FDG NO ES UTIL NO TODOS LOS TUMORES MUESTRAN AFINIDAD POR LA FDG

Transcripción

1 RADIOFARMACOS PET

2 FDG NO ES UTIL NO TODOS LOS TUMORES MUESTRAN AFINIDAD POR LA FDG Ca. próstata Tumores neuroendocrinos Tumores hepáticos Ca lobulillar de mama Ca bronquioloalveolar ACTIVIDAD FISIOLOGICA FDG Cerebro Riñones Vejiga urinaria TRAZADOR NO ESPECIFICO ONCOLOGICO Procesos infecciosos/inflamatorios

3 EMISORES DE POSITRONES IMAGEN MOLECULAR ELEVADA SENSIBILIDAD (picomolar) MARCAJE DE DIFERENTES PROCESOS PRODUCCION DE EMISORES DE POSITRONES FABRICACION DISTRIBUCION

4 CICLOTRON LABORATORIO DE FABRICACION Y MARCAJE DE MOLECULAS TIEMPO DE VIDA MEDIA 18 F 109 min 13 N 10 min 11 C 20 min 15 O 2 min 18 F TRAZADOR IDEAL POSIBILIDAD DE DISTRIBUCION

5 CICLOTRONES ACCESIBILIDAD DISTRIBUCION TRAZADORES PET 18F CAMARAS PET

6 GENERADORES TIPOS DE ISOTOPOS 82 Rb 68 Ge- 68 Ga PROBLEMATICA GENERADORES LEGAL ECONOMICA NUMERO DE PACIENTES COMPARTIR GENERADOR?

7 IMAGEN TRANSACIONAL METABOLICA ESTUDIOS PRECLINICOS PET PEQUEÑOS ANIMALES Comprensión fisiopatologia oncológica Desarrollo de fármacos ESTUDIOS CLINICOS MEDICINA PERSONALIZADA Susceptibilidad terapéutica Monitorización del tratamiento oncológico

8 REGULACION Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios Artículo 24 Garantías de disponibilidad de medicamentos en situaciones específicas y autorizaciones especiales Apartado 3: se posibilita la prescripción y aplicación de medicamentos no autorizados a pacientes no incluidos en un ensayo clínico con el fin de atender necesidades especiales de tratamientos de situaciones clínicas de pacientes concretos; este acceso a medicamentos en investigación se conoce como uso compasivo.... circunstancias en las que los datos clínicos que avalan un determinado uso terapéutico para un medicamento ya autorizado, no se encuentran recogidos en la ficha técnica del medicamento.... el ritmo de evolución del conocimiento científico puede preceder a los trámites necesarios para incorporar dichos cambios en la ficha técnica del medicamento.... existen condiciones de uso establecidas en la práctica clínica, pero no contempladas en la autorización del medicamento, a menudo por ausencia de interés comercial para la realización de los estudios necesarios para obtener la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

9 BOE-A Núm. 174 Lunes 20 de julio de 2009 Sec. I. Pág CAPÍTULO III Acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas Artículo 13. Requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas en España. 1. La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre.... Dichas recomendaciones se basarán en los datos de eficacia y seguridad disponibles, revisándose asimismo los resultados de los ensayos clínicos de los que tenga conocimiento y el plan de gestión de riesgos del medicamento. Para su elaboración, la Agencia podrá contar con su red de expertos y recabar información del titular de la autorización de comercialización.

10 Artículo 15. Obligaciones del médico responsable del tratamiento. El médico responsable del tratamiento estará obligado a: a) Informar al paciente en términos comprensibles, de la naturaleza del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. b) Notificar las sospechas de reacciones adversas de acuerdo a lo previsto en el Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre. c) Respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. Artículo 16. Obligaciones del titular de la autorización de comercialización del medicamento. El titular de la autorización de comercialización del medicamento estará obligado a: a) Notificar las sospechas de reacciones adversas de las que tenga conocimiento de acuerdo con el Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre. b) No realizar promoción del uso del medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas, ni distribuir ningún tipo de material que, de forma indirecta, pudiera estimular su uso. c) Proporcionar a la Agencia cualquier información relativa al medicamento que pudiera tener un impacto a efectos de las recomendaciones de uso.

