Reticulohistiocitosis multicéntrica

Transcripción

1 Trabajos originales Reticulohistiocitosis multicéntrica 171 Maximiliano C. Mestroni 1, Susana Krpan 2, Mario A. Marini 3 y Miguel A. Allevato 4 RESUMEN Las reticulohistiocitosis constituyen raras enfermedades caracterizadas por una proliferación macrofágica benigna, de causa desconocida, cuyo espectro se extiende desde el reticulohistiocitoma solitario, la reticulohistiocitosis difusa cutánea, para finalizar en la reticulohistiocitosis multicéntrica. Todas poseen un idéntico patrón histológico que consiste en la infiltración por numerosos macrófagos uni o multinucleados, de citoplasma abundante, eosinofílico y finamente granular con aspecto en vidrio esmerilado. La reticulohistiocitosis multicéntrica es una de las histiocitosis no Langerhans de clase II, que se caracteriza por una erupción papuloide mucocutánea con severa artropatía, a veces con otras lesiones viscerales agregadas. Se debe ser agresivo, desde el inicio, en la búsqueda de patologías asociadas (en especial tumores) así como en su manejo, utilizándose diversos inmunosupresores para evitar las temibles secuelas articulares. Palabras clave: reticulohistiocitosis multicéntrica; histiocitosis; artropatía ABSTRACT Multicentric reticulohistiocytosis Reticulohistiocytosis are rare diseases characterized by a proliferation of benign histiocytes of unknown cause, which includes solitary reticulohistiocytoma, diffuse skin reticulohistiocytosis and multicentric reticulohistiocytosis. All of them have a unique histologic pattern with an infiltration of many uni or multinuclear macrophages with eosinophilic, granular and ground glass appearance cytoplasm. Multicentric reticulohistiocytosis is a non-langerhans class II histiocytosis, characterized by mucocutaneous papuloid eruption with destructive arthropaty, occasionally with lesions in other organs. We must be aggressive in the search of associated diseases (specially tumors) and treatment, using immunosuppressive agents to avoid the dreaded arthropaty damage. Key words: multicentric reticulohistiocytosis; histiocytosis; arthropaty. INTRODUCCIÓN Las histiocitosis constituyen una miscelánea de enfermedades, que oscilan desde cuadros con comportamiento variable hasta otros francamente malignos (tabla 1). Las reticulohistiocitosis son proliferaciones macrofágicas benignas, de causa desconocida, que incluyen el reticulohistiocitoma solitario, la reticulohistiocitosis difusa cutánea y la reticulohistiocitosis multicéntrica (RHM) 1-4. La RHM se caracteriza por una erupción mucocutánea con artropatía destructiva, ocasionalmente con lesiones viscerales agregadas 1, cuya primera descripción data de 1937, cuando Weber y Freudenthal publicaron un paciente varón, de 35 años de edad, que sufría de dolor y rigidez articulares con aparición ulterior de lesiones papuloides en manos y dedos, en localización periarticular 5. En 1944, investigadores brasileños probaron la naturaleza reticuloendotelial de este cuadro, en un artículo de la Revista Argentina de Dermatología 6. Algún tiempo después, en 1954, Goltz y Laymon fueron los primeros en utilizar la denominación de reticulohistiocitosis multicéntrica, que persiste hasta nuestros días 7, 8. EPIDEMIOLOGÍA Con distribución mundial, tiene una relación 1.85/1.0 mujeres/hombres y una edad de inicio que, en promedio, es de 50 años. La mayoría de los casos se han presentado en 1 Jefe de Residentes, Especialista en Dermatología y Medicina Interna. 2 Médica de planta de Dermatología. 3 Profesor Titular Consulto en Dermatología. 4 Jefe de la División de Dermatología y Director de la unidad académica (sede Clínicas). Hospital de Clínicas José de San Martín (Universidad de Buenos Aires), Avenida Córdoba, 2351, CABA. Recibido: Aceptado para publicación: Arch. Argent. Dermatol. 62: , 2012

2 172 Trabajos originales Reticulohistiocitosis multicéntrica Tabla 1: Clasificación de las histiocitosis (1). I) Enfermedades de comportamiento biológico variable: 1) Origen dendrítico - Histiocitosis de celulas de Langerhans - Procesos dendríticos secundarios - Xantogranuloma juvenil y trastornos relacionados - Histiocitoma solitario de estirpe dendrítica 2) Origen macrofágico - Sindromes hemofagocíticos a) Primario (familiar o esporádico) b) Secundario (infecciones, tumores, otras causas) - Enfermedad de Rosai-Dorfman - Histiocitoma solitario de estirpe macrofágica - Otros (reticulohistiocitosis multicéntrica entre ellos) II) Enfermedades malignas: 1) Origen monocitario (leucemias, sarcoma o tumor monocítico extramedular) 2) Sarcoma histiocítico relacionado con células dendríticas (localizados o diseminados) 3) Sarcoma histiocítico relacionado con células macrofágicas (localizados o diseminados) la raza blanca (quizá sesgado por la literatura proveniente de los países desarrollados)9-11. Si bien es más frecuente a edades medias de la vida, también ha afectado a niños, ancianos y embarazadas Hasta la actualidad se han publicado menos de 200 casos de esta enfermedad, correspondiendo las series más grandes a Barrow y Holubar en 1969, como así también a Luz y Gaspar en CLÍNICA La enfermedad es de habitual presentación insidiosa, en brotes y de curso progresivo. En el 40-61% de los pacientes se afectan primero las articulaciones, seguidas en meses a pocos años por las lesiones mucocutáneas; del 18-30% de los casos, las lesiones en piel preceden a las articulares, mientras que en el 21-30% restantes ocurren simultáneamente9-11, 18. La latencia, desde el inicio articular hasta la aparición de las lesiones mucocutáneas, oscila de pocos meses hasta los 6 años (promedio de 3 años) 19, 20. 