudios epidemiológicos, las formas tumorales bilaterales o multicéntricas corresponden a casos hereditarios, que reciben la primera mutación de las células germinales. Hoy sabemos, sin embargo, que sólo un 10% de los TW son bilaterales, y sólo una fracción de éstos se asocian a síndromes genéticos predisponentes y los casos de TW familiar son extraordinariamente raros (estimado en <1% de los casos diagnosticados de TW). B.1.1 WT1 El análisis citogenético de los individuos afectos de WAGR mostró deleciones en el cromosoma 11p13, una región que posteriormente se demostró que alberga el locus contiguo de los genes PAX6, uno de los genes que causan aniridia, y WT1, uno de los genes primarios que predisponen al desarrollo de TW (Figura 1). WT1 codifica un factor de transcripción que es clave para el desarrollo normal del riñón y las gónadas. Page 5 of 24

6 WT1 es necesario para la inducción del mesénquima metanéfrico y tiene una función clave en la formación y diferenciación final de nefronas y podocitos. Por ello, la pérdida de la función de WT1 durante el desarrollo del riñón causa un bloqueo en la diferenciación de los precursores nefrogénicos dejándolos en un estado de célula multipotencial. La adquisición añadida de mutaciones en otros genes que estimulan el crecimiento sería aún necesaria para el desarrollo final del TW. Así, en la mayoría de casos con mutaciones de WT1 se encuentran también mutaciones en el gen β-catenina, una proteína clave en la vía de WNT. Las mutaciones de β-catenina afectan habitualmente a la región que codifica para la señal de degradación por lo que suelen conllevar una acumulación patológica de la proteína en el núcleo. Dicha acumulación conlleva la activación transcripcional aberrante y muy probablemente a la promoción de la proliferación de las células precursoras y con ello al desarrollo del TW. Muy recientemente se ha descubierto WTX, un nuevo gen mutado en al 30% de los TW. WTX es una proteína que se asocia con β-catenina y promueve su degradación. Una vez más, mutaciones de genes que causan una acumulación de β-catenina promueven la proliferación de células precursoras tumorales favoreciendo el desarrollode TW. WTX es el primer gen supresor de tumores que se aísla en el cromosoma X, del cual tanto los hombres como las mujeres sólo tienen una copia funcional del gen, así una sola mutación es necesaria para su inactivación. Curiosamente la mutación germinal de WTX predispone a una displasia ósea hiperostótica pero no predispone a la formación de tumores ni a TW, lo que muestra cómo las alteraciones en la vía de WNT deben darse de manera coordinada en la célula precursora y durante la nefrogénesis para causar TW. El síndrome Denys-Drash (DDS) está causado por una mutación en la región de WT1 que se une al DNA lo que da lugar a una proteína con efecto dominante negativo. Clínicamente DDS se caracteriza por la presencia de Page 6 of 24

7 pseudohermafroditismo, glomerulopatía, fallo renal, y una probabilidad de desarrollar un TW del 95%. Las mutaciones homocigotas de WT1 se encuentran en alrededor del 18% de TW esporádicos y sólo una minoría de pacientes con TW (<5%) tienen mutación germinal de WT1. Las mutaciones de WT1 se manifiestan a nivel histológico por una tinción inmunohistoquímica para WT1 anormal o citoplasmática, en comparación con la tinción normal nuclear (Figura 2). B.1.2 WT2 El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno de hipercrecimiento que se manifiesta con peso elevado al nacimiento, macroglosia, organomegalia, hemihipertrofia, hipoglicemia neonatal, defectos de la pared abdominal, anomalías de la oreja, y predisposición al desarrollo de TW (5%) y otras neoplasias. La anomalía genética del BWS se localiza en el cromosoma 11p15, un locus que se denomina WT2, porque la pérdida de heterocigosidad en este locus se ha detectado en TW. En este locus se localiza un cluster de genes que tienen un mecanismo de regulación transcripcional común y se encuentran de manera normal imprintados. Entre los genes del cluster se encuentran el insulin-like growth factor 2 (IGF2), H19, y p57kip2. Los estudios citogenéticos de pacientes con BWS demuestran tanto la duplicación del locus 11p15 derivado del padre (trisomía paterna) como la presencia de 2 copias del cromosoma 11 paterno sin secuencias del cromosoma materno (isodisomía uniparental). Estos hallazgos demuestran que el silenciamiento de los alelos maternos y la concomitante expresión doble de los alelos paternos es determinante para la expresividad del síndrome. IGF2, es un factor de crecimiento que normalmente se expresa únicamente4 del alelo paterno, y cuando se sobrexpresa en animales causa hipercrecimiento. Otro de los genes del locus, H19 está adyacente a Igf2 pero se expresa de manera opuesta, esto es, sólo se expresa el alelo materno, y actúa como gen supresor de tumores en modelos animales. Tanto IGF2 como H19 tienen Page 7 of 24

