NUEVOS TRAZADORES PET EN ONCOLOGIA.

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1 NUEVOS TRAZADORES PET EN ONCOLOGIA

2 PRODUCCION TRAZADORES FABRICACION CICLOTRON Marcaje de móleculas Producción radionúclidos

3 GENERADORES 82 Rb 68 Ge- 68 Ga PROBLEMATICA GENERADORES LEGAL ECONOMICA

4 DISTRIBUCION TIEMPO DE VIDA MEDIA 18 F 109 min 13 N 10 min 11 C 20 min 15 O 2 min 18 F TRAZADOR IDEAL POSIBILIDAD DE DISTRIBUCION

5 18F-FDG MECANISMO DE ACCION Transporte activo al interior de las células Fosforilación enzimática Atrapamiento intracelular CELULAS TUMORALES Aumento del metabolismo de la glucosa Elevada captación 18F-FDG

6 INDICACIONES FARMACOPEA

7

8 LIMITACIONES TIPOS TUMORALES CON BAJA AFINIDAD POR LA FDG Ca. próstata Tumores neuroendocrinos Tumores hepáticos Ca lobulillar de mama Ca bronquioloalveolar AREAS CON ACTIVIDAD FISIOLOGICA FDG Cerebro Riñones Vejiga urinaria TRAZADOR NO ESPECIFICO ONCOLOGICO Procesos inflamatorios / infecciosos

9 REGULACION Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios BOE A Núm. 174 Lunes 20 de julio de 2009 Sec. I. Pág USO COMPASIVO CETIR

10 NUEVOS TRAZADORES PET UTILIDAD CLINICA TRAZADORES MARCAJE DE DIFERENTES PROCESOS ALTERNATIVA TRAZADORES SPECT 18 Fluoruro Metástasis óseas 68 Ga-DOTA Tumores neuroendocrinos ALTERNATIVA PET 18 F-FDG 11 C / 18 F-Colina 11 C-Metionina Cáncer de próstata Tumores cerebrales RESPUESTA A LA TERAPIA 18 F-Timidina 18 F-FMISO Proliferación Hipoxia

11 18 F-FLUORURO MECANISMO DE ACCION CAPTACION POR LOS CRISTALES DE HIDROXIAPATITA Para la formación del mineral de fluoroapatita INDICADOR DEL METABOLISMO OSTEOBLASTICO

12 PORQUE? GAMMAGRAFIA OSEA vs 18F-FLUORURO PET/TC Mayor resolución espacial del PET Aclaramiento plasmático rápido Menor tiempo hasta la adquisición Menor tiempo de vida media y decay Menor dosis de radiación Imagenes tomográficas de cuerpo completo IMAGEN HIBRIDA El TC de baja dosis, para atenuación, sirve para precisar localización y caracterizar las lesiones degenerativas vs metastásicas

13 INDICACIONES CLINICAS

14 LIMITACIONES COSTE Producto de ciclotron Camaras PET/TC

15 68 Ga-DOTA MECANISMO DE ACCION MARCAJE DE RECEPTORES SOMATOSTATINA (SST) In-DTPA-OCTREOTIDE Ga-DOTATOC Agonista sst2 Antagonistas SSTr2, SSTr4 y SSTr5 TRATAMIENTO Marcaje de analogos/antagonistas somatostatina en pacientes no operables

16 PORQUE? AFINIDAD VARIABLE DE LA FDG EN TUMORES NEUROENDOCRINOS TUMOR CARCINOIDE GASTROINTESTINAL FDG Sin captaciones DOTATOC Lesiones hepáticas

17 PORQUE? TNE EXPRESAN VARIABILIDAD DE SUBTIPOS DE STT 11In-Octreoscan vs 68Ga-DOTA Mayor número de sitios de fijación Mayor resolución espacial sistema PET

18 PORQUE? 68 Ga-DOTA vs 18 F-DOPA

19 INDICACIONES CLINICAS LOCALIZACION DEL TUMOR PRIMARIO Pacientes con metastásis, la mayoría hepáticas Pacientes con clínica y bioquímica de TNE ESTADIFICACION PRE-QUIRURGICA RE-ESTADIFICACION SEGUIMIENTO RESPUESTA TERAPEUTICA