1) Lesiones cutáneas (Figs.:1-4): pequeñas lesiones papuloides, redondeadas, de pocos milímetros a 2 centímetros, color amarillento-cobrizas a rojizoparduzcas, en número de pocas a cientos, indoloras o pruriginosas. Aparecen en la cara (94%), las orejas (76%, sobre todo el hélix), el puente nasal (48%) y el cuero cabelludo (39%, especialmente detrás de las orejas); las manos (91% en el dorso de las manos y zonas periarticulares; 24% en las palmas) y zonas periungueales (26-39%: rodea los pliegues ungueales, en arrecife de coral ); además puede afectar al cuello (30%), al tronco (27%) y las extremidades (los antebrazos 55%, los codos 39%, los hombros 27%, la cadera 24%, las piernas 18% de los pacientes) con distribución céfalo-cau- Figs. 1, 2, 3 y 4: Lesiones cutáneas en manos con compromiso periungueal.

3 Maximiliano C. Mestroni y colaboradores 173 Figs. 5 y 6: Lesiones articulares. dal (menor número de lesiones en tronco inferior y piernas). En ocasiones se agminan formando placas. La disposición periungueal es casi patognomónica (Fig. 1), en el contexto adecuado de daño articular severo; por otra parte, la deformación en el rostro puede ser tan importante que simule la facies leonina de la lepra. Rara vez se ulceran o necrosan y suelen cursar en brotes y remisiones 8-10, 18, 19, 21. 2) Lesiones ungueales: predominan la atrofia, las estrías longitudinales, la pérdida del brillo e hiperpigmentación de las láminas ungueales, causadas por lesión sinovial o de la matríz de las uñas (mecanismo probable: las lesiones en las articulaciones interfalángicas distales producen una reacción sinovial que, junto con las lesiones periungueales, afectan la matríz ungueal). Las alteraciones en las manos son mucho más importantes y frecuentes que en los pies 22, 23. 3) Lesiones mucosas: con lesiones similares a las cutáneas, aparecen del 33-52% de los pacientes y predominan en labios (30%), mucosa oral (15%), 9, 10, septum nasal (12%), lingual (9%) y gingival (6%) 21. Hay un caso publicado con lesiones vulvares y perianales 15. 4) Lesiones articulares (Figs.: 5, 6): el dato clave de esta enfermedad es la poliartritis erosiva crónica, simétrica, severa y de rápida progresión, usualmente indolora o poco dolorosa (disparidad entre los síntomas y la gran destrucción). Cursa con exacerbaciones y remisiones, en las articulaciones interfálangicas, tanto proximales como distales, de las manos (71-76%); pudiendo dejar una gran incapacidad y deformación residual (artritis mutilante en el 11-45% de los pacientes). Además las rodillas (62,5-73%), los hombros (35-64%), las muñecas (45-64%), la cadera (9-61%), los tobillos (9-58%), los pies (6-58%), los codos (29-58%) y la columna (55%) pueden verse lesionadas. El daño de las articulaciones interfalángicas distales de las manos, la rápida evolución y curso autolimitado con gran morbilidad residual (acortamiento de los dedos con mano en acordeón : los dedos pueden volver a la longitud inicial al traccionarlos), la distingue de otros cuadros 9, 10, 18-21, 24. Existen algunos casos con escaso daño en las articulaciones 25. 5) Lesiones en órganos internos: la naturaleza multisistémica se pone de manifiesto en las lesiones ocasionadas por infiltración de partes blandas y musculares (masas) (Fig. 7), óseas (lesiones líticas, fracturas) (Fig. 8), cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico), laríngeas y de vía aérea superior (disfonía), pleuropulmonares (derrame pleural, intersticiopatías reticulares y nodulillares), glándulas salivales (aumento de tamaño), gástricas (úlceras), hepáticas y esplénicas (hepatoesplenomegalia), neurológicas y hematológicas 10, 11, 19, ) Manifestaciones generales: a veces se acompaña de fiebre (18%), malestar general, pérdida de peso (39%), debilidad (24%), fatiga, mialgias y miositis, anorexia, linfadenopatías, rinorrea, conjuntivitis y epiescleritis 9-11, 18. En ciertas ocasiones presentan un eritema fotodistribuído que simula una dermatomiositis o un lupus En algún caso ha simulado a verrugas, aparecido en zona de herpes zoster previo o se ha asociado con el fenómeno de Köebner Fig. 7: Lesiones por infiltración de partes blandas y musculares de las espinas ilíacas.

