ACTUALIZACIÓN DEL USO DE LA GLUTAMINA INTRAVENOSA EN EL PACIENTE CRÍTICO Y QUIRÚRGICO

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1 ACTUALIZACIÓN DEL USO DE LA GLUTAMINA INTRAVENOSA EN EL PACIENTE CRÍTICO Y QUIRÚRGICO Dra. Luisa Bordejé Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.

2 1 INTRODUCCIÓN CARACTERÍSTICAS Y FUNCIONES DE LA GLUTAMINA 3 DEPLECIÓN DE GLUTAMINA 4 ADMINISTRACIÓN Y DOSIS 5 INDICACIONES Y CONTROVERSIAS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE GLUTAMINA CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA 3 Fresenius Kabi España, S.A.U. Torre Mapfre - Vila Olímpica C/ Marina, Barcelona Tel Fax Depósito legal: B ISSN

3 Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico ACTUALIZACIÓN DEL USO DE LA GLUTAMINA INTRAVENOSA EN EL PACIENTE CRÍTICO Y QUIRÚRGICO Dra. Luisa Bordejé Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. 1 INTRODUCCIÓN En los últimos 20 años, el número de estudios realizados con glutamina que han ido apareciendo en la literatura, ha sido espectacular. En muchas ocasiones, con disparidad de poblaciones, de objetivos de estudio e incluso de administración de dosis, que ha hecho difícil que pudiéramos interpretar los resultados para su aplicación a nuestra práctica diaria. Pero a pesar de ello, y basándose en suficiente evidencia científica las guías de práctica clínica, han recomendado la utilización de glutamina parenteral en todos los pacientes críticos que reciben nutrición parenteral (NP) y glutamina enteral en pacientes traumáticos y quemados [1-4]. Incluso se han realizado estudios de simulación, que concluyen que la NP suplementada con glutamina en pacientes críticos tiene el potencial para compensar parcial o totalmente sus propios costes al reducir el consumo de otros recursos médicos [5]. Es en este momento, en que parece que teníamos claro que la glutamina es un aminoácido semiesen- 2 cial que se convierte en indispensable en situación crítica del enfermo, aparece cierta bibliografía que puede hacer tambalear nuestros conocimientos. Es por ello que nos planteamos una cuidadosa revisión de la literatura, sobretodo de la más reciente, para tratar de aclarar dudas que se han generado al respecto y valorar, si existe suficiente evidencia científica para replantear la indicación de glutamina en el paciente crítico. En definitiva, dar un paso más en el conocimiento de la glutamina. Las guías de práctica clínica, han recomendado la utilización de glutamina parenteral en todos los pacientes críticos que reciben nutrición parenteral (NP) CARACTERÍSTICAS Y FUNCIONES DE LA GLUTAMINA La glutamina es un aminoácido no esencial, que se caracteriza por tener dos cadenas nitrogenadas en su estructura, lo que la convierte en una molécula ideal para proporcionar nitrógeno a los diferentes requerimientos metabólicos del organismo. Se trata del aminoácido libre más abundante del organismo (26% libre en plasma y 60-5% libre en músculo) y contribuye al 50% de la reserva corporal total de aminoácidos. La glutamina junto con la alanina, transportan más de la mitad del nitrógeno circulante del organismo. 3

4 La glutamina se sintetiza sobre todo a nivel de músculo y también a nivel pulmonar a través de la glutaminosintetasa. Es el substrato primordial para los enterocitos, células hematológicas (linfocitos, macrófagos y eritrocitos ), riñón y en menor medida, también para el resto de órganos. La glutamina participa en la mayoría de vías metabólicas del organismo, incluyendo la homeostasis ácido-base, gluconeogénesis, transporte de nitrógeno y la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. De ahí, que se trate del aminoácido más versátil del organismo, con un importante papel como nutriente. En condiciones de estrés metabólico en que aumenta la demanda se produce un déficit de síntesis de glutamina, con una reducción de hasta el 50% de los niveles plasmáticos y una depleción muscular de hasta el 5% [6]. Es por ello que se plantea la administración exógena de la misma, no sólo como nutriente sino con un probable efecto farmacológico. Glutamina AA NO esencial Estrés/ catabolismo Glutamina AA esencial Los efectos potencialmente beneficiosos de la glutamina en el paciente estresado son [, 8]: 1.- Efectos metabólicos: contribuye a la síntesis de ácidos grasos, proteínas y aminoácidos, 3 en el equilibrio ácido-base a nivel renal, en la generación de ATP/ADP a partir de la gluconeogénesis hepática y renal a través de la síntesis de glutatión disminuye el estrés oxidativo paticipará en la síntesis de nucleótidos disminuye la resistencia a la insulina actúa como precursor de la síntesis de neurotransmisores y nutrientes cerebrales, dado que atraviesa la barrera hematoencefálica e interviene en la utilización de la glucosa y se convierte en ácido glutámico 2.- Efecto sobre el enterocito: como nutriente específico del enterocito, mantendría la función de la barrera intestinal y así reduciría, la translocación bacteriana y la endotoxemia. A la vez que estimula el sistema inmunitario. 3.- Efecto antiinflamatorio a dos niveles, por la producción de proteínas de estrés térmico que atenuarán la acción de las citokinas inflamatorias y por la producción de hexosaminas que atenuarán la formación de óxido nítrico. 4.- Efecto inmunitario secundario a que es substrato directo de los linfocitos y enterocitos. Así como en su participación en la síntesis de nucleótidos. En definitiva la función de la glutamina parece que va más allá de un simple combustible metabólico o precursor proteico. Regula la expresión de muchos genes relacionados con el metabolismo, la transducción de señales, la defensa y reparación celular y participa en diferentes vías de señalización intracelular [9]. DEPLECIÓN DE GLUTAMINA Una baja concentración de glutamina en plasma es el mejor indicador de agotamiento de glutamina [6, 10]. Basándose en estos estudios, en las últimas publicaciones se utiliza como cut off de concentración plasmática de glutamina un valor < 420 µmol/l para hablar de depleción. 4 en el transporte y eliminación del amonio tisular, El hecho de que la deficiencia de glutamina se defina como una concentración plasmática baja al ingreso en UCI y que se considere un predictor independiente de mortalidad fue un hallazgo original de Oudemans-Van Straaten et al. [6] que ha sido confirmado por estudios pos-

