HIV Drug Therapy. Glasgow November 2-6, 2014, Glasgow, UK. Resumen de las principales comunicaciones sobre interacciones.

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1 HIV Drug Therapy. Glasgow November 2-6, 2014, Glasgow, UK. Resumen de las principales comunicaciones sobre interacciones. Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clinic Cordova E, Cecchini D, Rodriguez C. Potential drug drug interactions in HIV-perinatally infected adolescents on antiretroviral therapy in Buenos Aires, Argentina. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): org/ /ias Resumen: muchos de los pacientes que se infectaron por transferencia perinatal del VIH en la actualidad son adolescentes que estan realizando la transición desde los servicios de pediatría a los de adultos. Muchos presentan exposición previa a múltiples antirretrovirales con virus resistentes y diversas comorbilidades. Ello les expone a un elevado riesgo de interacciones. Cordova et al. realizaron un estudio piloto descriptivo transversal (marzo-junio 2014). Las posibles interacciones clínicamente importantes (CSDDIs) de su tratamiento se revisaron mediante la página web de la unidersidad de Liverpool. Se icluyeron 45 adolescentes, un 53% mujeres, con una mediana de edad de 20 años (18-22). Un 79% estaban en estadío C del CDC y la mitad presentaban una o más comorbilidades, incluyendo 3 casos de coinfección por VHC. Seis consumían drogas de abuso. El número de tratamientos antirretrovirales previos era de 3 (3-5). Recibían IP 87%, ITINN 27%, ITIAN 20%, enfuvirtide 7% e inhibidores de CCR5 4%. La mediana de CD4 era de 568 cél/mm3 ( ). Un 80% tenían una carga viral <50 copias/ml. Un 60% tomaban uno o más medicamentos junto con el TAR (en mediana uno). Los más frecuentes eran AINEs (40%), terapia hormonal (19%) y antimicrobianos (19%). Diez 1

2 pacientes tomaban productos de herboristería y 2 presentaron interacciones con los mismos. En total, presentaron 1 CSDDI 23 pacientes (51%), 19 con la comedicación (18 moderadas y una grave) y 4 del tratamiento antirretroviral entre sí (todas ellas moderadas): atazanavir no potenciado con tenofovir (n=2) ó con efavirenz (n=1) y lopinavir/ritonavir con efavirenz (n=1), todas ellas de riesgo moderado. De los pacientes con CSDDI, 6 (26%) tenían interacciones que podían reducir los niveles de los antirretrovirales y podrían tener consecuencias clínicas en los pacientes con virus resistentes. Interacciones de los antirretrovirales entre sí. Maggiolo F, Matteo SD, Bruno G, Astuti N, Di Filippo E, Valenti D, et al. Switching from an EFV-based STR to a RPV-based STR is effective, safe and improves HIV patients health status. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): oi.org/ /ias Resumen: Maggiolo et al. evaluaron el switch a rilpivirina/tenofovir/emtricitabina (RPV/TDF/FTC) tras la suspensión de efavirenz/tenofovir/emtricitabina (EFV/TDF/FTC) en una cohorte de 64 pacientes secuenciales con infección por el VIH para determinar la posible repercusión clínica del efecto inductor de efavirenz (este efecto permanece unas semanas tras su suspensión debido a su larga semivida de eliminación). Se evaluaron los resultados inmunológicos y virológicos, la calidad de vida (EQ5D) y el impacto económico. Los autores concluyeron que el switch de EFV/TDF/FTC a RPV/TDF/FTC es seguro y bien tolerado y no expone a los pacientes a riesgo de fracaso virológico. La calidad de vida mejoró, al igual que el colesterol y los triglicéridos. Los pacientes incluídos habían recibido previamente EFV/TDF/FTC como mínimo 6 meses y tenían la carga viral indetectable. Se aleatorizaron a cambiar inmediatamente a RPV/TDF/FTC o continuar con EFV/TDF/FTC 4 meses más antes de realizar el cambio a RPV/TDF/FTC. En este último grupo 6 pacientes no llegaron a cambiar el tratamiento. La mayoría eran 2