4 174 Trabajos originales Reticulohistiocitosis multicéntrica I) Dislipemia Tabla 2: Enfermedades asociadas (37) II) Cánceres - Carcinomas (mama, estómago, cuello de útero, pulmon, ovario, colon, páncreas, primario desconocido) - Mesotelioma - Melanoma - Sarcoma - Linfoma - Leucemia Fig. 8: Lesiones óseas líticas, en la cabeza humeral. ASOCIACIONES Una variedad de patologías (tabla 2) se han publicado asociadas a la reticulohistiocitosis multicéntrica, con grandes dudas en cuanto a la relación causal: 1) Cánceres: tumores malignos, de diversas estirpes, se han asociado en 15-31% de los pacientes, sin llegar a cumplir criterios de síndrome paraneoplásico (cáncer de nasofaringe, colon, estómago, páncreas, urológico, mama, ovario, endometrio, cuello uterino, pene, bronquial, mesotelioma, linfoma, leucemia, melanoma, sarcomas, cáncer de origen desconocido); suelen aparecer dentro de los 2 años del diagnóstico. Su curso, no siempre paralelo a la RHM y la gran dispersión de tumores asociados, hacen que la relación de causalidad no sea clara 9, 18-20, ) Otros: enfermedades autoinmunes concurrentes en 6-17% (tiroiditis, síndrome de Sjögren, dermatomiositis, artritis reumatoidea, esclerosis sistémica, granulomatosis de Wegener, panarteritis nodosa, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, vitíligo) diabetes mellitus, tuberculosis activa en 5%, dislipemia en 30-60%, paraproteinemia, mielofibrosis idiopática 9, 11, 18-20, 43, 45, 46, ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS 1) Laboratorio de rutina: suele presentar un aumento de la ERS (12-68%), anemia (27-55%) e hipercolesterolemia (5-52%) 9, 11, 19. 2) PPD: es positiva hasta en el 56% de los pacientes, pero en general sólo como infección subclínica 9. 3) Radiología (Figs. 5, 6): en los inicios, se presenta con lesiones erosivas marginales en sacabocados, simétricas, bilaterales y de rápida evolución, III) Enfermedades autoinmunes - Diabetes mellitus - Hipotiroidismo - Síndrome de Sjögren - Cirrosis biliar primaria - Esclerosis sistémica - Vasculitis sistémica - Dermatomiositis - Lupus eritematoso sistémico - Enfermedad celíaca IV) Embarazo V) Tuberculosis en los cartílagos y huesos subcondrales. Luego da lugar a una amplia destrucción articular y subarticular que puede llegar a la resorción completa del cartílago y hueso adyacente, con aumento marcado del espacio articular, en especial en las interfalángicas de las manos 9, 11, 19, 20, 45. No suele asociarse con osteoporosis o la formación de osteofitos 19. 4) Líquido sinovial: el rango y tipo de celularidad es muy amplio, con predominio de linfocitos e histiocitos en los líquidos poco inflamatorios o de polimorfonucleares en los muy activos 19, 65. 5) Otros: el FAN y el FR son positivos en menos del 10%, a bajos títulos; en ocasiones se encuentran paraproteinemias, crioaglutininas, crioglobulinas, anticuerpos anticitrulina, antiro y antila 19, 45, 66. HISTOPATOLOGÍA I) Microscopía óptica (Fig. 9): en lesiones mucocutáneas se observa un infiltrado dérmico, circunscripto no encapsulado, a veces separado de la epidermis por una estrecha franja libre. Las lesiones tempranas están compuestas de macrófagos y linfocitos, siendo raro encontrar células gigantes típicas; las tardías presentan el patrón característico de numerosos macrófagos gigantes (aproximadamente micrómetros), uni o multinucleados con cromatina difusa y nucléolos prominentes, que poseen citoplasma homogéneo a finamente granular, abundante, eosinofílico y con aspecto en vidrio esmerilado que tiñe con PAS y Sudan negro, indicando la pre-

5 Maximiliano C. Mestroni y colaboradores 175 La etiología es desconocida, pero las asociaciones descriptas sugieren que se trataría de una respuesta inflamatoria anormal de histiocitos a algún/os factores desencadenantes desconocidos, de base inmunológica. La activación histiocitaria libera IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-alfa, que desencadena la destrucción articular y ósea 1, 18, 19, 43, 45. Es posible que por la vía RANKL de los histiocitos, éstos se diferencien a células gigantes multinucleadas tipo osteoclastos 19, 65. DIAGNÓSTICO Fig. 9: Histología: Infiltrado dérmico, circunscripto no encapsulado, con células gigantes típicas. sencia de glicolípidos, glicoproteínas y grasa neutra por 1,4, 9, 11, 19, 