11 USO COMPASIVO CETIR 11 C-Colina 11 C-Metionina 18 Fluoruro

12 PROPUESTA DE TRAZADORES 11 C / 18 F-Colina Fosfolípidos de membrana 11 C-Metionina Metabolismo aminoácidos 18 Fluoruro Metabolismo óseo 68 Ga-DOTA Receptores somatostatina 18 F-Timidina Proliferación 18 F-FMISO Hipoxia

13 11 C / 18 F-COLINA MECANISMO DE ACCION CONSTITUYENTE DE LAS MEMBRANAS CELULARES Entrada en las celulas, fosforilizacion, integracion a lecitina, quedando retenido como componente de las membranas celulares fosfolipidicas CELULAS TUMORALES Mayor rapidez en la biosintesis de las membranas

14 PORQUE? REPRESENTA LA REPLICACION TUMORAL CELULAR Especialmente util en los procesos oncologicos con baja expresion de transportadores de glucosa CA. PROSTATA FDG no es util Tumores bien diferenciados y de lento crecimiento Atividad fisiológica en vejiga urinaria

15 18 F-Colina IDEAL T1/2 ELEVADA SECRECION URINARIA Imágenes dinámicas pélvis

16 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas LOCALIZACION BIOPSIA Zona transicional o periférica apico-anterior

17 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo PSA 21, Gleason 3+4, T3b, N+24% CAMBIO PLANIFICACION RT De 45 Gy a 64 Gy 15 meses seguimiento PSA normal, sin toxicidad

18 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo PSA 31, Gleason 5+4, T3a, N+51% M1 pulmonares TRATAMIENTO SISTÉMICO

19 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo RECURRENCIA BIOQUIMICA Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral Prostatectomía 24 meses / PSA 4,1 ng/ml RECIDIVA ANASTOMOSIS PSA normal tras RT

20 INDICACIONES CLINICAS DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo RECURRENCIA BIOQUIMICA Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral Radioterapia 33 meses / PSA 3,5 ng/ml ADENOPATIA MEDIASTINICA Confirmación histológica

21 SELECCIÓN DE PACIENTES LA DETECCION AUMENTA EN PARALELO CON LA ELEVACION DE PSA 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 40% PSA < 1 87% 50% 1 PSA 1-4 PSA > 4 CINETICA DEL PSA Tiempo de doblaje

22 11 C-METIONINA MECANISMO DE ACCION PRECURSOR DE LA S-ADENOSYL-METIONINA Necesario para la sintesis proteica ATRAVIESA LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA POR TRANSPORTE DE MEMBRANA Vía transportandores de aminoacidos tipo-l (LAT1) SOBRE-EXPRESADA EN TUMORES MALIGNOS REFLEJA Aumento de transportador Aumento de permeabilidad vascular Aumento de síntesis proteica

23 PORQUE? NO DEPENDE DE LA ROTURA DE LA BARRERA HEMATO-ENCEFÁLICA ACTIVIDAD EN TUMORES DE BAJO GRADO Sin captación de Gadolinio o FDG NO SE INHIBE CON EL USO DE ESTEROIDES En contraste con la captación de Gadolinio y la de FDG NO LE AFECTA LA HIPOXIA En contraste con la captación de FDG

24 INDICACIONES CLINICAS DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES Mejor que el contraste de la RM y la FDG La resección completa del tumor activo aumenta la supervivencia IMAGENES INTEGRADAS EN EL NEURONAVEGADOR QUIRURGICO La extensión de captación de Metionina es superior a la de la RM

25 INDICACIONES CLINICAS DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA Define el campo de radioterapia PLANIFICACION DE RADIOTERAPIA EN PACIENTE INTERVENIDO DE GBM Diferentes isocontornos Extensión temporal medial del tumor por PET Sin realce de contraste en la RM

26 INDICACIONES CLINICAS DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA DIFERENCIACIÓN ENTRE RADIONECROSIS Y RECURRENCIA TUMORAL Reduce el tiempo de diagnóstico, instauración más precoz de la segunda línea de tratamiento PACIENTE INTERVENIDO DE GBM Y TRATADO CON RT Realce de contraste en RM estable durante 5 meses Mayor positividad de Metionina que FDG

