Riesgo genético para cáncer mamario asociado a mutaciones de BRCA1/2. Valor de la mastectomía profiláctica

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1 Riesgo genético para cáncer mamario asociado a mutaciones de BRCA1/2. Valor de la mastectomía profiláctica Prof. Dra. Lucia Delgado Pebé. Directora del Servicio de Oncología Clínica y Coordinadora de la Unidad de Oncogenética. Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, UDELAR. En el mundo globalmente y también en nuestro país, el cáncer de mama es el más frecuente y la primera causa de muerte por cáncer en la mujer (1). En Uruguay se diagnostican anualmente un promedio de 1850 casos nuevos y fallecen por esta causa aproximadamente 650 mujeres por año (2). Se estima que un 5-10% de los cánceres de mama se desarrollan en pacientes portadores de una predisposición hereditaria asociada a genes de susceptibilidad de transmisión autosómica dominante y alta penetrancia, siendo BRCA1[3] y BRCA2[4] los más frecuentemente involucrados(5). Luego del sexo, este tipo de predisposición hereditaria es el principal factor de riesgo conocido para el desarrollo de la enfermedad [6,7]. En efecto, los estudios realizados han mostrado que las mutaciones patogénicas de BRCA, tales como las truncantes, están fuertemente asociadas con el desarrollo de cáncer de mama y su aparición a edad más temprana que en las pacientes sin predisposición genética. Estas mutaciones pueden aumentar 10 a 20 veces el riesgo de cáncer de mama lo que resulta en un riesgo acumulado que puede alcanzar un 85% a los años (5,8). Además, el porcentaje de casos diagnosticados antes de los 50 años es significativamente superior en las portadoras de mutaciones de BRCA, en especial de BRCA1. Por otra parte, las portadoras tienen un riesgo incrementado de desarrollar un segundo cáncer mamario y otros tumores, en particular cáncer de ovario (5,8). El riesgo a 10 años de cáncer mamario contralateral para BRCA1 y BRCA2 se ha estimado en 20 y 30%(8)y el riesgo de cáncer de ovario en aproximadamente 13% y 7% respectivamente (9).Por último, interesa destacar que en las portadoras de mutaciones de BRCA1 el cáncer de mama puede tener características y una historia natural diferente, tanto en lo que respecta al pronóstico como a la sensibilidad a los tratamientos(8). BRCA1 y BRCA2 codifican proteínas de gran tamaño y múltiples dominios que tienen un papel principal en la reparación del daño genético. En consecuencia, las mutaciones que determinan la pérdida de función favorecen la acumulación de mutaciones lo que contribuye a la carcinogénesis (10,11). Diagnóstico de riesgo genético asociado de BRCA1/2. La investigación de mutaciones en BRCA1/2 permite identificar mujeres de alto riesgo para las cuales se requiere la puesta en marcha de estrategias de prevención y diagnóstico oportuno adaptadas a dicho nivel de riesgo. Por otra parte, en las pacientes con cáncer mamario ya diagnosticado la identificación de mutaciones en BRCA1/2 puede tener implicancias pronósticas y terapéuticas así como en la prevención de un segundo tumor.