5 Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico teriores [10]. Además en ambos estudios sigue siendo un factor independiente de mortalidad a los 6 meses. En el último estudio publicado por Heyland [11], se determinaron los niveles de glutamina en un número pequeño de enfermos de una larga serie y se afirma que los niveles de glutamina no están descendidos al ingreso, a pesar de la extrema gravedad de los enfer- 4 mos estudiados. Por todo ello, se introduce la necesidad de realizar futuros estudios de suplementación con glutamina exógena, donde se deban definir los grupos de pacientes en términos de deficiencia de glutamina y la posibilidad de que mantener el tratamiento con glutamina, más tiempo, pueda tener beneficios a largo plazo. ADMINISTRACIÓN Y DOSIS La glutamina presenta limitaciones para su uso, porque se trata de un metabolito inestable, con baja solubilidad, que precipita fácilmente y en consecuencia, de difícil almacenamiento. Por ello se genera en forma de dipéptido: glutamina-alanina o glicina-alanina. En esta forma, es mucho más soluble, es estable en disolución y permite su hidrólisis inmediata con liberación de sus aminoácidos permitiendo la utilización de glutamina prácticamente al 100%. En el momento actual la formulación más utilizada es la L-alanina-L-glutamina (Dipeptiven ) porque son escasos los trabajos realizados con L-glicilL-glutamina y su concentración en glutamina es mucho menor. La captación de glutamina a través de la zona esplácnica es uniforme cuando se administra de forma exógena, al igual que pasa con la glutamina producida de forma endógena, con una eliminación plasmática rápida. Por esta farmacocinética se recomienda la administración de glutamina en infusión continua, ya sea por acceso central o periférico aditivado a la NP o de forma independiente [12]. El establecer la dosis adecuada, dependiendo de la vía de administración y sin que produzca efectos tóxicos para el organismo han sido tema de debate durante muchos años. Actualmente y basado en los estudios realizados hasta el momento, se acepta que la dosis a administrar por vía parenteral es de 0,3-0,5 g/kg/d del dipéptido de L-alaninaL-glutamina (aporte de g/d de glutamina) que se consideran que son suficientes para normalizar la concentración plasmática de glutamina en casi todos los pacientes críticos [12]. La administración se realiza habitualmente en adición a la nutrición parenteral total, por acceso central y la proporción de aminoácidos administrados en forma de L-alanina-L-glutamina no debe superar el 30% del total de aminoácidos/ proteínas aportadas. También se puede administrar sin complicaciones por vía periférica, diluyendo la fórmula hasta obtener una osmolaridad 800 mosm/l [13]. Las formulaciones estándar de la NE (nutrición enteral) contienen mínimas dosis de glutamina (2 4 g/l), dosis que resulta insuficiente para normalizar la concentración plasmática de glutamina. Se ha realizado algún estudio con dosis más altas de glutamina (30 g) entre otros inmunonutrientes con resultados alentadores [14]. 0,3 0,5g/kg/d del dipéptido de L alanina-l glutamina (Dipeptiven ) se consideran suficientes para normalizar la concentración plasmática de glutamina La vía enteral sigue siendo más controvertida porque los enterocitos son células de división rápida y emplean la glutamina como fuente de energía. Es por ello que se dispone de menor cantidad de glutamina en la circulación sistémica y también podría explicar sus menores efectos clínicos en comparación con la glutamina parenteral en pacientes críticos [15]. 5

6 Se acepta como dosis eficaz 30 g/d de glutamina enteral. Se administra en forma de polvo disuelto en líquido por vía oral o por sonda digestiva, en varias tomas. El tema de la estabilidad de la preparación representa una limitación. Existen formulaciones en forma de dipéptido que son estables, y disponemos de dietas enterales pero que contienen dosis más bajas de glutamina, con lo cual también se tendrían que suplementar. Basándose en los estudios disponibles, las Guías ESPEN del 2006 [16] recomendaban la suplementación con glutamina enteral en pacientes quemados y traumáticos, pero en las últimas guidelines sobre manejo nutricional en el enfermo quemado se afirma que es difícil recomendar una dosis precisa, una vía de administración y una duración del tratamiento. Nos remiten a las dosis utilizadas para los pacientes críticos en general 0,3 0,5 g/kg/d durante 5 10 días pero sin concretar por qué vía de administración [1]. Existe controversia en cuanto su uso en diferentes patologías, en pacientes con insuficiencia 5 Hasta el momento no se conocen valores tóxicos para la administración de glutamina, pero tras el estudio REDOXS [11] en que hemos podido comprobar que las altas dosis de glutamina si tienen un efecto deletéreo, debemos ser prudentes al administrar glutamina a dosis mucho más altas que las recomendadas en ficha técnica. INDICACIONES Y CONTROVERSIAS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE GLUTAMINA Los metanálisis publicados en pacientes críticos afirmaban que la NP suplementada con glutamina disminuía el número de complicaciones infecciosas, la estancia hospitalaria y la mortalidad [21, 22]. Analizando la producción de artículos publicados en los últimos 5 años, nos encontramos con un nuevo metanálisis realizado por Bolhander [23], realizado en pacientes críticos que reciben NP suplementada con glutamina. Este concluye que no fueron capaces de demostrar