27 RELACION TUMOR/FONDO Relación T/F: 1,79 Recidiva Relación T/F: 1,38 No recidiva

28 LIMITACIONES TIEMPO DE VIDA MEDIA 20 minutos Impide su distribución FALSOS NEGATIVOS Baja captación en metástasis y linfoma FALSOS POSITIVOS Captación en tumores benignos, infartos, hematomas e inflamación

29 68 Ga-DOTA MECANISMO DE ACCION MARCAJE DE RECEPTORES SOMATOSTATINA 111 In-DTPA-OCTREOTIDE Agonista receptores sst2 68 Ga-DOTATOC Antagonistas receptores SSTr2, SSTr4 y SSTr5 TRATAMIENTO Marcaje de analogos/antagonistas somatostatina en pacientes no operables

30 PORQUE? Afinidad variable de la FDG en los tumores neuroendocrinos (TNE) TNE expresan una variabilidad de subtipos de receptores de somatostatina (STT) TUMOR CARCINOIDE GASTROINTESTINAL FDG Sin captaciones DOTATOC Lesiones hepáticas

31 PORQUE? ANTAGONISTAS RECEPTORES Mayor sensibilidad que el octreoscan Gran número de sitios de fijación en relación a agonistas Mayor resolución espacial sistema PET

32 INDICACIONES CLINICAS LOCALIZACION DEL TUMOR PRIMARIO Pacientes con metastásis, la mayoría hepáticas Pacientes con clínica y bioquímica de TNE ESTADIFICACION PRE-QUIRURGICA RE-ESTADIFICACION SEGUIMIENTO RESPUESTA TERAPEUTICA

33 68 Ga-DOTA vs 18 F-DOPA TNE BRONQUIAL DOPA DOTATOC

34 18 FLUORURO MECANISMO DE ACCION CAPTACION POR LOS CRISTALES DE HIDROXIAPATITA Para la formación del mineral de fluoroapatita INDICADOR DEL METABOLISMO OSTEOBLÁSTICO FARMACOCINETICA Reabsorción tubular Aclaramiento óseo del 100%

35 PORQUE? COMPARACION CON LA GAMMAGRAFIA OSEA Ambas muestran captación en patología maligna y benigna, debido al aumento del turnover en ambas entidades Mayor resolución espacial del PET Aclamaramiento plasmático rápido Menor tiempo hasta la adquisición Menor tiempo de vida media y decay Menor dosis de radiación Imagenes tomográficas de cuerpo completo IMAGEN HIBRIDA El TC de baja dosis, para atenuación, sirve para precisar localización y caracterizar las lesiones degenerativas vs metastásicas

36 DOSIMETRIA SIMILAR

37 PORQUE? BAJA ESPECIFICIDAD DE LA FDG Captación en procesos inflamatorios FLT REFLEJA LA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA Más específica en los tumores malignos, sin actividad en los tejidos inflamatorios

38 INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES FDG más sensible FLT más específica FDG SUV 5,0 FLT SUV 1,3 TUBERCULOMA M1 PULMONARES La FDG es mejor trazador en la detección tumoral

39 INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES AREAS DE CAPTACION FISIOLOGICA DE FDG Cerebro Mediastino, incluyendo corazón Intestinos RESPUESTA A LA TERAPIA ONCOLOGICA TRAZADOR DE PROLIFERACION Mas específico ESTUDIOS PRECLINICOS Cambios de captación antes de las 24 horas del inicio del tratamiento ESTUDIOS PRELIMINARES Resultados prometedores Mama, Linfoma, Recto

40 INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES AREAS DE CAPTACION FISIOLOGICA DE FDG Cerebro Mediastino, incluyendo corazón Intestinos RESPUESTA A LA TERAPIA ONCOLOGICA TRAZADOR DE PROLIFERACION Mas específico ESTUDIOS PRECLINICOS Cambios de captación antes de las 24 horas del inicio del tratamiento ESTUDIOS PRELIMINARES Resultados prometedores Mama, Linfoma, Recto

41 TUMOR PULMONAR EN TRATAMIENTO CON GEFTINIB Diferenciación precoz respondedores

42 TUMOR PULMONAR TRATADO CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA Cambios de FLT son más precoces que FDG