3 hombres (73,4%) con una media de edad de 46 años y unos valores basales medios de carga viral y recuento de CD4 de 6,4 copias/ml y 588 cél/mm3, respectivamente. Durante el periodo de seguimiento el coste medio por paciente fue de para TDF/FTC/RPV and for TDF/FTC/EFV. La viremia permaneció indetectable y el recuento de CD4 estable. La calidad de vida mejoró progresivamente de 0,815 a 0,85 en el grupo de rilpivirina y se redujo ligeramente de 0,85 a 0,84 en el grupo de efavirenz. El colesterol y los triglicéridos se redujeron a los 4 meses en el grupo tratado con rilpivirina (colesterol: de 203 a 170 mg/dl y triglicéridos: de 138 a 112 mg/dl) Rokx C, Blonk M, Verbon A, Burger D, Rijnders BJA. The efficacy, pharmacokinetics, safety and cardiovascular risks of switching nevirapine to rilpivirine in HIV-1 patients: the RPV switch study. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3):19789http:// ht tp://dx.doi.org/ /ias Resumen: Rokx et al. evaluaron el switch a rilpivirina/tenofovir/emtricitabina (RPV/TDF/FTC) tras la suspensión de nevirapina/tenofovir/emtricitabina (NVP/TDF/FTC) en un estudio prospectivo abierto en pacientes con infección por el VIH. El objetivo fue evaluar la eficacia, farmacocinética (el efecto inductor de NVP remanente tras su suspensión teóricamente podría influir en las concentraciones de RVP), la posible repercusión clínica, seguridad y riesgo cardiovascular tras el cambio. Todos los pacientes estaban recibiendo nevirapina una vez al día junto con TDF/FTC y presentaban una carga viral <50 copias/ml. De 189 pacientes incluidos, 139 permanecieron con NVP (controles) y 50 cambiaron a rilpivirina. A las 12 semanas después del cambio, 46/50 (92%) de los tratados con RPV permanecían indetectables. A las 24 semanas, por intención de tratar, 44/50 (88%) vs 126/139 (90,1) de los grupos RVP y NVP permanecían indetectables, sin que hubieran diferencias significativas. Tres semanas después de suspender NVP todos los pacientes tenían niveles indetectables. La Cmin de RPV a la semana de 3

4 tratamiento (0,083 mg/l) fue comparable con datos históricos. Presentaron efectos adversos 36 de los pacientes con RPV, siendo 82% leves. Dos pacientes suspendieron RPV por efectos adversos. A las 24 semanas se observó una mejora estadísticamente significativa en el perfil lipídico (Colesterol total: 0,67 mmol/l; LDL: 0,36 mmol/l; HDL: 0,28 mmol/l; razón colesterol total/hdl:0,20) y en la tensión arterial (reducción de 6,0 mmhg). El riesgo cardiovascular medido con la escala de Framingham no se modificó. Los autores concluyeron que el switch a RPV tras NVP no da lugar a niveles subterapéuticos de rilpivirina, permaneciendo los pacientes con supresión virológica y puede ser una opción en pacientes con riesgo cardiovascular. Silvia Costarelli, Alessandro Cozzi-Lepri, Giuseppe Lapadula, Stefano Bonora, Giordano Madeddu, Franco Maggiolo, et al. Co-administration of ritonavir-boosted protease inhibitors and rate of tenofovir discontinuation in clinical practice. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): org/ /ias Resumen: Costarelli et al. presentaron los resultados de un estudio que tenía por objetivo determinar el grado de suspensión del tratamiento con tenofovir (TDF) en la práctica clínica así como evaluar los factores que influyen en la misma. Los autores concluyeron que en la práctica clínica la frecuencia de suspensión de tenofovir era mayor que en los estudios (10% vs 2% a los 2 años) y que frecuencia de suspensión de tenofovir por toxicidad era mayor en presencia de IP/r. Se incluyeron en este estudio 3303 pacientes de la cohorte ICONA naive al tratamiento antirretroviral que iniciaron tratamiento con tenofovir. La infección concomitante por el VHB fue criterio de exclusión. Se analizó mediante Kaplan Meier y modelo de riesgos proporcionales de Cox la suspensión de tenofovir después de los primeros 30 días de tratamiento por cualquier causa ó por toxicidad. Un 20,4% eran mujeres, con una mediana de edad de 38 años (32 45), 55% recibían IP/r y 45% ITINN; 80% tenían un filtrado glomerular estimado 4