que la suplementación con glutamina parenteral reduzca significativamente la mortalidad en pacientes gravemente enfermos, pero se observó una reducción significativa de las complicaciones infecciosas y un acortamiento de la estancia hospitalaria. Los mismos autores de dicho metanálisis reconocen las limitaciones de su análisis porque sólo se incluyen los estudios 6 hepática aguda donde la administración de glutamina puede incrementar los niveles de glutamato y amoniemia, agravando la encefalopatía hepática, aunque no ha sido claramente demostrada. También en caso de insuficiencia renal está controvertido su uso, a no ser que estén sometidos a técnicas de depuración extrarrenal donde se recomienda incluso aumentar los aportes [18]. En el traumatismo craneoencefálico grave parece que existe evidencia de que el aporte de glutamina exógeno no aumenta los niveles de glutamato cerebral ni altera la salida de glutamina cerebral, por lo cual no existe contraindicación para su utilización en este tipo de enfermos [19, 20]. publicados en inglés y alemán, las dificultades por la heterogenicidad de los estudios y la falta de datos en algunos de ellos. Afirman que el efecto dosis puede tener un papel relevante en los resultados y consideran que el estudio con mayor número de enfermos reclutados puede presentar un sesgo importante por las dosis de glutamina administradas. Dicho estudio, se publica en 2011, se trata del estudio SIGNET liderado por Andrews y se trata de un ensayo clínico doble ciego, randomizado, multicéntrico que analizaba la suplementación con glutamina (a dosis de 20 g/d), selenio o ambos en pacientes ingresados en UCI > de 48 h, con disfunción intestinal que justificará la utilización de NP (> 50% del aporte en forma de NP) y se excluyen los que se encuentran en insuficiencia renal grave no

7 Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico sometidos a técnicas de reemplazo renal. El cálculo de aporte nutricional no se realiza de forma individualizada y el aporte se calcula para satisfacer las necesidades medias de la mayoría, las dosis de glutamina se disminuyen al ajustar la nutrición para evitar la hiperalimentación (2% desnutridos) y se administran un máximo de días. Los objetivos principales del estudio eran las infecciones en los primeros 14 días y la mortalidad, como objetivos secundarios se encontraban la estancia en UCI y hospitalaria, el uso de antibióticos y el fracaso multiorgánico. Incluyeron un total de 502 enfermos que recibieron una nutrición isocalórica estándar. El estudio concluye que no encuentran ningún efecto beneficioso sobre mortalidad ni infecciones ni el resto de objetivos en el grupo de pacientes que reciben suplementación con glutamina o glutamina más selenio, respecto al control. Como puntos conflictivos de este estudio tendríamos que la mediana de tiempo antes de la aleatorización fue de 2,6 días, que la mediana de utilización de NP con glutamina fue de 5,1 días máximo de y que las dosis de glutamina administradas están por debajo o en el rango bajo de lo recomendado en la literatura [24]. En esta misma línea de estudio pero con diferencias importantes de diseño en cuanto a dosis de glutamina, días de administración, tipo de pacientes y potencia estadística, Heyland en 2013, presenta los resultados del estudio REDOXS [11] donde concluye que la glutamina tiene efecto perjudicial en el paciente crítico porque aumenta la mortalidad hospitalaria y a los 6 meses. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y bifactorial, con un número muy importante de enfermos (n = 1218) y con una muy buena metodología. Se incluyen pacientes sometidos a ventilación mecánica en fracaso multiorgánico y los randomizan en cuatro grupos: glutamina, antioxidantes, ambos y el grupo control. Tras su publicación le han llovido numerosas críticas: las dosis de glutamina que se administran son de aproximadamente 65 g (recordamos que las recomendaciones hablan de 30 g/d), que se administran de forma mixta vía parenteral y enteral, sin necesidad de haber iniciado el soporte nutricional. Dicha administración se realiza de forma precoz, en las primeras 24 h de ingreso independientemente de la situación clínica del enfermo, con un alto porcentaje de pacientes en shock, de predominio séptico. La mediana de duración del tratamiento suplementado fue de días en el caso de lne y de 8 en NP. Cuando se analiza el soporte nutricional, cabe destacar que la mayoría del aporte es por vía enteral y que el aporte calórico/proteico administrado se queda alrededor del 50% de los requerimientos calculados y un 10% de los pacientes en cada grupo estudiado, no recibe nutrición. Otro hallazgo del estudio, es que los niveles plasmáticos basales de glutamina no están por debajo de 420 µmol/l, pero sólo se analizan 66 pacientes de los También se incluyen enfermos con fracaso renal sin técnicas de reemplazo renal, en los cuales estaría contraindicada la administración de glutamina. Así que incluir este estudio dentro de los nuevos metanálisis va a ser difícil, porque incumple la mayoría de las recomendaciones de la ficha técnica del fármaco, y parece que en busca de un efecto curativo encuentran que la suplementación con dosis altas de glutamina tiene un efecto deletéreo en el paciente crítico. Sin duda, de este estudio experimental, se desprende que hasta ahora desconocíamos que la glutamina pudiera resultar tóxica y falta conocer hasta que dosis se puede administrar. Estudio REDOXS Incumple la mayoría de las recomendaciones de la ficha técnica del fármaco En las guías canadienses lideradas por Heyland tras este estudio se desaconseja el empleo precoz y mixto de elevadas dosis de glutamina en pacientes de elevada gravedad, pero no la utilización de glutamina i.v. en el paciente crítico [25]. El grupo español de metabolismo y nutrición de la SEMICYUC realiza un estudio liderado por el Dr. Grau [26], en el que se analiza la suplementación de la NP con dipéptido de glutamina en pacientes críticos a dosis de 0,5g/Kg/d. Como objetivo principal del estudio, se observa la reducción de las infecciones y como objetivos secundarios el fracaso multiorgánico, la hipergli-