20 11 C / 18 F-COLINA MECANISMO DE ACCION CONSTITUYENTE DE LAS MEMBRANAS CELULARES Entrada en las celulas, fosforilizacion, retención como componente de las membranas celulares CELULAS TUMORALES Mayor rapidez en la biosíntesis de las membranas

21 PORQUE? REPRESENTA LA REPLICACION TUMORAL CELULAR Especialmente util en los procesos oncologicos con baja expresion de transportadores de glucosa CA. PROSTATA FDG no es util Tumores bien diferenciados y de lento crecimiento Atividad fisiológica en vejiga urinaria

22 18 F-COLINA IDEAL T1/2 ELEVADA SECRECION URINARIA Imágenes dinámicas pélvis

23 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas GUIA BIOPSIA Zona transicional o periférica apico-anterior

24 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo PSA 21, Gleason 3+4, T3b, N+24% CAMBIO PLANIFICACION RT De 45 Gy a 64 Gy 15 meses seguimiento PSA normal, sin toxicidad

25 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo PSA 31, Gleason 5+4, T3a, N+51% M1 pulmonares TRATAMIENTO SISTÉMICO

26 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo RECURRENCIA BIOQUIMICA Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral Prostatectomía 24 meses / PSA 4,1 ng/ml RECIDIVA ANASTOMOSIS PSA normal tras RT

27 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo RECURRENCIA BIOQUIMICA Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral Radioterapia 33 meses / PSA 3,5 ng/ml ADENOPATIA MEDIASTINICA Confirmación histológica

28 SELECCIÓN DE PACIENTES LA DETECCION AUMENTA EN PARALELO CON LA ELEVACION DE PSA 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 40% PSA < 1 87% 50% 1 PSA 1 4 PSA > 4 CINETICA DEL PSA Tiempo de doblaje

29 11 C -METIONINA MECANISMO DE ACCION PRECURSOR DE LA S-ADENOSYL-METIONINA Necesario para la sintesis proteica ATRAVIESA LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA Por transporte de membrana de aminoacidos tipo-l (LAT1) CELULAS TUMORALES Aumento de la síntesis protéica Aumento de permeabilidad vascular Aumento de transportadores

30 PORQUE? NO DEPENDE DE LA ROTURA DE LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA ACTIVIDAD EN TUMORES DE BAJO GRADO Sin captación de Gadolinio o FDG NO SE INHIBE CON EL USO DE ESTEROIDES En contraste con la captación de Gadolinio y la de FDG NO LE AFECTA LA HIPOXIA En contraste con la captación de FDG

31 INDICACIONES CLINICAS DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA

32 INDICACIONES CLINICAS DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA Define el campo de radioterapia

33 INDICACIONES CLINICAS DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA DIFERENCIACIÓN RADIONECROSIS vs RECURRENCIA TUMORAL Realce de contraste en RM estable durante 5 meses Mayor positividad de Metionina que FDG

34 LIMITACIONES TIEMPO DE VIDA MEDIA 20 minutos Impide su distribución FALSOS NEGATIVOS Baja captación en metástasis y linfoma FALSOS POSITIVOS Captación en tumores benignos, infartos, hematomas e inflamación

35 18 F-TIMIDINA (FLT) MECANISMO DE ACCION CAPTACION CELULAR Fosforilización por la timidina kinasa (TK1) 18F-FLT monofosfato atrapado en la célula PARTE DEL PROCESO DE SINTESIS DE DNA Transportadores de membrana y enzimas metabolizantes de nucleósidos MEDIDA INDIRECTA DE PROLIFERACION La FLT no se incorpora directamente en el DNA (<2%) Sin embargo, la captación de FLT con el índice Ki-67 en las biopsias se correlaciona con la proliferación del tumor

36 PORQUE? BAJA ESPECIFICIDAD DE LA FDG Captación en procesos inflamatorios FLT REFLEJA LA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA Más específica en los tumores malignos, sin actividad en los tejidos inflamatorios

37 INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES FDG más sensible FLT más específica FDG SUV 5,0 FLT SUV 1,3 TUBERCULOMA M1 PULMONARES La FDG es mejor trazador en la detección tumoral

38 INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES AREAS DE CAPTACION FISIOLOGICA DE FDG Cerebro Mediastino, incluyendo corazón Intestinos RESPUESTA A LA TERAPIA ONCOLOGICA TRAZADOR DE PROLIFERACION Mas específico ESTUDIOS PRECLINICOS Cambios de captación antes de las 24 horas del inicio del tratamiento ESTUDIOS PRELIMINARES Resultados prometedores Mama, Linfoma, Recto