8 mecanismos de regulación comunes y los tumores con pérdida del imprinting (LOI) de IGF2 a menudo tienen hipermetilación de H19 lo que conlleva su silenciamiento. Aparte de la relación entre el locus 11p15 y BWS en cuanto al riesgo de TW, hay que señalar que en algunos tumores de Wilms esporádicos se encuentran pérdidas de la región 11p15 sin alteraciones en la región centromérica de WT1 en el locus 11p13. Curiosamente el LOH en 11p15 en estos casos también muestra un significante sesgo hacia la pérdida de alelos maternos, una vez más sugiriendo que el fenómeno de imprinting en esta región está implicado en la tumorigenésis del TW. B.1.3 FWT1 y FWT2 La predisposición familiar para padecer TW es rara y sólo afecta a un 1-5% de los pacientes con TW. El análisis citogenético de los pedigrís de familias afectas ha desvelado 2 nuevos locus: FWT1 (Familial Wilms tumour 1) en 17q12 q21 y FWT2 en 19q13.4. B.1.4 Otros genes En TW se han descrito otras alteraciones genéticas secundarias como el LOH en 1p (en 10% de casos) y en 16q (20%), así como ganancias en 1q. Las pérdidas en 1p y 16q se asocian a mal pronóstico. Otras alteraciones que también comportan mal pronóstico son la expresión de la telomerasa y TRKB, y mutaciones en la proteína TP53 que se encuentra en un 5% de tumores de Wilms. Las mutationes en TP53 se han identificado en el 75% de los TW que presentan anaplasia (ver más adelante) y específicamente en las áreas donde los signos histológicos de anaplasia son evidentes. Parece claro pues que el desarrollo de anaplasia, que está claramente relacionada con mal pronóstico, depende en gran parte de la adquisición de mutaciones en TP53. Page 8 of 24

9 C. Anatomía patológica La mayoría de los TW son lesiones únicas pero un 6% son bilaterales (afectan los 2 riñones) y un 12% multifocales en un mismo riñón. El TW clásico está compuesto por una proporción variable de tipos celulares (trifásico): el blastema, el estroma, y el epitelial, que como hemos descrito, recapitulan los diferentes estadios del desarrollo renal (Figura 3). Sin embargo, no todos los TW son trifásicos; algunos son bifásicos y otros tienen un patrón monofásico. Los TW monofásicos blastematosos suelen ser muy invasivos y desde el punto de vista histológico presentan dificultades para distinguirlos de otros tumores embrionarios de la categoría small round blue-cell tumours, como son el tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el linfoma. Igualmente, los TW monofásicos indiferenciados se pueden confundir con sarcomas como el sarcoma de células claras del riñón, el nefroma mesoblástico congénito o el sarcoma sinovial. Los patrones monofásicos epiteliales (raros) pueden ser puramente tubulares o papilares y pueden ser difíciles de distinguir del carcinoma papilar renal. Los TW con mutación de WT1 suelen contener en su histología componentes epiteliales o estromales heterólogos como mucina o epitelio escamoso, músculo esquelético, cartílago, tejido osteoide, o grasa. Algunos casos muestran un patrón característico de diferenciación masiva hacia músculo esquelético y se les conoce como TW rabdomiomatoso o rabdomioblástico. La distinción entre TW con histología favorable o desfavorable se basa en la presencia de signos histológicos nucleares de anaplasia. Ya hemos descrito que estos cambios morfológicos del núcleo de las células tumorales se correlacionan con la adquisición de mutaciones en TP53. Page 9 of 24