2 Desde su identificación, se han comunicado más de 1800 mutaciones, polimorfismos y variantes no clasificadas diferentes en BRCA1 y más de 2000 en BRCA2 (12). La proporción de familias portadoras de mutaciones de línea germinal y el espectro de mutaciones es variable y depende de forma importante del tipo de familias y de la población estudiada. Así, mientras que en algunos grupos étnicos como los judíos Ashkenazi, unas pocas mutaciones fundadoras son responsables de la mayoría de los casos de predisposición genética al cáncer de mama y de ovario, en otras poblaciones el espectro mutacional es heterogéneo [13-18]. La utilización del estudio genético para BRCA se ve limitada por el costo elevado de los test genéticos, la falta de cobertura por la mayoría de los seguros de salud y la escasa disponibilidad de equipos multidisciplinarios capaces de brindar asesoramiento genético. Respecto al costo, es importante aclarar que en las poblaciones que presentan mutaciones fundadoras, la investigación de mutaciones en BRCA es más simple y menos costosa que en las poblaciones que no las presentan, en las cuales es necesario estudiar la región codificadora completa de estos genes. Mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en América Latina y en Uruguay. Se han comunicado muy pocos estudios que describan las mutaciones de línea germinal de BRCA1 y BRCA2 en poblaciones latinoamericanas mediante el análisis de la región codificadora completa de estos genes [19 23]. Desde hace algo más de una década, en el marco de la colaboración establecida entre el Servicio de Oncología Clínica y el Departamento Básico de Medicina, pusimos en funcionamiento una unidad multidisciplinaria abocada al estudio de las predisposiciones hereditarias al cáncer mamario asociadas a BRCA1/2, introduciendo en nuestro medio la determinación de mutaciones germinales de los genes BRCA mediante la combinación del test de la proteína truncada (PTT) y el análisis de heterodúplex (HDA), seguido de la secuenciación directa de los productos de PCR con bandas variantes anormales.a través del desarrollo de esta Unidad se proveyó asesoramiento genético a más de 300 familias y se logró completar el estudio molecular de BRCA1 y BRCA2 en más de 40 de ellas [24].Debido al elevado costo e insumo de tiempo de las técnicas utilizadas, las mismas se discontinuaron para poner en marcha el estudio de estos genes mediante secuenciado masivo de ADN, en el marco de la cooperación con el Instituto Pasteur de Montevideo y manteniendo el asesoramiento previo y posterior a la realización de los test genéticos. Importancia del asesoramiento genético El asesoramiento genético previo requiere estimar la probabilidad de que la mujer sea portadora de una mutación patogénica o deletérea en un gen BRCA, para lo cual es necesario el análisis de la historia oncológica personal y familiar y conocer el grupo étnico al que pertenece. En base a este análisis se recomienda o no el estudio genético. Es importante informar a la paciente sobre los potenciales beneficios que resultan de la identificación de una mutación al permitir tomar decisiones informadas en relación a la prevención y tratamiento del cáncer de mama, pero también aclarar que el resultado del test genético puede no ser concluyente. En efecto, existen alteraciones genéticas de significado incierto y por otra parte, un resultado negativo en una familia en la cual no

3 se ha identificado previamente una mutación patogénica, no excluye la posible existencia de una predisposición hereditaria. Esto se debe a que ningún test genético tiene una sensibilidad del 100% y a que no se conocen todos los genes de susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama, por lo que podría existir una predisposición hereditaria asociada a un gen de susceptibilidad aún no identificado. El asesoramiento genético posterior a la realización de los test genéticos es necesario para explicar el significado del resultado encontrado y las recomendaciones para la prevención primaria (evitar el desarrollo de la enfermedad) y secundaria (diagnóstico oportuno) de acuerdo a que se haya identificado o no una mutación patogénica y tomando en cuenta otros factores de riesgo y la preferencia de la paciente adecuadamente informada. Asimismo es importante evaluar la necesidad de apoyo sicológico adaptado. Por último y no menos importante, cuando se identifica una mutación deletérea, es necesario identificar a los familiares en riesgo de ser portadores, los cuales pueden ser estudiados para determinar si han heredado o no la mutación y tomar decisiones informadas tanto en relación a la detección oportuna como a la prevención primaria. La prevención primaria del cáncer de mama y de ovario en las mujeres genéticamente predispuestas. Valor de la cirugía profiláctica En las mujeres portadoras de una mutación patogénica en BRCA y en las pacientes con cáncer de mama en las cuales el resultado del estudio es incierto o negativo pero la historia familiar es altamente sugestiva de una predisposición hereditaria al cáncer mamario, se recomienda considerar el posible beneficio de la mastectomía y de la ooforectomía con criterio preventivo o profiláctico. La mastectomía bilateral profiláctica, con reconstrucción inmediata o diferida, constituye la opción de prevención primaria más efectiva conocida. La protección que ofrece es permanente y varía entre el 90% y casi el 100%, según se opte por la mastectomía subcutánea (se conserva el pezón y la aréola) o la mastectomía total respectivamente (8, 25, 26). Cuando se considera esta opción también es necesario tomar en cuenta el riesgo quirúrgico y los riesgos asociados con la posible alteración de la imagen corporal y de la sexualidad.. Por su parte, en las mujeres pre menopáusicas la ooforectomía profiláctica (extirpación de ambos ovarios) puede reducir el riesgo de cáncer de mama en aproximadamente el 55-65% y de cáncer de ovario en aproximadamente un 90%. Dado que solo es efectiva en mujeres pre menopáusicas, también es necesario considerar la pérdida de la fertilidad y los riesgos asociados a la menopausia precoz (27, 28). La quimioprevención como estrategia alternativa de prevención primaria. Resultados preliminares indican que el tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, puede reducir el riesgo de cáncer mamario en las portadoras de mutaciones de BRCA2 y que la posible reducción es del orden del 60-70%. En las portadoras de mutaciones de BRCA1, los resultados de los estudios realizados son contradictorios (29,30).