39 CPNCP TRATADO CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA Cambios de FLT son más precoces que FDG

40 CPNCP EN TRATAMIENTO CON GEFTINIB Diferenciación precoz respondedores

41 LIMITACIONES CAPTACION FISIOLOGICA Medula osea Higado Tracto urinario

42 LIMITACIONES CAPTACION FISIOLOGICA Medula osea Higado Tracto urinario DETECCION DE ENFERMEDAD RESIDUAL POST-TRATAMIENTO La menor captación de FLT en comparación con FDG cuestionan una reducción de su sensibilidad en la enfermedad residual FALSOS POSITIVOS Adenopatías reactivas cervicales, por proliferación linfocitaria VALIDACION DE SU UTILIDAD EN LA RESPUESTA TERAPEUTICA Se requieren ensayos clínicos

43 18 F-FMISO MECANISMO DE ACCION EN RELACION CON LAS PROPIEDADES QUIMICAS DEL MISONIDAZOL NO PRESENTA ACTIVIDAD EN EL TEJIDO OXIGENADO Tras su entrada a la célula, en concentraciones normales de oxigeno, tiene difusión a traves de la membrana EN CONDICIONES HIPOXICAS Se reduce y se fija a macromoleculas intracelulares, preveniendo su difusión CAPTACION PROPORCIONAL A LA FRACCION HIPOXICA DEL TUMOR

44 PORQUE? MASAS TUMORALES > 20 cm Al aumentar el tamaño de la lesión la difusion de oxigeno no es suficiente, siendo necesario un suplemento de vascularización, que se obtiene mediante su proliferación ESTE PROCESO LLEVA A LA HIPOXIA Porque las células hipóxicas producen factores (factor endotelial vascular), que inducen la proliferación ESTA CONDICION SE ASOCIA CON LA AGRESIVIDAD Por la activación de factores de transcripción, con mayor resistencia a la radio y quimioterapia, mayores tasas de recurrencia y metástasis y menor supervivencia en los tumores hipoxicos

45 INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS Cap i coll Pulmón Tejidos blandos SNC COMPORTAMIENTO DIFERENCIAL DE TEJIDOS FDG + FMISO - FDG + FMISO + Tejido oxigenado Tejido hipóxico

46 INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS Cap i coll Pulmón Tejidos blandos SNC MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA Mayor captación, reflejo de hipoxia, menor supervivencia

47 RESPUESTA TUMORAL EN RELACION A OXIGENACION ESTUDIO BASAL FMISO Tejido oxigenado POST-QT RESPUESTA PARCIAL FMISO + Tejido hipóxico ESTABILIDAD

48 INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS Cap i coll Pulmón Tejidos blandos SNC MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA PLANIFICACION DEL CAMPO DE RADIOTERAPIA Más dosis de RT en los tejidos hipóxicos SELECCION DE PACIENTES Intensificación tratamientos Tratamientos hipóxicos (Tirapazamine)

49 LIMITACIONES DADO SU CARACTER LIPOFILICO Atraviesa las membranas celulares, por penetración tisular, con bajo contraste lesión hipóxica/tejido normal (T/F: 1,2) LEVE CAPTACIÓN IN VIVO LENTO ACLARAMIENTO CELULAR DEL TRAZADOR Adquisición de imágenes a las 2 horas de la administración (T1/2 18F) LIMITACION CALIDAD DE IMAGEN, pocas cuentas ESTRECHA VENTANA TERAPEUTICA La toxicidad de los tratamientos IMPOSIBILITA LA INTENSIFICACION EN LOS TEJIDOS HIPOXICOS DIFICULTAN SU UTILIDAD CLINICA Se estan probando nuevos trazadores, aún en fase experimental

50 CONCLUSIONES UTILIDAD DE DIFERENTES MOLECULAS PET Comprensión de la fisiología tumoral CARACTERIZACION INDIVIDUAL DE LOS TUMORES Mejoría en el manejo de los pacientes oncológicos PROBLEMATICA Legal Económica FOCALIZAR RECURSOS

FDG NO ES UTIL NO TODOS LOS TUMORES MUESTRAN AFINIDAD POR LA FDG

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