10 Los criterios para el diagnóstico de anaplasia incluyen: a) figuras mitóticas multipolares o poliploides; b) tamaños nucleares aumentados al menos 3 veces los de las células circundantes; y c) hipercromasia como reflejo del aumento del contenido de cromatina. La presencia de anaplasia puede ser focal cuando puede delimitarse bien la zona del tumor que contiene los signos de anaplasia y no se encuentra en ninguna región afecta fuera del parénquima renal, o difusa cuando más de dos zonas están afectas, se encuentra fuera del riñón o bien cuando una sola biopsia tomada al azar presenta signos de anaplasia. La presencia de anaplasia se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia y no con la agresividad del tumor. Así, es muy rara en los TW de niños menores de 2 años (estos son tumores que aparecen en los casos asociados a mutaciones de WT1 y con histología predominantemente estromal) y va aumentando hasta un 13% en los TW de niños mayores de 5 años. Curiosamente, la anaplasia es significativamente más frecuente en pacientes de raza negra que en los caucásicos. Otros tumores del riñón que pueden darse en la edad pediátrica, más infrecuentemente, son: el sarcoma de células claras (Clear cell sarcoma of the kidney o CCSK) que es el tumor más frecuente después del TW, con un especial tropismo para metastatizar en el hueso y con un pronóstico más desfavorable; el carcinoma renal (una tercera parte con translocaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11.2 y dan lugar a fusiones del gen TFE3); el nefroma mesoblástico congénito, que es el tumor renal más frecuente en el recién nacido, y que Page 10 of 24

11 presenta 2 formas histológicas, la variante clásica y la celular, ésta última con una translocación específica, t(12;15)(p13;q25) causando la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15; y el tumor maligno rabdoide renal caracterizado por la inactivación del gen supresor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total ausencia en la tinción inmuno histoquímica para la proteína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad. C.1 Clinicas La forma de presentación más común del TW es una masa abdominal (85%) que por otra parte no causa ningún otro síntoma (Figura 4). Un tercio de los pacientes con la masa abdominal presentan además, dolor, anorexia, vómitos, malestar general o alguna combinación de éstos. En general, contrasta la discrepancia entre un tumor grande en el abdomen con el estado general, relativamente bueno, de muchos de estos pacientes con ausencia de dolor. En alguna ocasión puede aparecer fiebre que suele ser irregular y pocas veces elevada. Pueden existir molestias abdominales en forma de dolor sordo, variable, en posible relación con la micción, por compresión de la masa tumoral sobre la vía urinaria. A la exploración física se puede detectar hipertensión arterial en el 25% de los pacientes y anomalías congénitas como aniridia, malformaciones genitourinarias, hemihipertrofia, o signos de sobrecrecimiento en el 13 28% de los niños con TW, dependiendo mucho si tienen enfermedad uni o bilateral. Un 30% de los pacientes presentan hematuria microscópica y menos del 10% tienen coagulopatía. Se han descrito casos de hipercalcemia tumoral y poliglobulia por estimulación renal de la síntesis de eritropoyetina. Cuando el tumor invade la vena renal izquierda y la vena espermática puede aparecer un varicocele izquierdo. La palpación del abdomen demuestra la localización de la tumoración en la fosa lumbar con tendencia a crecer hacia atrás, ocupando la fosa renal, con cierta movilidad que da lugar al contacto Page 11 of 24

12 lumbar, que sirve para diferenciarlo de la esplenomegalia; también crece hacia arriba y abajo, adoptando una forma redondeada y ovalada. La tumoración rara vez sobrepasa la línea media abdominal. La superficie tumoral es dura, lisa y de bordes redondeados. Ante la sospecha de un TW debe siempre tenerse en cuenta la precaución de realizar la palpación con suavidad, para evitar su rotura, y los exámenes complementarios necesarios con la mayor rapidez. A veces la enfermedad se manifiesta en forma de abdomen agudo por hemorragia intratumoral, que puede ser espontánea, o provocada por un traumatismo. C.2 Evaluación diagnóstica y estadiaje La mayoría de pacientes con TW pueden evaluarse al diagnóstico con ecografía abdominal y TAC con inyección de contraste intravenoso. Las ventajas de la RNM (Figura 5) con respecto la TAC para la evaluación inicial de los pacientes con TW no están claras. El TW consiste en una masa sólida intrarenal con una pseudo cápsula que causa una distorsión del parénquima renal y el sistema colector de tipo intrínseco. El tumor típicamente crece por extensión directa desplazando las estructuras adyacentes y característicamente no engloba o eleva la aorta abdominal, a diferencia del neuroblastoma. Puede haber invasión de la vena renal o cava inferior con extensión a veces hasta la aurícula derecha. Raras veces el tumor llega a comprimir el uréter lo que causa entonces una gran dilatación piélica, con hidronefrosis. El patrón de metástasis es característico y cuando están presentes aparecen en los pulmones (85%), hígado, y ganglios linfáticos regionales. En la ecografía, la masa suele ser heterogénea por la presencia habitual de sangre, grasa, necrosis, o calcificación. El examen de la vena cava inferior es imperioso para evaluar la extensión del tumor. En la TAC se demuestra la heterogeneidad de la masa y los ganglios linfáticos regionales así como las áreas de calcificación y grasa. La inyección del contrate intravenoso sirve para Page 12 of 24