20, 43, un probable proceso degenerativo intracelular 45, En lesiones tardías, se presenta un estroma fibroso que envuelve al infiltrado, generado por la activación de los fibroblastos 18, 69. En las membranas sinoviales, los hallazgos son coincidentes con los de la piel, presentando infiltración de histiocitos y células gigantes uni o multinucleadas, a predominio del borde libre articular, donde produce crecimientos sinoviales vellosos dentro de la cavidad articular 9. En el resto de los órganos afectados, el cuadro histológico no difiere del comentado. II) Inmunohistoquímica: la proliferación reactiva demuestra su estirpe histiocítica, de tipo no Langerhans, con la intensa expresión citoplasmática de CD68 en todos los casos y usualmente la negatividad para CD1a, S100, XIIIa y CD34 1, 4, 11, 71, 72. La constante y fuerte expresión de CD68, puede considerarse como un criterio esencial en el diagnóstico de la RHM; es una glicoproteína de 110kDa relacionada con los gránulos lisosomales y altamente específica del origen monocítico-macrofágico 72. III) Microscopía electrónica: si bien no es estrictamente necesaria para el diagnóstico, esta microscopía permite observar el infiltrado de células histiocíticas grandes, uni o multinucleadas con vellosidades periféricas. El núcleo es irregular y en general polilobulado, con nucleoplasma de densidad intermedia y 1 o 2 nucléolos. El citoplasma contiene 1 o 2 aparatos de Golgi, es rico en mitocondrias, lisosomas, fagosomas y figuras de mielina; del 5-40% de las células del infiltrado tienen inclusiones citoplasmáticas pleomórficas, que son estructuras únicas, complejas y consisten en unidades de membranas que rodean áreas electrondensas con vesículas de aspecto autofágico en su interior compatibles con lisosomas. No hay gránulos de Birbeck 1, 11, 45, 68, 70, 71, 73. ETIOPATOGENIA La RHM debe ser considerada en todo paciente que curse con lesiones papuloides acrales y artritis asociada, en especial si afecta las manos (sobre todo articulaciones interfalángicas distales), es de rápida evolución y muy destructiva. Al inicio, esta enfermedad puede sólo manifestarse en articulaciones o piel, por lo cual la biopsia de la sinovial o lesión papuloide (infiltrado histiocítico CD68 positivo, con CD1a y S100 negativos) llevará al diagnóstico correcto 1, 5, 7, 9, 19, 20. PRONÓSTICO La RHM tiene un curso caprichoso, es muy difícil predecir su evolución. Las manifestaciones suelen remitir espontáneamente en 6-8 años, en promedio, dejando muchas veces una grave morbilidad articular (anquilosis y deformación) y en ocasiones también cutánea (facies leonina). Hay pacientes que fallecen en las etapas tempranas cuando se asocian a tumores malignos (no siempre siguen un curso paralelo con la RHM) o involucran órganos nobles como el corazón 9, 11, 20, 32, 45. TRATAMIENTO Varias terapias han sido propuestas para esta enfermedad, sin embargo ninguna es totalmente satisfactoria y la evidencia que las avala es, cuando mucho, débil (la ciclofosfamida parece ser la más promisoria), permaneciendo largamente empírica. Dada su naturaleza severa, el tratamiento debe ser agresivo desde el inicio, junto con la búsqueda de alguna de las patologías asociadas descriptas previamente (en caso de encontrarla, su tratamiento no asegura la respuesta satisfactoria de la RHM) 19. Antes de iniciar cualquier tratamiento se deberá rastrear para tuberculosis y posibles tumores asociados según la edad, factores de riesgo, la anamnesis y clínica general; de ser negativos, recién podrán usarse inmunosupresores o drogas citotóxicas 19. Los AINES sólo logran mejorar la sintomatología pero no alteran la evolución natural, por lo que se los considera paliativos; respecto a los corticoides, la mayoría de las publicaciones sólo demostraron mejoría sintomática y no del curso de la enfermedad, excepto unas pocas 19, 74. En los pacientes con un cuadro clínico leve, la hidroxicloroquina ( mg/día) asociada a corticoides es una buena opción inicial. En la inmensa mayoría, se deberán utilizar el metotrexate (7,5-25 mg/semana, vía oral), la ciclofosfamida (hasta 200 mg/día, vía oral o en pulsos mensuales