4 Diagnóstico oportuno. Además de los controles mamarios clínicos se recomienda iniciar los controles imagenológicos 5 a 10 años antes de la edad del diagnóstico más temprano en la familia. Se recomienda incluir en los controles la resonancia magnética mamaria anual, ya que en el grupo de mujeres genéticamente predispuestas la sensibilidad de la mamografía es menor (8, 31,32). Se trata de una recomendación de expertos ya que aún no se ha demostrado que la resonancia magnética mamaria reduzca la mortalidad por cáncer de mama. Las recomendaciones para la prevención deben basarse en el nivel individual de riesgo, el potencial de las diferentes estrategias de prevención para reducir dicho riesgo, la duración de su efecto y las prioridades y preferencias de la paciente adecuadamente informada y asesorada por un equipo multidisciplinario. Referencias 1. Globocan Registro Nacional de Cáncer 3. Miki Y, et al. (1994) A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266: Wooster R, et al. (1995) Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 378: Narod SA, Foulkes WD (2004) BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer4 (9): Arver B, et al. (2000) Hereditarybreastcancer: a review. CancerBiol 10: Lux MP, et al. (2006) Hereditary breast and ovarian cancer: review and future perspectives. J Mol Med 85: Narod SA (2010) BRCA mutations in the management of breast cancer: the state of the art. Nat Rev Clin Oncol 7(12): Metcalfe KA, et al. (2005) The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol 96 (1): Wang B, et al. (2009) NBA1, a new player in the Brca1 A complex, is required for DNA damage resistance and checkpoint control. Genes Dev 23 (6): Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenace of genomic stability. Oncogene 2006;25: Breast Cancer Information Core (BIC) Database: Acceso: 4 de agosto de Frank TS, et al. (2002) Clinicalcharacteristics of individualswithgermlinemutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10, 000 individuals. J ClinOncol 20(6): Ferla R, et al. (2007) Foundermutations in BRCA1 and BRCA2 genes. Ann Oncol 18(Suppl 6):vi 93 vi Szabo CI, King MC (1997) Populationgenetics of BRCA1 and BRCA2. Am J HumGenet 60: Neuhausen SL (1999) Ethnicdifferences in cancerriskresultingfromgeneticvariation. Cancer 86(11 Suppl): Metcalfe KA, et al. (2010) Screeningforfoundermutations in BRCA1 and BRCA2 in unselectedjewishwomen. J ClinOncol 28(3):

5 18. Abeliovich D, et al. (1997) Thefoundermutations 185delAG and 5382insC in BRCA1 and 6174delT in BRCA2 appear in 60% of ovariancancer and 30% of early-onsetbreastcancerpatientsamongashkenaziwomen. Am J HumGenet 60(3): Ruiz-Flores P, et al. (2002) BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of early-onset and familial breast cancer cases in Mexico. Hum Mutat 20: Jara L,et al. (2006) BRCA1 and BRCA2 mutations in a South American population. Cancer Genet Cytogenet 166(1): Gallardo M, et al. (2006) Incidence of BRCA1 and BRCA2 muta- tions in 54 Chileanfamilieswithbreast/ovariancancer, geno- type phenotypecorrelations. BreastCancer Res Treat 95: Gomes MC, et al. (2007) Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in breastcancerpatientsfrombrazil. BreastCancer Res Treat 103(3): Vidal-Millán S, et al. (2009) Mutationalanalysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Mexicanbreastcancerpatients. Eur J GynaecolOncol 30(5): Delgado L, et al. (2011) BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Uruguayan breast and breast-ovarian cancer families. Identification of novel mutations and unclassified variants. Breast Cancer Res Treat 128 (1): Rebbeck, T. R. et al. (2004) Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J. Clin. Oncol. 22, Evans, D. G. et al. (2009) Risk reducing mastectomy: outcomes in 10 European centres. J. Med.Genet. 46, Kauff ND, et al. Risk reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation (2002). N Engl J Med 346: Rebbeck TR, et al. (2002). Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 346: Gronwald, J. et al. (2006) Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: anupdate. Int. J. Cancer 118, King, M. C. et al. (2001) Tamoxifen and breast cance incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 286, Warner, E. et al. (2004) Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 292, Kriege, M. et al. (2004) Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N. Engl. J. Med. 351,