13 detector las metástasis hepáticas y ganglionares, la extensión del tumor en la vena renal o cava inferior, la presencia de un tumor sincrónico contra lateral, y la presencia de restos nefrogénicos asociados. La imagen del TW por RMN se caracteriza por una baja señal en T1 y alta señal en T2. La RNM permite evaluar la presencia de enfermedad multifocal y la permeabilidad de la vena cava (Figura 5). La evaluación de los restos nefrogénicos o los casos de nefroblastomatosis generalizada son complejos. La TAC y RNM son claramente superiores a la ecografía en estos casos. En la TAC los restos nefrogénicos aparecen como nódulos con baja atenuación periférica con respecto al parénquima normal. Por RNM los nódulos presentan una baja señal tanto en T1 como en T2 (a diferencia del TW). La TAC permite estudiar también la presencia de metástasis hepáticas o pulmonares. Para descartar afectación ósea en pacientes con metástasis hematógenas evidentes o con formas histológicas desfavorables, se debe realizar una gammagrafía ósea. Una diferencia fundamental con el neuroblastoma es que las metástasis del TW en médula ósea son excepcionales. Los análisis de sangre en los pacientes con TW suelen mostrar un hemograma normal, salvo en los casos asociados a hemorragia intratumoral, y una función renal generalmente sin alteraciones. Por otra parte, no existen marcadores tumorales para el diagnóstico o seguimiento de posibles recidivas. En el análisis de orina es posible encontrar, incluso sin hematuria macroscópica, algunos hematíes, leucocitos y piocitos; en muy contadas ocasiones, han sido demostradas células tumorales. D. Estadiaje El TW se estadia en función de la extensión anatómica sin consideraciones de tipo biológico o genético. Actualmente se utilizan dos sistemas de estadiaje (y manejo) del TW: uno basado en la cirugía inicial antes Page 13 of 24

14 de ningún tratamiento con quimioterapia, desarrollado por el National Wilms Tumor Study Group (NWTSG) en USA, y el otro basado en la respuesta a la quimioterapia previa a la cirugía desarrollado por el International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en Europa. Ambos sistemas de estadiaje han demostrado su capacidad para estratificar la terapia y clasificar a los pacientes en función del pronóstico. Hay que resaltar, sin embargo, que las diferencias en el tiempo quirúrgico en ambos sistemas confunde las comparaciones estadio por estadio en ambos sistemas. D.1 Estadio 1 NWTSG: El tumor se encuentra confinado en el riñón y se reseca completamente sin afectación de la cápsula renal o de los vasos del seno renal. El tumor no se rompe antes de su extracción. SIOP: El tumor se encuentra confinado en el riñón. La cápsula puede estar afectada pero su superficie externa está libre de tumor y se reseca completamente. El tumor puede protruir en la pelvis y el uréter pero no los infiltra. Los vasos del seno renal no están invadidos. D.2 Estadio II NWTSG: El tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar completamente. Hay extensión regional del tumor bien en el seno renal o la cápsula. Los vasos del parénquima renal o seno renal pueden estar invadidos. El tumor se desparrama durante la biopsia o la extracción pero la diseminación se confina al flanco, sin afectar el peritoneo. No hay evidencia de enfermedad más allá de los márgenes de resección (los ganglios linfáticos regionales biopsiados deben ser microscópicamente negativos). Se efectúa biopsia del tumor antes de la resección quirúrgica. Page 14 of 24