5 (egfr) basal >90 ml/min. La probabilidad de suspender TDF por cualquier causa a los 2 años fue del 10% (IC95% 8 11) y a los 8 años del 20%. Esta probabilidad fue significativamente mayor en los pacientes que recibían IP/r, tanto por cualquier causa (23% vs. 10% con el resto de tratamientos a los 5 años) como por toxicidad (88% vs. 4%). Los motivos más frecuentes fueron: toxicidad (33%), fracaso terapéutico (10%), no-adherencia (21%), simplificación (16%) y desconocido/otras causas (20%). En el análisis multivariado de Cox, el uso de PI/r y un peso bajo se asociaron a suspensión de TDF por cualquier causa. Un egfr basal bajo se asoció a una mayor suspensión de TDF por toxicidad y el uso de IP/r a un riesgo 3 veces mayor de suspensión aislada de TDF. No se observaron diferencias entre los distintos IP. Hill A, Khoo S, Back D, Pozniak A, Boffito M. Should the dose of tenofovir be reduced to mg/day, when combined with protease inhibitors? Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3):19583http:// http ://dx.doi.org/ /ias Resumen: Hill et al. revisaron las publicaciones existentes sobre la interacción entre tenofovir (TDF) y los IP/r. Los autores concluyen que podrían emplearse mg/día de TDF para reducir el riesgo de toxicidad cuando se usa junto con IP/r. De esta forma se compensarían los aumentos en sus concentraciones que se producen con atazanavir/ritonavir (ATV/r), darunavir/ritonavir (DRV/) ó lopinavir/ritonavir (LPV/r) y se reduciría el riesgo de toxicidad por TDF. Los resultados de compararon con las concentraciones alcanzadas con los comprimidos de TDF 300 mg en combinación con efavirenz (valores de referencia) y se determinó que eran bioequivalentes en un margen entre 0,80 y 1,25. En general, el parámetro de TDF que sufre un aumento mayor con IP/r es la Cmin. Con los comprimidos de TDF de 250 mg y LPV/r las Cmin de TDF siguieron siendo mayores en comparación con los valores de referencia (con LPV/r GMR=1,26 IC95% 1,14 1,38) y en presencia de los otros IP/r fueron similares (con ATV/r GMR=1,07 IC95% 1,01 1,13 y con DRV/r GMR=1,14 5

6 IC95% 0,99 1,31). Los valores de AUC se hallaron dentro del rango de bioequivalencia. Con los comprimidos de TDF de 200 mg y LPV/r, ATV/r y DRV/r las Cmin de TDF fueron bioequivalentes con los valores de referencia. Interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos. Scarsi K, Lamorde M, Darin K, Dilly S, Else L, Nakalema S, et al. Efavirenzbut not nevirapine-based antiretroviral therapy decreases exposure to the levonorgestrel released from a sub-dermal contraceptive implant. HIV Drug Therapy. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): org/ /ias Resumen: el estudio realizado por Scarsi et al. en Uganda tenía por objetivo determinar la farmacocinética de levonorgestrel en implantes subdérmicos (2 varillas de 75 mg) a lo largo de 6 meses en mujeres con infección por el VIH cuya terapia antirretroviral incluía nevirapina o efavirenz (n=20/grupo). Se trata de un estudio no aleatorizado, en el que las concentraciones de levonorgestrel se compararon con las de un grupo control que no recibía tratamiento antirretroviral (n=20). La mediana de peso era significativamente mayor en el grupo control: 70kg, en comparación con 63kg en el grupo de nevirapina y 60kg en el de efavirenz. A lo largo de las 24 semanas, las concentraciones de levonorgestrel fueron 40-54% inferiores en las mujeres que recibían efavirenz, a pesar de que el peso era menor en este grupo. En cambio, en el grupo de nevirapina, eran 32-39% mayores que en el grupo control (esta diferencia podría explicarse en parte por su menor peso). Según estos datos, podría reducirse la eficacia anticonceptiva de levonorgestrel implantes al emplearlo con efavirenz; en cambio, sí podría usarse con nevirapina. 6