6 176 Trabajos originales Reticulohistiocitosis multicéntrica intravenosos) o el clorambucilo (0,1 mg/kg/día, vía oral), ya sea en una pauta secuencial, solos, asociados con corticoides o combinados 18-20, 45, Otros medicamentos se han utilizado menos frecuentemente, también solos o combinados, como la ciclosporina (4 mg/kg/día, vía oral), la leflunomida (10 mg/día, vía oral), el alendronato (10 mg/ semana, vía endovenosa o 5 mg/día, vía oral; basado en la transformación osteoclástica de los histiocitos a nivel articular, a los cuales inhibiría) o el zoledronato (4 mg monodosis, vía endovenosa) 19, 65, En los últimos tiempos han ganado aceptación los inhibidores del TNF-alfa, como el infliximab (5 mg/kg/infusión, vía endovenosa, repitiendo a las 2, 4, 8, 12 y 16 semanas) y el etanercept (25 mg/2veces/semana, vía subcutánea), en pautas de droga única o asociada, cuyo mecanismo se relaciona con el bloqueo de la acción del TNF-alfa a nivel articular y en piel, quizá modificando la evolución de esta 18, 19, enfermedad, como lo hace en la artritis reumatoidea Sin embargo no son eficaces en todos los casos 90. CONCLUSIONES 1) La asociación con neoplasias malignas podría no ser una mera coincidencia, debiéndose evaluar según la anamnesis, la clínica y la edad. 2) El dato histológico clave es el hallazgo de histiocitos grandes, uni o multinucleados, con citoplasma en vidrio esmerilado, con inmunomarcación positiva para CD68 y negativa para CD1a y S100. 3) Muchos tratamientos se han utilizado, con disímiles resultados, pero el metotrexate, la ciclofosfamida, el alendronato y los inhibidores del TNF-alfa parecerían ser los más apropiados. La terapia deberá individualizarse y realizarse con rapidez, pues podría alterar el curso de la enfermedad (si bien no puedo afirmarlo con una buena evidencia). 4) Como todas las enfermedades raras, existen muchos temas pendientes de investigación: el papel causal de los tumores y enfermedades autoinmunes, la etiopatogenia, la clasificación, el rol de las citoquinas y la eficacia terapéutica en estudios multicéntricos y multinacionales. Agradecimientos: al profesor José G Casas, por la foto de la anatomía patológica. BIBLIOGRAFÍA 1. Berti, E.; Zelger, B.; Caputo, R.: Reticulohistiocytosis. En: LeBoit, P.E.; Burg, G.; Weedon, D.; Sarasin, A. Pathology and Genetics of Skin Tumours, World Health Organization Classification of Tumours. Lyon; 2006; págs.: Magnin PH, Bomchil G, Casas JG. Reticulohistiocitosis multicentrica e histiocitoma eruptivo generalizado. En: Magnin, P.H. Temas de Dermatología I. Buenos Aires; EUDEBA; 1973; págs.: Perrin, C.; Lacour J.P.; Michiels; J.F.; Ortonne, J.P.: Reticulohistiocytomas versus multicentric reticulohistiocytosis. Am J Dermatopathol 1995; 17: Zelger, B.; Cerio, R.; Soyer, H.P.; Misch, K.; Orchard, G.; Wilson- Jones, E. Reticulohistiocytoma and multicentric reticulohistiocytosis: histopathologic and immunophenotypic distinct entities. Am J Dermatopathol 1994; 16: Parkes Weber, F.; Freudenthal, W.: Nodular Non-diabetic Cutaneous Xanthomatosis with Hypercholesterolaemia and Atypical Histological Features. Proc Roy Soc Med 1937; 30: Portugal, H.; Fialho, F.; Miliano, A.: Histiocitomatosis gigantocitaria generalizada. Rev. Argent. Dermatosifilol. 1944; 28: Goltz, R.W.; Laymon, C.W.: Multicentric reticulohistiocytosis of the skin and synovia; reticulohistiocytoma or ganglioneuroma. AMA Arch Derm Syphilol 1954; 69: Magnin, P.H.: Reticulohistiocitosis multicentrica. En: Magnin, P.H. Temas de Dermatología II. Buenos Aires: EUDEBA, 1974: págs.: Barrow, M.V.; Holubar, K.: Multicentric reticulohistiocytosis. A review of 33 patients. Medicine (Baltimore) 1969; 48: Luz, F.B.; Gaspar, N.K.; Gaspar, A.P.; Carneiro, S.; Ramos-e-Silva, M.: Multicentric reticulohistiocytosis: a proliferation of macrophages with tropism for skin and joints, part I. Skinmed 2007; 6: Luz, F.B.; Gaspar, A.P.; Kalil-Gaspar, N.; Ramos-e-Silva, M.: Multicentric reticulohistiocytosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: Havill, S.; Duffill, M.; Rademaker, M.: Multicentric reticulohistiocytosis in a child. Australas J Dermatol 1999; 40: Matiz, C.; Ferguson, P.J.; Zaenglein, A.; Groh, B.; Bingham, C.A.: Papular xanthomas and erosive arthritis in a 3 year old girl, is this a new MRH variant? Pediatr Rheumatol Online J 2009; 7: Candell Chalom, E.; Elenitsas R.; Rosenstein, E.D.; Kramer, N.: A Case of Multicentric Reticulohistiocytosis in a 6-Year-Old Child. J Rheumatol 1998; 