15 SIOP: El tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar completamente (márgenes de resección libres ). Los vasos del parénquima renal o seno renal pueden estar invadidos así como los ganglios linfáticos y los órganos adyacentes como la vena cava, pero son resecados completamente. D.3 Estadio III NWTSG: Después de la cirugía queda tumor en el abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: A. Ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis; B. El tumor penetraba a través de la superficie peritoneal; C. Implantes tumorales en la superficie peritoneal; D. Queda tumor micro o macroscópico en el abdomen después de la cirugía; E. El tumor se considera inoperable por infiltración de órganos vitales; F. El tumor se desparrama más allá del flanco. SIOP: Después de la cirugía queda tumor en el abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: A. Resección incompleta que se extiende micro o macroscópicamente más allá de los márgenes de resección; B. Ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis; C. Ruptura del tumor antes o durante el acto operatorio; D. El tumor penetraba a través de la superficie peritoneal; E. Trombo tumoral presente en los márgenes de resección de los vasos o uréter, trans-seccionado o resecado en fragmentos; F. El tumor se ha biopsiado quirúrgicamente antes de la quimioterapia preoperatoria. Page 15 of 24

16 D.4 Estadio IV NWTSG y SIOP: Presencia de metástasis hematógenas (pulmón, hígado, hueso, cerebro) o ganglios linfáticos fuera de la cavidad abdomino-pélvica. D.5 Estadio V NWTSG y SIOP: TW bilateral. E. Tratamiento El manejo del TW históricamente ha sido diferente en Europa (el grupo SIOP) y en los EE.UU. (el grupo NWTS). Excepto en los pequeños tumores en los que puede iniciarse el tratamiento con la intervención quirúrgica, el grupo Europeo ha recomendado en todos los demás estadios una quimioterapia reductora, sin biopsia, antes de la intervención quirúrgica. Una vez practicada la extirpación, se valora el estadio nuevamente y se determina el riesgo asociado al tipo histológico (grado de respuesta a la quimioterapia preoperatoria). Por su parte, el grupo americano ha promovido la práctica de la intervención quirúrgica o la biopsia al diagnóstico pues considera imperativo la obtención del diagnóstico histológico y el estadiaje. La estrategia SIOP se ha fundamentado históricamente en 1) evitar el riesgo quirúrgico de la nefrectomía inmediata al diagnóstico pues los tumores a menudo son grandes en su presentación; y 2) disminuir las posibilidades de diseminar el tumor en la zona del flanco por la biopsia. La estrategia SIOP es controvertida pues pacientes con imágenes típicas y características clínicas sugestivas de TW se tratan con quimioterapia sin confirmación histológica. Los resultados de las series SIOP demuestran que un 1% de casos tratados tienen patologías no cancerosas y un 12% tienen otras neoplasias. Por otra parte, los estudios más recientes demuestran que la biopsia percutánea con aguja Page 16 of 24

17 fina no afecta el estadiaje del tumor ni el tratamiento. La ventaja más importante de la estrategia SIOP ha sido que la quimioterapia preoperatoria reduce efectivamente el volumen del tumor en la mayoría de los casos, diminuyendo las posibilidades de rotura del tumor y diseminación y además, bajando el estadiaje postoperatorio. Así, en los estudios SIOP más recientes menos pacientes recibieron radioterapia local en el flanco comparado con el último estudio del NWTS-5. La segunda ventaja de la estrategia SIOP ha sido comprobar que la respuesta a la quimioterapia preoperatoria constituye un factor pronóstico significativo. Otra diferencia notable entre los grupos NWTSG y SIOP ha sido el manejo de las metástasis pulmonares. En el último estudio del NWTSG los casos con imágenes nodulares compatibles con metástasis, pero visibles sólo en la TAC, se trataron con radioterapia pulmonar. La supervivencia de estos pacientes en el NWTS-4 fue del 81%. En los estudios SIOP, sólo se valoraban como metástasis pulmonares las lesiones pulmonares visibles en la radiografía simple de tórax. Si las lesiones pulmonares desaparecían completamente con la quimioterapia, o se resecaban quirúrgicamente, los pacientes no recibían radioterapia pulmonar. Así, la supervivencia a los 4 años reportada para estos pacientes en el estudio SIOP más reciente fue del 83%. Estos resultados ponen en cuestión la necesidad de radioterapia pulmonar en los casos con buena respuesta a la quimioterapia. A pesar de las diferencias históricas en el manejo del TW, no existen diferencias significativas en los resultados entre ambos grupos y hoy en día también el grupo SIOP promueve en todos los casos la biopsia al diagnóstico. Page 17 of 24