7 Zong I, Borland J, Jerva F, Wynne B, Choukour M, Song I. The effect of dolutegravir on the pharmacokinetics of metformin in healthy subjects. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): org/ /ias Resumen: Zong et al. presentaron los resultados de un estudio de cohortes en voluntarios sanos abierto y cruzado, de tres periodos. Los sujetos recibieron metformina 500 mg c/12h durante 5 días; después metformina 500mg c/12h + dolutegravir 50 mg c/24h (Cohorte 1; n=14) o 50mg c/12h (Cohorte 2; n=13) durante 7 días; y finalmente metformina 500mg c/12h durante 10 días. No hubo periodo de lavado entre tratamientos. Las concentraciones de metformina aumentaron significativamente al coadministrarla con dolutegravir. La razón de medias geométricas para la Cmax y AUC de metformina al administrarla junto a dolutegravir 50 mg c/24h, frente a metformina sola, fueron de 1,66 (1,53 1,81) y 1,79 (1,65-1,93), respectivamente. Para la pauta de dolutegravir 50mg c/12h, estos valores fueron de 2,11 (1,91 2,33) y 2,45 (2,25 2,66), respectivamente. No se observaron cambios en la semivida de metformina ni en la tmax. Las concentraciones de metformina volvieron a valores iniciales cuando el tratamiento con dolutegravir fue suspendido. No se produjeron reacciones adversas graves. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea, diarrea y náuseas. Dickinson L, Winston A, Boffito M, Khoo S, Back D, Siccardi M. Simulation of the impact of rifampicin on darunavir/ritonavir PK and dose adjustment strategies in HIV-infected patients: a population PK approach. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3):19586http:// http ://dx.doi.org/ /ias Resumen: La interacción farmacocinética entre darunavir/ritonavir y rifampicina no ha sido evaluada. Dickinson et al. la evaluaron mediante un modelo farmacocinético poblacional pariendo de datos procedentes de la interacción entre rifampicina y otros inhibidores de la proteasa 7

8 (lopinavir/ritonavir), junto con datos farmacocinéticos de darunavir y ritonavir procedentes de 3 estudios que incluyeron 51 pacientes con infección por el VIH (7 mujeres), 32 con DRV/RTV 800/100 mg y 19 DRV/RTV 900/100 mg una vez al día. Se simularon 1000 pacientes virtuales tratados con DRV/RTV y rifampicina, con ajustes de dosis de DRV/RTV 1200/200 mg c/24h, 800/100 mg c/24h, 800/100 mg c/12h y 1200/150 mg c/12h. Se comparó la Cmin de DRV con cada pauta con la de una pauta de referencia de DRV/r 800/100 mg c/24h sin rifampicina. La farmacocinética de darunavir se ajustó a un modelo monocompartimental y las de ritonavir a uno bicompartimental. La Cmin de DRV fue un 70%, 46% y 20% menor para las pautas de DRV/r 800/100 mg c/24h, 1200/200 mg c/24h y 800/100 mg c/12h, respectivamente. En cambio, con 1200/150 mg c/12h la Cmin fue un 38% mayor. Los autores concluyen que una pauta de DRV/r 800/100 mg c/12h ó 1200/150 mg c/12h podrían compensar la interacción con rifampicina. Sin embargo, debería considerarse el aumento del riesgo de toxicidad por ritonavir y el aumento del número de comprimidos. Los autores estan desarrollando un modelo farmacocinético basado en la fisiología (PBPK) que represente esta interacción. (Sin embargo, no existen datos clínicos y según la ficha técnica de Prezista esta asociación está contraindicada). Bañón S, Machuca I, Araujo S, Moreno A, Perez-Elías MA, Moreno S, Casado JL. Efficacy, safety, and lack of interactions with the use of raltegravir in HIV-infected patients undergoing antineoplastic chemotherapy. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3):19590http:// http ://dx.doi.org/ /ias Resumen: la combinación entre antirretrovirales y citostáticos es dificultosa debido a la presencia de interacciones complejas entre ambos y al riesgo de aumento de toxicidad. Los resultados del estudio realizado por Bañón et al. indican que raltegravir es una opción segura y efectiva en pacientes que reciben quimioterapia de cualquier tipo. Los autores 8