25: Outland, J.D.; Keiran, S.J.; Schikler, K.N.; Callen, J.P. Multicentric reticulohistiocytosis in a 14-year-old girl. Pediatr Dermatol 2002; 19: Conaghan, P.; Miller, M.; Dowling, J.P.; Cowen, P.; Littlejohn, G.A.: A unique presentation of multicentric reticulohistiocytosis in pregnancy. Arthritis Rheum 1993; 36: Brackenridge, A.; Bashir, T.; Wheatley, T.: Multicentric reticulohistiocytosis and pregnancy. BJOG 2005; 112: Luz, F.B.; Kurizky, P.S.; Ramos-e-Silva, M.: Reticulohistiocytosis. Dermatol Clin 2007; 25: Trotta, F.; Castellino, G.; Lo Monaco, A.: Multicentric reticulohistiocytosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18: Tajirian, A.L.; Malik, M.K.; Robinson-Bostom, L.; Lally, E.V.: Multicentric reticulohistiocytosis. Clin Dermatol 2006; 24: Orkin, M.; Goltz, R.W.; Good, R.A.; Michael, A.; Fisher, I.: A study of multicentric reticulohistiocytosis. Arch Dermatol 1964; 89: Barrow, M.V.: The nails in multicentric reticulohistiocytosis (Lipoid dermato-arthritis). Arch Dermatol 1967; 95: Simpson, E.M.; Goeckeritz, B.E.; Teague, D.J.; Oliver, A.M.: Multicentric reticulohistiocytosis: diagnosis at the nailbeds. J Rheumatol 2008; 35: Santilli, D.; Lo Monaco, A.; Cavazzini, P.L.; Trotta, F.: Multicentric reticulohistiocytosis: a rare cause of erosive arthropathy of the distal interphalangeal finger joints. Ann Rheum Dis 2002; 61: Gajic-Veljic, M.; Nikolic, M.M.; Bukilica, M.; Bonaci-Nikolic, B.: Multicentric reticulohistiocytosis: a case with minimal articular changes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: Kamel, H.; Gibson, G.; Cassidy, M.: Case Report: The CT demonstration of Soft tissue involvement in multicentric reticulohistiocytosis. Clin Radiol 1996; 51: Chen, C.H.; Chen, C.H.; Chen, H.A.; Liao, H.T.; Lin, H.Y.: Multicentric reticulohistiocytosis presenting with destructive polyarthritis, laringopharyngeal dysfunction, and a huge reticulohistiocytoma. J Clin Rheumatol 2006; 12: Ho, S.G.; Yu, R.C.: A case of multicentric reticulohistiocytosis with multiple lytic skull lesions. Clin Exp Dermatol 2005; 30: Bogle, M.A.; Tschen, J.A.; Sairam, S.; McNearney, T.; Orsak, G.; Knox, J.M.: Multicentric reticulohistiocytosis with pulmonary involvement. J Am Acad Dermatol 2003; 49: Yang, H.J.; Ding, Y.Q.; Deng, Y.J.: Multicentric reticulohistiocytosis with lungs and liver involved. Clin Exp Dermatol 2009; 34: Yee, K.C.; Bowker, C.M.; Tan, C.Y.; Palmer, R.G.: Cardiac and systemic complications in multicentric reticulohistiocytosis. Clin Exp Dermatol 1993; 18: Lambert, C.M.; Nuki, G.: Multicentric reticulohistiocytosis with arthritis and cardiac infiltration: regression following treatment for underlying malignancy. Ann Rheum Dis 1992; 51: Webb-Detiege, T.; Sasken, H.; Kaur, P.: Infiltration of histiocytes

7 Maximiliano C. Mestroni y colaboradores 177 and multinucleated giant cells in the myocardium of a patient with multicentric reticulohistiocytosis. J Clin Rheumatol 2009; 15: Liu, Y.H.; Fang, K.: Multicentric reticulohistiocytosis with generalized systemic involvement. Clin Exp Dermatol 2004; 29: Furey, N.; Di Mauro, J.; Eng, A.; Shaw, J.: Multicentric reticulohistiocytosis with salivary gland involvement and pericardial effusion. J Am Acad Dermatol 1983; 8: Hiramanek, N.; Kossard, S.; Barnetson, R.S.: Multicentric reticulohistiocytosis presenting with a rash and arthralgia. Australas J Dermatol 2002; 43: Mc Ilwain, K.L.; Di Carlo, J.B.; Miller, S.B.; Lim, S.: Multicentric reticulohistiocytosis with prominent cutaneous lesions and proximal muscle weakness masquerading as dermatomyositis. J Rheumatol 2005; 32: Hsiung, S.H.; Chan, E.F.; Elenitsas, R.E.; Kolasinski, S.L.; Schumacher, H.R.: Werth, V.P.: Multicentric reticulohistiocytosis presenting with clinical features of dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 2003; 48: S11-S Badlissi, F.; Setty, Y.; Folzenlogen, D.: A case of multicentric reticulohistiocytosis initially misdiagnosed as lupus. J Clin Rheumatol 2002; 8: Flaming, J.A.; Weigand, D.A.: Unusual case of multicentric reticulohistiocytosis. Int J Dermatol 1993; 32: Verma, K.K.; Mittal, R.: Cutaneous lesions of multicentric reticulohistiocytosis developing in herpes zoster lesions. Acta Derm Venereol 2000; 80: Green, C.A.; Walker, D.J.; Malcolm, A.J.: A case of multicentric reticulohistiocytosis: uncommon clinical signs and a report of T-cell marker characteristics. Br J Dermatol 1986; 115: Newman, B.; Hu, W.; Nigro, K.; Gilliam, AC. Aggressive histiocytic disorders that can involve the skin. J Am Acad Dermatol 2007; 56: Catterall, M.D.: Multicentric reticulohistiocytosis a review of eight cases. Clin Exp Dermatol 1980; 5: Luz, F.B.; Gaspar, N.K.; Gaspar, A.P.; Carneiro, S.; Ramos-e-Silva, M.: Multicentric reticulohistiocytosis: a proliferation of macrophages with tropism for skin and joints, part II. Skinmed 2007; 6: Baghestani, S.; Khosravi, F.; Dehghani Zahedani, M.; Mahboobi, AA.: Multicentric reticulohistiocytosis presenting with papulonodular skin eruption and polyarthritis. Eur J Dermatol 2005; 15: Valencia, I.C.; Colsky, A.; Berman, B.: Multicentric reticulohistiocytosis associated with recurrent breast carcinoma. J Am Acad Dermatol 1998; 39: Snow, J.L.; Muller, S.A.: Malignancy-associated multicentric reticulohistiocytosis: a clinical, histological and immunophenotypic study. Br J Dermatol 1995; 133: Teo, H.Y.; Goh, B.K.: Multicentric reticulohistiocytosis in association with nasopharyngeal carcinoma. Clin Exp Dermatol 2009; 34: e347-e Worm, M.; Kleine-Tebbe, A.; von Stebut, E.; Haas, N.; Kolde, G.: Multicentric reticulohistiocytosis indicating metastasis of an unknown primary tumour. Acta Derm Venereol 1998; 78: Tan, B.H.; Barry, C.I.; Wick, M.R.; White, K.P.; Brown, J.G.; Lee, A.; Litchfield, A.H.; Lener, E.V.; Shitabata, P.K.: Multicentric reticulohistiocytosis and urologic carcinomas: a possible paraneoplastic association. J Cutan Pathol 2011; 38: Shiokawa, S.; Shingu, M.; Nishimura, M.; Yasuda, M.; Yamamoto, M.; Tawara, T.; Wada, T.; Nobunaga, M.: Reticulohistiocytosis associated with subclinical sjögren syndrome. Clin Rheumatol 1991; 10: Hall-Smith P.: multicentric reticulohistiocytosis with ovarian carcinoma. Proc R Soc Med 1976; 69: Millar, A.; O Kane, D.; Taggart, A.: Multicentric reticulohistiocytosis: a lesson in screening for malignancy. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: Honeybourne, D.; Kellett, J.K.: A mesothelioma presenting with multicentric reticulohistiocytosis. Postgrad Med J 1985; 61: Catterall, M.D.; White, J.E.: Multicentric reticulohistiocytosis and malignant disease. Br J Dermatol 1978; 98: Malik, M.K.; Regan, L.; Robinson-Bostom, L.; Pan, T.D.; McDonald, C.J.: Proliferating multicentric reticulohistiocytosis associated with papillary serous carcinoma of the endometrium. J Am Acad Dermatol 2005; 53: Rendall, J.R.; Vanhegan, R.I.; Robb-Smith, A.H.; Bowers, R.E.; Ryan, T.J.; Vickers, H.R.: Atypical multicentric reticulohistiocytosis with paraproteinemia. Arch Dermatol 1977; 113: Doherty, M.; Martin, MFR.; Dieppe, PA. Multicentric reticulohistiocytosis associated with primary biliary cirrhosis: successful treatment with cytotoxic agents. Arthritis Rheum 1984; 27: Morris-Jones, R.; Walker, M.; Hardman, C.: Multicentric reticulohistiocytosis associated with Sjögren syndrome. Br J Dermatol 2000; 143: René, J.; Starz, T.; Miller, E.B.; Winkelstein, A.: Multicentric reticulohistiocytosis and Sjögren syndrome. Arthritis Rheum 1990; 33: Shiokawa, S.; Shingu, M.; Nishinura, M.; Yasuda, M.; Yamamoto, M.; Tawara, T.; Wada, T.; Nobunaga, M.: Multicentric reticulohistiocytosis associated with subclinical Sjögren syndrome. Clin Rheumatol 1991; 10: Ben Abdelghani, K.; Mahmoud, I.; Chatelus, E.; Sordet, C.; Gottenberg, J.E.; Sibilia, J.: Multicentric reticulohistiocytosis: An autoimmune systemic disease? Case report of an association with erosive rheumatoid arthritis and systemic Sjögren syndrome. Joint Bone Spine 2010; 77: Cox, N.H.; West, N.C.; Popple, A.W. Multicentric reticulohistiocytosis associated with idiopathic myelofibrosis. Br J Dermatol 2001; 145: Adamopoulos, I.E.; Wordsworth, P.B.; Edwards, J.R.; Ferguson, D.J.; Athanasou, N.A.: Osteoclast differentiation and bone resorption in multicentric reticulohistiocytosis. Hum Pathol 2006; 37: Chauhan, A.; Mikulik, Z.; Hackshaw, K V.: Multicentric reticulohistiocytosis with positive anticyclic citrullinated antibodies. J Natl Med Assoc 2007; 99: Bardin T.: Musculoskeletal features of disorders of lipid metabolism and multicentric reticulohistiocytosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: Heenan, P.J.; Quirk, C.J.; Spagnolo, D.V.: Multicentric reticulohistiocytosis: a light and electron microscopic study. Australas J Dermatol 1983; 24: Mihm, MC. Jr.; Clark, W.H.; Reed, R.J.: The histiocytic infiltrates of the skin. Hum Pathol 1974; 5: Tani, M.; Hori, K.; Nakanishi, T.; Iwasaki, T.; Ogawa, Y.; Jimbo, T.: Multicentric reticulohistiocytosis: electron microscopic and ultracytochemical studies. Arch Dermatol 1981; 117: Gorman, J.D.; Danning, C.; Schumacher, H.R.; Klippel, J.H.; Davis, J.C. Jr.; Multicentric reticulohistiocytosis: case report with immunohistochemical analysis and literature review. Arthritis Rheum 2000; 43: Luz, F.B.; Gaspar, AP.; Ramos-e-Silva, M.; Carvalho da Fonseca, E.; Villar, E.G.; Cordovil Pires, A.R.; Kalil-Gaspar, N.: Immunohistochemical profile of multicentric reticulohistiocytosis. Skinmed 2005; 4: Magnin, P.H.; Casas, J.G.: Ultraestructura de la reticulohistiocitosis multicentrica. En: Magnin, P.H. Temas de Dermatología II; Buenos Aires: EUDEBA, 1974; págs.: Pandhi, R.K.; Vaswani, N.; Ramam, M.; Singh, M.K.; Bhutani, L.K.; Multicentric reticulohistiocytosis: response to dexamethasone pulse therapy. Arch Dermatol 1990; 126: Rentsch, J.L.; Martin, E.M.; Harrison, L.C.; Wicks, I.P: Prolonged response of multicentric reticulohistiocytosis to low dose methotrexate. J Rheumatol 1998; 25: Ginsburg, W.W.; O Duffy, J.D.; Morris, J.L.; Huston, K.A.: Multicentric reticulohistiocytosis: response to alkylating agents in six patients. Ann Intern Med 1989; 111: Liang, G.C.; Granston, A.S.: Complete remission of multicentric reticulohistiocytosis with combination therapy of steroid, cyclophosphamide, and low-dose pulse methotrexate. Case report, review of the literature, and proposal for treatment. Arthritis Rheum 1996; 39: Cash.;JM.;,Tyree.;J.;,Recht.;M.: Severe multicentric reticulohistiocytosis: disease stabilization achieved with methotrexate and hydroxichloroquine.; J Rheumatol 1997; 24: Franck, N.; Amor, B.; Ayral, X.; Lessana-Leibowitch, M.; Monsarrat, C.; Kahan, A.; Escande, J.P.: Multicentric reticulohistiocytosis and methotrexate. J Am Acad Dermatol 1995; 33: Chalom, E.C.; Rosenstein, E.D.; Kramer, N.: Cyclosporine as a treatment for multicentric reticulohistiocytosis. J Rheumatol 2000; 27: 556.

8 178 Trabajos originales Reticulohistiocitosis multicéntrica 81. Goto, H.; Inaba, M.; Kobayashi, K.; Imanishi, Y.; Kumeda, Y.; Inui, K.; Okada, F.; Nishizawa, Y.: Successful treatment of multicentric reticulohistiocytosis with alendronate: evidence for a direct effect of bisphosphonate on histiocytes. Arthritis Rheum 2003; 48: Satoh, M.; Oyama, N.; Yamada, H.; Nakamura, K.; Kaneko, F.: Treatment trial of multicentric reticulohistiocytosis with a combination of prednisolone, methotrexate and alendronate. J Dermatol 2008; 35: Mavragani, C.P.; Batziou, K.; Aroni, K.; Pikazis, D.; Manoussakis, M.N.: Alleviation of polyarticular syndrome in multicentric reticulohistiocytosis with intravenous zoledronate. Ann Rheum Dis 2005; 64: Lonsdale-Eccles, A.A.; Haworth, A.E.; McCrae, F.C.; Young-Min, S.A.: Successful treatment of multicentric reticulohistiocytosis with leflunomide. Br J Dermatol 2009; 161: Broadwell, A.W.; Calamia, K.T.; Kransdorf, M.J.: Ginsburg, W.W.: Healing of erosive disease in multicentric reticulohistiocytosis. J Rheumatol 2010; 37: Matejicka, C.; Morgan, G.J.; Schlegelmilch, J.G.: Multicentric reticulohistiocytosis treated successfully with an anti-tumor necrosis factor agent: comment on the article by Gorman et al. Arthritis Rheum 2003; 48: Kovach, B.T.; Calamia, K.T.; Walsh, J.S.; Ginsburg, W.W.: Treatment of multicentric reticulohistiocytosis with etanercept. Arch Dermatol 2004; 140: Lee, M.W.; Lee, E.Y.; Jeong, Y.I.; Choi, J.H.; Moon, K.C.; Koh, J.K.: Successful treatment of multicentric reticulohistiocytosis with a combination of infliximab, prednisolone and methotrexate. Acta Derm Venereol 2004; 84: Kalajian, A.H.; Callen, J.P.: Multicentric reticulohistiocytosis successfully treated with infliximab: an illustrative case and evaluation of cytokine expression supporting anti-tumor. Arch Dermatol 2008; 144: Lovelace, K.; Loyd, A.; Adelson, D.; Crowson, N.; Taylor, J.R.; Cornelison, R.: Etanercept and the treatment of multicentric reticulohistiocytosis. Arch Dermatol 2005; 141: M.C.Mestroni Dirección de correo electrónico: maximestroni@hotmail.com