18 F.1 Cirugia La exéresis del tumor deberá ser practicada en todos los casos. El tratamiento quirúrgico de elección es la nefrectomía completa (Figura 4). Las nefrectomías parciales están indicadas en menos del 5% de los casos, incluso después de la reducción del tamaño tumoral con quimioterapia preoperatoria, pues la mayoría de los TW son muy grandes o localizados centralmente. Técnicamente se recomienda un abordaje transperitoneal para permitir una exposición adecuada para realizar el estadiaje quirúrgico local. Ello incluye la mobilización e inspección del riñón contralateral para excluir enfermedad bilateral, antes de realizar la nefrectomía. Permite, además, la inspección de los ganglios linfáticos regionales y del hilio renal que deben siempre biopsiarse cuando aparezcan sospechosos pues constituyen un elemento clave para el estadiaje. La resección del tumor infiltrando parcialmente órganos como pueden ser el diafragma, hígado, o el músculo psoas debe realizarse si se consigue una resección completa con poca morbilidad. Ello permite convertir un estadio III en estadio II, si los márgenes están libres, con la consiguiente reducción de la terapia citotóxica. La extensión del tumor en la vena renal o cava inferior próxima al riñón puede resecarse habitualmente en bloque con el riñón. La resección de la cava inferior hasta el hilio hepático o la aurícula derecha incrementa notablemente la morbilidad quirúrgica y no debería hacerse en el mismo procedimiento inicial. En estos casos la quimioterapia preoperatoria disminuye el tamaño y extensión del tumor y el trombo tumoral, sin que aumente su adherencia a la pared vascular, facilitando la resección quirúrgica. Page 18 of 24

19 F.2 Tratamiento Citotóxico (Quimioterapia y radioterapia) Tres fármacos han demostrado una efectividad indisputada en el tratamiento del TW desde los años 1950s y 1960s la actinomicina-d y la vincristina, que son los pilares del tratamiento, y la doxorubicina que se añadió en los años 1970s. A lo largo de las décadas la combinación de estos tres fármacos, la duración del tratamiento y la manera de administrarlas se han refinado para maximizar la supervivencia de los pacientes a la vez que se han reducido los efectos secundarios agudos y a largo término. Otros cuatro quimioterápicos se utilizan en pacientes de alto riesgo, que recaen o no responden inicialmente a la combinación de actinomicina-d, vincristina, y doxorubicina, son la ciclofosfamida, la ifosfamida, el carboplatino, y el etopósido. En el caso de aplicar el protocolo SIOP, la quimioterapia prequirúrgica consiste en actinomicina D y vincristina semanales, durante 4 semanas. Después de la cirugía, el tratamiento citotóxico oscila desde finalizar el tratamiento en caso de estadio Ipostquirúrgico con bajo riesgo, a pautas de tiempo variables (de 4 a 34 semanas) según los estadios y riesgos histológicos, con vincristina y actinomicina D asociadas o no a adriamicina, etopósido, ciclofosfamida y carboplatino. Cuando persisten restos tumorales o la histología es desfavorable, se añade radioterapia en el lecho tumoral. La radioterapia continua siendo importante en el tratamiento del TW. Los protocolos estándar de radioterapia incluyen la irradiación del flanco abdominal con 10,8 Gy en seis fracciones para los estadios III con histología favorable y estadios II III con anaplasia difusa. La radioterapia pulmonar se administra si tras el primer ciclo de quimioterapia postquirúrgica siguen visibles las metástasis. Los enfermos con estadio IV (metástasis hematógenas) reciben pautas de quimioterapia más prolongadas y agresivas. En algún caso de metástasis pulmonar localizada, en uno o ambos pulmones, es posible la exéresis quirúrgica, conservando al máximo el tejido pulmonar sano. Page 19 of 24