43 LIMITACIONES CAPTACION FISIOLOGICA Medula osea Higado Tracto urinario

44 LIMITACIONES CAPTACION FISIOLOGICA Medula osea Higado Tracto urinario DETECCION DE ENFERMEDAD RESIDUAL POST-TRATAMIENTO La menor captación de FLT en comparación con FDG cuestionan una reducción de su sensibilidad en la enfermedad residual FALSOS POSITIVOS Adenopatías reactivas cervicales, por proliferación linfocitaria VALIDACION DE SU UTILIDAD EN LA RESPUESTA TERAPEUTICA Se requieren ensayos clínicos

45 18 F-FMISO MECANISMO DE ACCION EN RELACION CON LAS PROPIEDADES QUIMICAS DEL MISONIDAZOL NO PRESENTA ACTIVIDAD EN EL TEJIDO OXIGENADO Tras su entrada a la célula, en concentraciones normales de oxigeno, tiene difusión a traves de la membrana EN CONDICIONES HIPOXICAS Se reduce y se fija a macromoleculas intracelulares, preveniendo su difusión CAPTACION PROPORCIONAL A LA FRACCION HIPOXICA DEL TUMOR

46 PORQUE? MASAS TUMORALES > 20 cm Al aumentar el tamaño de la lesión la difusion de oxigeno no es suficiente, siendo necesario un suplemento de vascularización, que se obtiene mediante su proliferación ESTE PROCESO LLEVA A LA HIPOXIA Porque las células hipóxicas producen factores (factor endotelial vascular), que inducen la proliferación ESTA CONDICION SE ASOCIA CON LA AGRESIVIDAD Por la activación de factores de transcripción, con mayor resistencia a la radio y quimioterapia, mayores tasas de recurrencia y metástasis y menor supervivencia en los tumores hipoxicos

47 INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS Cap i coll Pulmón Tejidos blandos SNC COMPORTAMIENTO DIFERENCIAL DE TEJIDOS FDG + FMISO - FDG + FMISO + Tejido oxigenado Tejido hipóxico

48 INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS Cap i coll Pulmón Tejidos blandos SNC MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA Mayor captación, reflejo de hipoxia, menor supervivencia

49 RESPUESTA TUMORAL EN RELACION A OXIGENACION ESTUDIO BASAL FMISO Tejido oxigenado POST-QT RESPUESTA PARCIAL FMISO + Tejido hipóxico ESTABILIDAD

50 INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS Cap i coll Pulmón Tejidos blandos SNC MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA PLANIFICACION DEL CAMPO DE RADIOTERAPIA Más dosis de RT en los tejidos hipóxicos SELECCION DE PACIENTES Intensificación tratamientos Tratamientos hipóxicos (Tirapazamine)

51 LIMITACIONES DADO SU CARACTER LIPOFILICO Atraviesa las membranas celulares, por penetración tisular, con bajo contraste lesión hipóxica/tejido normal (T/F: 1,2) LEVE CAPTACIÓN IN VIVO LENTO ACLARAMIENTO CELULAR DEL TRAZADOR Adquisición de imágenes a las 2 horas de la administración (T1/2 18F=109.7 min) LIMITACION CALIDAD DE IMAGEN, pocas cuentas ESTRECHA VENTANA TERAPEUTICA La toxicidad de los tratamientos IMPOSIBILITA LA INTENSIFICACION EN LOS TEJIDOS HIPOXICOS DIFICULTAN SU UTILIDAD CLINICA Se estan probando nuevos trazadores, aún en fase experimental

52 UTILIDADES CLINICAS TRAZADORES ALTERNATIVA TRAZADORES SPECT 18 Fluoruro 68 Ga-DOTA Metástasis óseas Tumores neuroendocrinos ALTERNATIVA PET 18 F-FDG 11 C / 18 F-Colina 11 C-Metionina Cáncer de próstata Tumores cerebrales RESPUESTA A LA TERAPIA Proliferación Hipoxia 18 F-Timidina 18 F-FMISO Desarrollo otros trazadores

53 CONCLUSION UTILIDAD DE DIFERENTES MOLECULAS PET Comprensión de la fisiología tumoral CARACTERIZACION INDIVIDUAL DE LOS TUMORES Mejoría en el manejo de los pacientes oncológicos PROBLEMATICA Legal Económica FOCALIZAR RECURSOS