8 Tabla 1. Descripción de nuevos estudios en pacientes críticos Estudio Dosis Enfermos dipétido de Tipo de (n) glutamina nutrición i.v. (g/kg/d) Mortalidad (n) Tto Control Pérez-Bárcena 2010 (trauma) 43 0,5 NP 4/23 3/20 Andrews 2011 (mixto) 502 0,3 NP > 50% 88/250 80/252 Çekmen 2011 (mixto) 30 0,5 NP 3/15 6/15 Grau 2011 (mixto) 12 0,5 NP 9/59 13/68 Wernerman 2011 (mixto) 413 0,28 NP/NE/ mixta 14/205 20/208 Lu 2011 (postop cáncer GI) 50 0,3 NP Huanj 2013 (pancreatitis) 45 0,5 NE 0/24 Heyland 2013 (mixto) , g enteral NP/NE/ mixta 198/611 cemia y las necesidades de insulina, la estancia en la unidad de cuidados intensivos y hospitalaria, así como la mortalidad a los 6 meses. Se trata de un estudio controlado, randomizado, multicéntrico y doble ciego con cálculos de requerimientos individualizado con un aporte proteico similar en dos grupos. Reclutan 11 pacientes, que se randomizan en dos grupos comparables, excepto que el número de pacientes con cáncer en el grupo de glutamina es mayor de forma significativa. Concluyen que la incidencia de infección nosocomial es menor en el grupo de glutamina respecto el control, con un número menor de neumonías y de infecciones del tracto urinario. También observan un mejor control de la glicemia con disminución de los requerimientos de insulina. No encuentra diferencias en el resto de objetivos, probablemente porque se necesita una serie más larga de enfermos. Otro estudio de pequeña relevancia por el número de enfermos (n= 30) es el de Çekmen [2] que administra dosis de 0,5 g/kg/d de dipéptido en pacientes críticos con indicación de NP y realizan el cálculo de requerimientos calóricos por calorimetría indirecta. Con este número limitado de enfermos observa una tendencia hacia la disminución de los días de estancia en UCI y 8 Infecciones Tto 134/250 Control 131/252 Estancia hospitalaria (días) Tto Control 30, ± 5, 46 ± 14 33,8 (14,-58,1) 2,3 (15,2-52,9) UCI 19,2 ± 12,6 2,4 ± (23-56) 31 (20-58) 24/59 31/68 0/25 4/25 3/21 10/24 12/21 10,6 (10-33) 15,6 (1290) 165/60 183/ /60 16 (,9-33,9) 1,1 (8,4-36,1) mortalidad. En estos estudios no se miden niveles plasmáticos de glutamina al ingreso. Un último estudio publicado en pacientes críticos es el estudio escandinavo de Wernerman [28], también se trata de un ensayo clínico doble ciego, randomizado multicéntrico en pacientes críticos que incluye pacientes que reciben NE, NP, o mixta iniciada en las 2 h de ingreso y que se suplementa en el grupo de estudio con 0,28 g/kg/d de glutamina parenteral con un aporte calórico > 80% de los requerimientos calculados y con una media de tratamiento administrado de 6-9 días. El estudio se tiene que parar por la lenta inclusión de enfermos, con un total de 413 reclutados, a destacar un gran número de pacientes quirúrgicos. Concluyen que hay una disminución de la mortalidad en el grupo de tratamiento pero que no se mantiene a los 6 meses y atribuyen que estos resultados no se mantengan, podría deberse a que el aporte nutricional fuera de la UCI no sea correcto y que quizás se deba mantener los suplementos con glutamina al alta, para poder mantener dicho efecto. También se han publicado otros ensayos clínicos en grupos de pacientes del área de críticos, como es el caso de enfermos traumáticos que reci-

9 Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico ben NP suplementada con glutamina, en el estudio de Pérez Bárcena [29] diseñado con el objetivo principal de valorar el efecto de la glutamina sobre la inmunidad, también se observa una tendencia en la disminución de las complicaciones infecciosas y de la estancia hospitalaria. Este mismo grupo está realizando un nuevo estudio en pacientes traumáticos, tratando de reproducir resultados con un número mayor de enfermos [30]. Otro estudio en que está en marcha en este grupo de enfermos, es el estudio GLINT [31] que valorará los resultados obtenidos al suplementar la NE con glutamina parenteral durante todo el tiempo que el enfermo permanezca en UCI con un máximo de 21 días. Un metanálisis en pacientes quemados, que recoge sólo cuatro estudios con un número limitado de pacientes concluye que la nutrición suplementada con glutamina puede estar asociada con una reducción en la mortalidad hospitalaria, y de las complicaciones infecciosas debidas a bacterias gram-negativas [32]. En pancreatitis también se ha publicado un nuevo estudio con 45 enfermos, donde se administra NE yeyunal suplementada con glutamina parenteral (0,5 g/kg/d) durante días con una disminución en la tasa de infecciones locales del páncreas, del fracaso de órganos, en la necesidad de intervenciones radiológicas/quirúrgicas y en la mortalidad, pero sólo de forma estadísticamente significativa se vio una disminución de la estancia hospitalaria [33]. El último metanálisis en pancreatitis publicado, donde incluyen 11 ensayos clínicos y donde sus autores reconocen limitaciones, concluyen que hay evidencia para afirmar que la NP se debe suplementar con glutamina en los pacientes con pancreatitis grave porque disminuye de forma significativa el número de complicaciones y la mortalidad. Sin poder recomendar su utilización en NE [34]. Del último grupo de pacientes del que vamos a hablar es de pacientes quirúrgicos. Un metanálisis concluye que la administración en el postoperatorio de NP suplementada con glutamina era beneficioso por el acortamiento de la duración de la estancia hospitalaria y la reducción de la morbilidad de las complicaciones infecciosas postoperatorias [35]. Posteriormente se publica un estudio con NP suplementada con glutamina > 0,3 g/kg/d durante días en el postoperatorio de cáncer gastrointestinal donde se reproducen los resultados