20 La enfermedad refractaria y las recidivas se tratan combinando cirugía, radioterapia y quimioterapia. Combinaciones de quimioterápicos como ICE (ifosfamida, carboplatino, y etopósido), han conseguido mejorar la supervivencia después de recaídas de manera significativa hasta niveles del 50% 60%. En los pacientes que responden a la quimioterapia de rescate, es posible emplear tratamientos de consolidación con autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Alrededor del 6% de los pacientes con TW se presentan al diagnóstico con tumores simultáneos (sincrónicos) en los dos riñones. Aunque más del 70% sobreviven, estos niños tienen un gran riesgo para desarrollar fallo renal terminal. Este riesgo ha hecho que las pautas de manejo del estadio V de Wilms recomienden un estadiaje bilateral, cada riñón por separado, sin resección quirúrgica inicial, seguido de quimioterapia para reducir el tamaño de los tumores y así facilitar procedimientos quirúrgicos que puedan ser más conservadores dejando parénquima renal sano. El tratamiento se hace en función del estadio local de cada riñón y de la histología. Después de 6 8 semanas de quimioterapia se revalúa el paciente y la posibilidad de resección quirúrgica conservadora. En algunos casos un procedimiento de second-look puede estar indicado para evaluar la posibilidad de resecar el tumor preservando tejido renal. Más quimioterapia o radioterapia pueden ser necesarias pero en general la cirugía definitiva debería realizarse no más allá de las semanas del diagnóstico para evitar la aparición de resistencias. Las supervivencias alcanzadas por los grandes grupos cooperativos para los pacientes con cualquier estadio e histología favorable son iguales o superiores al 80% (95% para el estadio I y 80% para el estadio IV). Para los pacientes con anaplasia, sin embargo, los estudios más recientes, como el NWTS-5, muestran una supervivencia a los 4 años para los pacientes con anaplasia difusa del 55% y para la anaplasia focal, del 75%. Los pacientes con estadio II, III, y IV con anaplasia y nefrectomía inmediata tuvieron una supervivencia del 82%, 68%, y 37%, respectivamente. Page 20 of 24

21 F.3 Secuelas A medida que mayor porcentaje de niños con TW se curan, aparecen nuevos datos en relación a las secuelas directa o indirectamente relacionadas con la terapia. El tipo de secuelas depende de la edad y el sexo, el tipo de cirugía practicada, los quimioterápicos utilizados, y la radioterapia. Los órganos de mayor riesgo incluyen los riñones, el corazón, y las gónadas. La causa más frecuente de fallo renal es la nefrectomía bilateral, y la segunda el daño inducido por la radioterapia y las complicaciones quirúrgicas. La frecuencia de fallo renal en los casos de TW bilateral ha evolucionado desde el 16% en la década de los 1980s hasta el 3-8% en el estudio NWTS-4 en los 1990s. El fallo cardiaco congestivo es una complicación conocida de la administración de antraciclínicos (adriamicina) y el riesgo se incrementa con la administración concomitante de radioterapia pulmonar. Consecuentemente, los pacientes con TW que reciben adriamicina deben ser monitorizados a largo término. La función pulmonar puede afectarse asimismo en aquellos pacientes que reciben radioterapia pulmonar, sobretodo cuando se trata de forma bilateral. En estos pacientes, la capacidad pulmonar total puede reducirse hasta en un 50 70%. La función gonadal puede afectase en las niñas que reciben radioterapia abdominal por TW. Los estudios del NWTSG han demostrado que estas mujeres están en mayor riesgo de padecer abortos o embarazos complicados. Finalmente algunos de los niños tratados por TW están en especial riesgo para desarrollar segundas neoplasias, ya sea por el efecto carcinogénico del tratamiento recibido o bien como resultado de una predisposición hereditaria a desarrollar tumores. La incidencia acumulada de segundas neoplasias en los estudios más recientes del NWTSG son del 1,6% a los 15 años. La mayoría de estos tumores aparecen en zonas previamente irradiadas. El mayor factor de riesgo es la radioterapia, aunque los pacientes que sólo recibieron vincristina y Page 21 of 24

22 actinomicina también tienen un riesgo más elevado cuando se les compara con la población sana. G. Otros tumores renales Sarcoma de células claras del riñón. (Clear cell sarcoma of the kidney o CCSK) es el tumor renal más frecuente después del TW, y representa un 5% de las neoplasias renales infantiles. Tiene un especial tropismo para metastatizar en el hueso (50% de los metastásicos) pero también en sistema nervioso central. Su pico de incidencia es entre 1 4 años, predominantemente afectando varones, y su forma de presentación más común es la masa abdominal. No se han reportado casos de afectación bilateral. El pronóstico es más desfavorable que el TW y el tratamiento habitualmente consiste en los regímenes diseñados para el TW de alto riesgo. El carcinoma renal supone un 2 5% de todos los tumores renales pediátricos, siendo la neoplasia renal más frecuente en el adulto. La media de edad al debut es entre los 9 y 15 años, claramente mayores que el TW. Los pacientes suelen presentar con hematuria, dolor, y una masa palpable, aunque algunos pueden ser asintomáticos, una presentación similar al adulto. Las metástasis al diagnóstico se detectan en un 20% de los casos, habitualmente en los pulmones, hueso, hígado, o cerebro. Las presentaciones bilaterales y las presentaciones en niños pueden asociarse a síndromes predisponentes como la enfermedad de von Hippel-Lindau, el carcinoma renal papilar hereditario, el oncocitoma familiar asociado con el síndrome Birt-Hogg-Dubey y el carcinoma renal hereditario.en el carcinoma renal, una tercera parte de los tumores tienen translocaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11.2 y dan lugar a fusiones del gen TFE3. Page 22 of 24