9 realizaron un estudio prospectivo el que se incluyeron pacientes con cánceres, relacionados o no con el VIH, que debían recibir quimioterapia. Los pacientes que no presentaban resistencias ni fracasos previos modificaron su tratamiento antirretroviral (TAR) a raltegravir con 2 análogos de nucleósidos. Se monitorizaron las concentraciones plasmáticas de raltegravir. De los 28 pacientes incluídos, 18 recibieron raltegravir junto con emtricitabina/tenofovir y 10 junto con lamivudina/abacavir. La mediana de edad fue de 46,2 años (IQR 39-52,7) y 79% eran varones. La mediana de tiempo desde la infección por el VIH era de 201,7 meses, el valor nadir de CD4 268 cél/mm3 y un 75% tenían diagnóstico de SIDA. En el momento del diagnóstico de la neoplasia, 17 recibían TAR con inhibidores de la proteasa y 4 con efavirenz. Diez tenían una neoplasia no relacionada con el VIH (3 de mama, 2 pancreáticas, 1 sarcoma de Ewing, 1 leucemia mieloblástica, 1 mieloma, 1 adenocarconoma de las parótidas y 1 pulmón) y 18 relacionada con el VIH (9 linfoma no-hodgkin, 7 enfermedad de Hodgkin y 2 anales). Un 43% recibieron más de una línea de quimioterapia, incluyendo antimetabolitos en 12 pacientes (5-FU, capecitabina, metotrexato y gemcitabina), agentes alquilantes en 12 cases (ciclofosfamida e ifosfamida), alcaloides de la vinca en 20 pacientes (vincristina, vinblastina y vindesina), antibióticos antitumorales en 16 casos (adriamicina), cisplatino o carboplatino en 6 y anticuerpos monoclonales en 6 más (rituximab, trastuzumab y cetuximab). En 6 pacientes hubo que modificar la dosis debido a toxicidad (neutropenia en 4 casos), ninguno relacionado con raltegravir. Durante una mediana de seguimiento de 12,7 pacientes-año tan sólo se produjo un caso de fracaso virológico y ningún paciente tuvo que abandonar el raltegravir. Las concentraciones plasmáticas de raltegravir medidas en 8 pacientes fueron correctas: en mediana 143 ng/ml (79 455). Murieron 4 pacientes durante el estudio (14%) ninguno relacionado con progresión a SIDA. Todos ellos continuaron con raltegravir al finalizar la quimioterapia. 9

10 Eron J, Lalezari J, Slim J, Gathe J, Ruane J, Wang C, et al. Safety and efficacy of ombitasvir 450/r and dasabuvir and ribavirin in HCV/HIV-1 coinfected patients receiving atazanavir or raltegravir ART regimens. Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): org/ /ias Resumen: Eron et al. presentaron los resultados del estudio TURQUOISE-I, que evaluó la eficacia y seguridad de ABT- 450/ritonavir/ombitasvir, dasabuvir y ribavirina (terapia libre de interferon) en patientes coinfectados por VHC y VIH. Esta terapia ha demostrado un alto porecentaje de respuesta viral sostenida en pacientes monoinfectados por VHC con genotipo 1. El TURQUOISE-I es un estudio aleatorizado, abierto en el que se administró ABT- 450/ritonavir/ombitasvir, dasabuvir y ribavirina durante 12 ó 24 semanas. Se incluyeron 63 pacientes, un 92,1% de sexo masculino, un 76,2% de raza blanca, un 88,9% con genotipo 1a, un 81,0% con IL28B genotipo no-cc. El 19% eran cirróticos (Child A) y un 66,7% eran naïve. Todos presentaban carga viral del VIH indetectable y CD4 superior o igual a 200 cél/mm3. El tratamiento antirretroviral que recibían era una combinación de atazanavir una vez al día ó raltegravir dos veces al día con dos análogos de nucleósidos. De los pacientes que recibieron tratamiento durante 12 semanas, los indices de respuesta viral sostenida al final del tratamiento y a las 4 semanas de finalizar fueron de 96,8% (30/31) y del 93,5% (29/31). Uno de los pacientes abandonó antes de finalizar el estudio, presentando una carga viral indetectable del VHC en ese momento. El otro paciente presentó fracaso virológico en la semana 2 después de finalizar. Un 96,7% de los pacientes que alcanzaron 24 semanas de tratamiento presentaban respuesta virológica al final del tratamiento. Un paciente presentó fracaso del tratamiento la semana 16. Ningún paciente abandonó el tratamiento por efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, insomnio y dolor de cabeza. Respecto a carga viral del VIH ningún paciente presentó valores superiores o iguales de 200 copias/ml. 10