y concluye que el uso de NP enriquecida con glutamina podría reducir significativamente tanto la reacción inflamatoria no deseada, como las complicaciones infecciosas, así como producir una mejoría de su estado nutricional [36]. Incluso parece que la NP suplementada con glutamina administrada en el perioperatorio de cirugía abdominal es eficaz y segura, con una reducción de la estancia hospitalaria, de las complicaciones infecciosas postoperatorias y mejoría del equilibrio de nitrógeno en este grupo de enfermos [3]. Seguro podemos encontrar otros grupos de pacientes en que se está utilizando glutamina con resultados favorables, pero seguimos teniendo el mismo problema, se requieren ensayos clínicos más grandes y de mejor calidad, con el fin de determinar si las diferencias son estadísticamente y clínicamente importantes para indicar la utilización de glutamina sin ninguna duda. Y a pesar de que podría parecer que no nos movemos del punto de partida, seguro hemos dado un paso adelante, ya que hemos visto que podemos conseguir estudios con un número considerable de enfermos y una buena metodología. Ahora debemos aprender de nuestros errores y ajustar los criterios de utilización de la glutamina en los próximos ensayos clínicos: administrar la glutamina sin mezclar con otros inmunonutrientes, a dosis adecuadas ni mucho, ni poco, en pacientes críticos graves una vez estén resucitados, con un aporte nutricional calculado de forma individual en cualquier tipo de nutrición y con una duración del tratamiento probablemente más larga. Tampoco debemos olvidar mirar los niveles plasmáticos de glutamina en situación de máximo estrés y con todo ello, quizás, podamos empezar a obtener resultados claros y tener estudios reproducibles, para así poder dejar de llevarnos por la intuición y quitar de nuestra literatura la coletilla de faltan más estudios 9

10 6 CONCLUSIONES La glutamina es un aminoácido con efectos no sólo nutricionales, son múltiples los efectos clínicos asociados a la administración de glutamina. En situación de estrés la producción endógena no es suficiente para compensar el aumento de requerimientos de los tejidos. La indicación sigue siendo la misma, en todo enfermo crítico que precisa NP esta se debe suplementar con glutamina. Debemos administrar las dosis de glutamina recomendadas hasta el momento (0,5 g/kg /d de dipéptido de L-alanil-L-glutamina) en NP, sin saltarnos las recomendaciones de su ficha técnica. Nuevos estudios con una potencia estadística mayor y con una metodología bien establecida son necesarios para aclarar las dudas que la utilización de glutamina nos puede generar en el momento actual. BIBLIOGRAFÍA 1. Vanek VW, Matarese LE, Robinson M, Sacks GS, Young LS, Kochevar M; Novel Nutrient Task Force, Parenteral Glutamine Workgroup; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. position paper: parenteral nutrition glutamine supplementation. Nutr Clin Pract Aug;26(4): Singer P, Berger MM, Van den Berghe G, Biolo G, Calder P, Forbes A, Griffiths R, Kreyman G, Leverve X, Pichard C. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: intensive care. Clin Nutr. 2009;28: Canadian Critical Care Nutrition Clinical Guidelines. 9.4 Composition of parenteral nutrition: glutamine supplementation. At: docs/cpg/9.4pnglu_final.pdf [last accessed ]. 4. Mesejo A, Vaquerizo Alonso C, Acosta Escribano J, Ortiz Leiba C, Montejo González JC; Metabolism and Nutrition Working Group of the Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary units. Guidelines for specialized nutritional and metabolic support in the critically-ill patient: update. Consensus SEMICYUC-SENPE: introduction and methodology. Nutr Hosp Nov;26 Suppl 2: Pradelli L, Iannazzo S, Zaniolo O, Muscaritoli M, Eandi M. Effectiveness and costeffectiveness of supplemental glutamine dipeptide in total parenteral nutrition therapy for critically ill patients: a discrete event simulation model based on Italian data. Int J Technol Assess Health Care Jan;28(1):22-8. doi: / S PubMed PMID: Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, Treskes M, van der Spoel HJ, Zandstra DF: Plasma glutamine depletion and patient outcome in acute ICU admissions. Intensive Care Med. 2001, 2: Soeters PB, Grecu I. Have we enough glutamine and how does it work? A clinician's view. Ann Nutr Metab. 2012;60(1):1-26. doi: / Epub 2011 Dec 30. Review. PubMed PMID: Kim H. Glutamine as an immunonutrient. Yonsei Med J Nov;52(6):892-. doi: /ymj Review. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Curi R, Newsholme P, Procopio J, Lagranha C, Gorjão R, Pithon-Curi TC. Glutamine, gene expression, and cell function. Front Biosci. 200 Jan 1;12: Rodas PC, Rooyackers O, Hebert C, Norberg A, Wernerman J: La glutamina y glutatión al ingreso en la UCI en relación con el resultado.critical Care Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, Cook D, Jones G, Albert M, Elke G, Berger MM, Day AG; Canadian Critical Care Trials Group. A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. N Engl J Med Apr 18;368(16): doi: /NEJMoa Erratum in: N Engl J Med May 9;368(19):1853. Dosage error in article text.. PubMed PMID: Berg A, Rooyackers O, Norberg A, Wernerman J.Elimination kinetics of L-alanyl-Lglutamine in ICU patients. Amino Acids Nov;29(3): Epub 2005 Aug 1. PMID: Berg A, Forsberg E, Wernerman J. The local vascular tolerance to an intravenous infusion of a concentrated glutamine solution in ICU patients. Clin Nutr. 2002;21: Beale RJ, Sherry T, Lei K, Campbell-Stephen L, McCook J, Smith J, Venetz W, Alteheld B, Stehle P, Schneider H. Early enteral supplementation with key pharmaconutrients improves Sequential Organ Failure Assessment score in critically ill patients with sepsis: outcome of a randomized, controlled, double-blind trial. Crit Care Med. 2008;36: Ligthart-Melis GC, van de Poll MC, Dejong CH, Boelens PG, Deutz NE, van Leeuwen PA. The route of administration (enteral or parenteral) affects the conversion of isotopically labeled L-[2-15N]glutamine into citrulline and arginine in humans. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 200 Sep-Oct;31(5):343-48; discussion Kreymann KG, Berger MM, Deutz NE, Hiesmayr M, Jolliet P, Kazandjiev G, Nitenberg G, van den Berghe G, Wernerman J; DGEM (German Society for Nutritional Medicine), Ebner C, Hartl W, Heymann C, Spies C; ESPEN (European Society for Parenteral and Enteral Nutrition). ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. Clin Nutr Apr;25(2): Epub 2006 May Rousseau AF, Losser MR, Ichai C, Berger MM. ESPEN endorsed recommendations: nutritional therapy in major burns. Clin Nutr Aug;32(4): Berg A, Norberg A, Martling CR, Gamrin L, Rooyackers O, Wernerman J. Glutamine kinetics during intravenous glutamine supplementation in ICU patients on continuous renal replacement therapy. Intensive Care Med. 200;33: Berg A, Bellander BM, Wanecek M, Gamrin L, Elving A, Rooyackers O, Ungerstedt U, Wernerman J. Intravenous glutamine supplementation to head trauma patients leaves cerebral glutamate concentration unaffected. Intensive Care Med. 2006;32: Wernerman J. Glutamine supplementation. Ann Intensive Care Jul 18;1(1):25. doi: / PubMed PMID: Novak F, Heyland DK, Avenell A, Drover JW, Su X. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med. 2002;30: Avenell A. Glutamine in critical care: current evidence from systematic reviews. Proc Nutr Soc 2006;65(03):236e Bollhalder L, Pfeil AM, Tomonaga Y, Schwenkglenks M. A systematic literature review and meta-analysis of randomized clinical trials of parenteral glutamine supplementation. Clin Nutr Apr;32(2): doi: /j.clnu Epub 2012 Nov 9. Review. PubMed PMID:

11 Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico 24. Andrews PJ, Avenell A, Noble DW, Campbell MK, Croal BL, Simpson WG, Vale LD, Battison CG, Jenkinson DJ, Cook JA; Scottish Intensive care Glutamine or selenium Evaluative Trial Trials Group. Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients. BMJ Mar 1;342:d Canadian Critical Care Nutrition Clinical Guidelines. 9.4 a Composition of parenteral nutrition: glutamine supplementation. At: docs/cpgs2012/9.4a.pdf [last accessed 03.13]. 26. Grau T, Bonet A, Miñambres E, Piñeiro L, Irles JA, Robles A, Acosta J, Herrero I, Palacios V, Lopez J, Blesa A, Martínez P; Metabolism, Nutrition Working Group, SEMICYUC, Spain. The effect of L-alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total parenteral nutrition on infectious morbidity and insulin sensitivity in critically ill patients. Crit Care Med Jun;39(6): Çekmen N, Aydin A, Erdemli O. The impact of L-alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total parenteral nutrition on clinical outcome in critically patients. e-spen, Eur e-journal Clin Nutr Metab 2011;6(2):e Wernerman J, Kirketeig T, Andersson B, Berthelson H, Ersson A, Friberg H, Guttormsen AB, Hendrikx S, Pettilä V, Rossi P, Sjöberg F, Winsö O; Scandinavian Critical Care Trials Group. Scandinavian glutamine trial: a pragmatic multi-centre randomised clinical trial of intensive care unit patients. Acta Anaesthesiol Scand Aug;55(): Perez-Barcena J, Crespi C, Regueiro V, Marse P, Raurich JM, Ibanez J, et al. Lack of effect of glutamine administration to boost the innate immune system response in trauma patients in the intensive care unit. Crit Care 2010;14(6): R Pérez-Bárcena J, Marsé P, Cervera M, Frontera G, Llompart-Pou JA, Raurich JM, García de Lorenzo A. Efficacy of the dipeptide N(2)-L-Alanyl-L-glutamine in trau- matic patients admitted to the ICU: a prospective, randomized, double-blind, multicentre study. Nutr Hosp Jan-Feb;2(1): Al Balushi RM, Paratz JD, Cohen J, Banks M, Dulhunty J, Roberts JA, Lipman J. Effect of intravenous GLutamine supplementation IN Trauma patients receiving enteral nutrition study protocol (GLINT Study): a prospective, blinded, randomised, placebo-controlled clinical trial. BMJ Open Nov 14;1(2):e Lin JJ, Chung XJ, Yang CY, Lau HL. A meta-analysis of trials using the intention to treat principle for glutamine supplementation in critically ill patients with burn. Burns Jun;39(4): Hajdú N, Belágyi T, Issekutz A, Bartek P, Gartner B, Oláh A. Intravenous glutamine and early nasojejunal nutrition in severe acute pancreatitis -- a prospective randomized clinical study. Magy Seb Apr;65(2): Asrani V, Chang WK, Dong Z, Hardy G, Windsor JA, Petrov MS. Glutamine supplementation in acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pancreatology Sep-Oct;13(5): Wang Y, Jiang ZM, Nolan MT, Jiang H, Han HR, Yu K, Li HL, Jie B, Liang XK. The impact of glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition on outcomes of surgical patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. JPEN J Parenter Enteral Nutr Sep-Oct;34(5): Lu CY, Shih YL, Sun LC, Chuang JF, Ma CJ, Chen FM, Wu DC, Hsieh JS, Wang JY.The inflammatory modulation effect of glutamine-enriched total parenteral nutrition in postoperative gastrointestinal cancer patients. Am Surg Jan;(1): Yue C, Tian W, Wang W, Huang Q, Zhao R, Zhao Y, Li Q, Li J. The impact of perioperative glutamine-supplemented parenteral nutrition on outcomes of patients undergoing abdominal surgery: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am Surg May;9(5): FICHA TÉCNICA: Dipeptiven. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Dipeptiven 200 mg/ml concentrado para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 ml contiene: Alanilglutamina 200 mg (= 82,0 mg alanina, 134,6 mg glutamina). Osmolaridad teórica: 921 mosmol/l. Acidez titulable: mmol NaOH/l. ph: 5, Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACEUTICA. Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas. Dipeptiven está indicado como parte de un régimen de nutrición clínica en pacientes en estados hipercatabólicos y/o hipermetabólicos. Debe administrarse junto con nutrición parenteral o enteral o una combinación de ambas Posología y forma de administración. Solución para perfusión tras mezclar con una solución para perfusión compatible. Las mezclas de soluciones con una osmolaridad superior a 800 mosmol/l, deben ser perfundidas a través de una vía venosa central. Adultos. Dipeptiven se administra en paralelo con nutrición parenteral o enteral o con una combinación de ambas. La dosis depende de la gravedad del estado catabólico y de las necesidades de aminoácidos y proteínas. En la nutrición parenteral/enteral, no se deberá exceder una dosis máxima diaria de 2 g de aminoácidos y/proteínas por kg de peso corporal. En el cálculo, habrá que tener en cuenta el aporte de alanina y glutamina a través de Dipeptiven. La proporción de aminoácidos aportados por Dipeptiven no deberá ser superior al 30% del aporte total de aminoácidos/proteínas. Dosis diaria. 1,5-2,5 ml de Dipeptiven por kg de peso corporal (equivalente a 0,3-0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal). Esto corresponde de 100 a 15 ml de Dipeptiven para un paciente de 0 kg peso corporal. Dosis máxima diaria: 2,5 ml, equivalente a 0,5 g de Alanilglutamina de Dipeptiven por kg peso corporal. La dosis diaria máxima de 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal, debe ser administrada en combinación como mínimo con 1,0 g de aminoácidos/proteínas por kg de peso corporal y día. Incluyendo los aminoácidos aportados por Dipeptiven, esto da lugar a una dosis diaria de al menos 1,5 g de aminoácidos/proteínas por kg de peso corporal. Los ajustes siguientes son ejemplos para el aporte de Dipeptiven y aminoácidos como solución para nutrición parenteral, y/o proteínas como fórmula de nutrición enteral: Requerimiento de aminoácidos/proteínas 1,2 g/kg peso corporal por día: 0,8 g aminoácidos/proteínas + 0,4 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminoácidos/proteínas 1,5 g/kg peso corporal por día: 1,0 g aminoácidos/proteínas + 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminoácidos/proteínas 2 g/kg peso corporal por día: 1,5 g aminoácidos/proteínas + 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Dipeptiven es una solución para perfusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. Pacientes con nutrición parenteral total. La velocidad de perfusión depende de la velocidad de perfusión de la solución vehículo y no deberá exceder 0,1 g de aminoácidos/kg peso corporal por hora. Dipeptiven debe mezclarse con una solución vehículo de aminoácidos compatible o con un régimen de perfusión conteniendo aminoácidos, antes de la administración. Se puede diluir Dipeptiven con una solución de cloruro de sodio al 0,9% o con una solución de glucosa al 5%. Pacientes con nutrición enteral total. Dipeptiven se perfunde en forma continua durante horas al día. Para perfusión venosa periférica, se diluye Dipeptiven para obtener una osmolaridad 800 mosmol/l (p. ej. 100 ml de Dipeptiven ml de cloruro de sodio al 0,9%). Pacientes con nutrición parenteral y enteral combinada. La dosis diaria total de Dipeptiven se debe administrar con la nutrición parenteral, es decir, mezclado con una solución de aminoácidos compatible o con un régimen de perfusión conteniendo aminoácidos, antes de la administración. La velocidad de perfusión depende de la velocidad de perfusión de la solución vehículo y se debe ajustar según las proporciones de la nutrición enteral y parenteral. Velocidad máxima de perfusión. Al añadir Dipeptiven a las mezclas de nutrición parenteral, debería regularse la velocidad máxima de perfusión dependiendo de la velocidad máxima de los demás nutrientes. Si Dipeptiven se administra solo, los estudios clínicos han mostrado que se puede administrar de manera segura una dosis de 0,5 g de Dipeptiven/kg/día en una vía venosa periférica durante 4 horas. Corresponde a g/kg/hora (0.625 ml/kg/hora). Si se administra como parte de la nutrición parenteral total y representa 30% de la carga total de aminoácidos, la velocidad máxima de perfusión corresponde a 0,030 g/kg/hora. Duración de la administración. La duración del uso no debe ser superior a 3 semanas. Niños. La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida Contraindicaciones. Dipeptiven no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min.), con insuficiencia hepática grave, con acidosis metabólica grave o con hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o excipientes Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se recomienda monitorizar regularmente los parámetros de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática compensada. Dado que actualmente no se dispone de datos suficientes sobre la administración de Dipeptiven a mujeres embarazadas o en período de lactancia, ni en niños, no se recomienda la administración del preparado a estos grupos de pacientes. Deben controlarse los niveles de electrólitos séricos, la osmolaridad sérica, el balance hídrico, el equilibrio ácido-base así como los tests de función hepática (fosfatasa alcalina, ALT, AST) y los posibles síntomas de hiperamoniemia. Deben monitorizarse los niveles de los enzimas fosfatasa alcalina, GPT, GOT y bilirrubina, así como el balance ácidobase. La elección de una vena periférica o central depende de la osmolaridad final de la mezcla. El límite generalmente aceptado para una perfusión periférica es aproximadamente 800 mosmol/l, pero varía considerablemente con la edad y la condición general del paciente y las características de las venas periféricas. La experiencia sobre el uso de Dipeptiven durante períodos superiores a nueve días es limitada. Tras perfusiones intravenosas del producto se puede desarrollar urticaria incluso sin tener alergias a los componentes de la solución. Una razón podría ser urticaria por frío causada por perfusiones frías. Por lo tanto se recomienda realizar la perfusión con una solución de Dipeptiven a temperatura ambiente Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han descrito Fertilidad, embarazo y lactancia. Debido a la falta de experiencia, Dipeptiven no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia. 4.. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No procede Reacciones adversas. Ninguno si se administra correctamente Sobredosis. Como en el caso de otras soluciones de perfusión, se pueden producir escalofríos, náuseas y vómitos si se excede la velocidad de perfusión recomendada para Dipeptiven. En este caso, la perfusión se debe interrumpir inmediatamente. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas. B05XB02: aminoácidos concentrado para solución para perfusión. El dipéptido alanilglutamina es fraccionado de manera endógena, en los aminoácidos glutamina y alanina, y permite el aporte de glutamina a través de soluciones de perfusión para la nutrición parenteral. Los aminoácidos liberados entran como nutrientes en sus reservas corporales correspondientes y se metabolizan de acuerdo con los requerimientos del organismo. En el caso de muchas patologías en las que está indicada la nutrición parenteral, se suele producir un descenso de glutamina, que es contrarrestado mediante los regímenes nutritivos de perfusión que contienen glutamina Propiedades farmacocinéticas. Alanilglutamina se fracciona rápidamente en alanina y glutamina después de la perfusión. En el hombre, se determinaron vidas medias entre 2,4 y 3,8 min (4,2 min en insuficiencia renal terminal) y un aclaramiento plasmático entre 1,6 y 2, l/min. La desaparición del dipéptido va acompañada por un aumento equimolar de los aminoácidos libres correspondientes. La hidrólisis probablemente tiene lugar exclusivamente en el espacio extracelular. La eliminación renal de Alanilglutamina durante la perfusión constante está por debajo del 5% y por tanto es la misma que la de los aminoácidos perfundidos Datos preclínicos sobre seguridad. Toxicidad aguda y subcrónica: Se realizó una matriz de ensayos de determinación de dosis en ratas y perros durante 1 a días. En las ratas, la perfusión de 50 ml/kg p.c. de una solución al 10%, 15%, 20% y 30% de Alanilglutamina durante 4 h/día causó espasmos tónicos, ritmo respiratorio aumentado y muerte. La perfusión de 50 ml/kg p.c. de una solución al 10% (5 g de Alanilglutamina/kg p.c.) provocó áreas necróticas en el lugar de la perfusión, peso corporal reducido y coloración amarilla de los riñones en las ratas (6 h/día) y un aumento temporal del ritmo cardíaco en los perros (8 h/día). Se realizaron investigaciones en perros (8 h/día) y en ratas (6 h/día) con 0,5 y 1,5 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día, administrados por vía i.v. durante 13 semanas y con 4,5 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día, administrados por vía i.v. durante 6 semanas. En los perros, se produjeron vómitos. Con la dosis alta, se observaron calambres tónicos o tónico-clónicos, salivación aumentada, ataxia, sedación y posición lateral. Potencial mutagénico y tumorigénico: Ensayos in vitro e in vivo no dieron indicaciones de un potencial mutagénico. No se realizaron estudios investigando el potencial tumorigénico. No hay razón para esperar efectos carcinogénicos. Toxicidad reproductiva: En ensayos con animales, no se observaron indicaciones de lesiones teratogénicas u otras lesiones embriotóxicas y peripostnatales hasta una dosis de. 1,6 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día. Tolerancia local: Después de la perfusión i.v. repetida de Alanilglutamina (solución al 5 y al 10%) durante 13 semanas, se produjeron reacciones de intolerancia en los lugares de perfusión (hinchazones, decoloraciones, necrosis) en las ratas y los perros a partir de 0,5 g/kg p.c. Histopatológicamente, se observaron reacciones inflamatorias inducidas por la sustancia con dermatitis purulenta necroticans ligera a grave y osteomalacia de las vértebras del rabo, tromboflebitis y periflebitis en las ratas. En el perro, se observaron reacciones inflamatorias perivasculares y en ocasiones bloqueo vascular. Los ensayos de tolerancia local realizados en el perro después de una administración única, intraarterial, paravenosa e intramuscular no dieron indicaciones de reacciones de intolerancia insólitas en casos de administración incorrecta. 6. Datos farmacéuticos Lista de excipientes. Agua para preparaciones inyectables Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección Período de validez. 2 años. Usar inmediatamente después de la apertura del envase. Dipeptiven no debe ser conservado después de la mezcla con otros componentes Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25 C. Conservar en el envase original Naturaleza y contenido del envase. Frascos de vidrio de 50 ml y, 100 ml. Vidrio incoloro tipo II. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Dipeptiven es una solución para perfusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. El envase y la solución deben ser inspeccionados visualmente previamente a su uso. Utilizar sólo si la solución es transparente, libre de partículas y si el envase está intacto. Para un solo uso. La adición del concentrado a la solución vehículo antes de la administración, deberá realizarse bajo condiciones asépticas. La correcta mezcla y la compatibilidad deben ser comprobadas. Los restos de solución no utilizados deben desecharse. Dipeptiven se perfunde mediante una solución vehículo. Para los detalles, ver la sección 4.2. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION. Fresenius Kabi Deutschland GmbH Bad Homburg v.d.h. ALEMANIA. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Septiembre 199/Marzo FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Abril 2013.

12 NUTRICIÓN PARENTERAL La llevamos en la sangre mucho por muy poco Mejora, reduce y ahorra y todavía lo dudas? 218 ED.: 01/14 Fresenius Kabi España, S.A.U. Torre Mapfre - Vila Olímpica C/ Marina, Barcelona Tel Fax