23 La supervivencia de los pacientes con carcinoma renal depende en gran medida de la posibilidad de realizar o no una nefrectomía radical, con una supervivencia global del 64 87%. A los 5 años, la supervivencia para el estadio I es del 90%, 50 80% para estadios II III, y menos del 10% para la enfermedad metastásica o estadio IV. El nefroma mesoblástico congénito (tumor de Bolande), es el tumor renal más frecuente en el recién nacido, y tiene un comportamiento, en general, benigno. Existen 2 formas histológicas, la variante clásica y la forma celular, ésta última con una translocación específica, la t(12;15)(p13;q25) que causa la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15. El tratamiento es principalmente quirúrgico y debe ser radical para evitar posibles recidivas. El tumor teratoide-rabdoide maligno del riñón, representa un 2% de los tumores renales del niño, y es el más agresivo de todos ellos. Afecta predominantemente a niños menores de un año. El tumor maligno rabdoide está caracterizado por la inactivación del gen supresor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total ausencia de expresión en la tinción inmunohistoquímica para la proteína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad. Debe descartarse en estos casos una alteración constitucional del gen HSNF5/INI-1, que predispone a la aparición de la neoplasia, tanto en el riñón como en otros órganos, principalmente el sistema nervioso central. El tratamiento debe ser radical, combinando cirugía, radioterapia y quimioterapia, a pesar de lo cual la supervivencia no supera el 25% a los 4 años. Incluso los casos con resección quirúrgica completa y ganglios linfáticos negativos tienen una supervivencia sólo del 50% con los tratamientos derivados de protocolos de TW. Recientemente se han diseñado protocolos específicos para tumores rabdoides con más intensidad de agentes alquilantes y antraciclinas, y parece que consiguen mejores respuestas iniciales. Page 23 of 24

24 Los tumores benignos, aunque raros, pueden presentarse en el riñón en desarrollo. Debe recordarse, entre otros, el quiste hidatídico, el hamartoma fibromatoso, el angiolipoma, el hemangioma, el adenoma, el teratoma y las malformaciones quísticas renales. Referencias Bibliográficas Ahmed HU, Arya M, Levitt G, Duff PG, Mushtaq I, Sebire NJ. Part I: Primary malignant non-wilms renal tumours in children Lancet Oncol 2007; 8: Ahmed HU, Arya M, Levitt G, Duff y PG, Sebire NJ, Mushtaq I. Part II: Treatment of primary malignant non-wilms renal tumours in children. Lancet Oncol 2007: 8: Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children: quick guide to evaluation and diagnosis. Pediatr Clin North Am 2002; 49: Graf N, Tournade MF, de Kraker J. The role of preoperative chemotherapy in the management of Wilms tumor. The SIOP studies. International Society of Pediatric Oncology. Urol Clin North Am 2000; 27: Grundy PE, Green DM, Coppes MJ et al. Renal Tumors. En: Pizzo PA, Poplack DG. Pediatric Oncology. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, p Morales LL, Cruz Martínez O. Tumor de Wilms. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 8ª ed. Madrid: Ergon, p (con citas bibliográficas de años anteriores). Neville HL, Ritchey ML. Wilms tumor. Overview of National Wilms Tumor Study Group results. Urol Clin North Am 2000; 27: Pritchard-Jones K, Pritchard J. Success of clinical trials in childhood Wilms tumor around the world. Lancet 2004; 364: Rivera MN, Haber DA. Wilms tumor: connecting tumorigenesis and organ development in the kidney. Nat Rev Cancer 2005; 5: Royer-Pokora B, Beier M, Henzler M et al. Twenty-four new cases of WT1 germline mutations and review of the literature: genotype/phenotype correlations for Wilms tumor development. Am J Med Genet A 2004; 127: Page 24 of 24